Síntomas, Diagnóstico y Tratamiento de la Diabetes Neonatal

La diabetes neonatal (DN), también conocida como diabetes mellitus neonatal o hiperglucemia neonatal, es una enfermedad genética caracterizada por una alta concentración de azúcar en la sangre (hiperglucemia grave) asociada a niveles bajos o inexistentes de insulina. Se presenta principalmente antes de los 6 meses de edad.

Esta condición no es una entidad única, sino un grupo heterogéneo de alteraciones con distinto patrón genético y diferentes mecanismos etiológicos y fisiopatológicos. Es fundamental la importancia del peso del niño al nacer para el pronóstico, que se realiza en los primeros 15 días de vida.

Definición y Clasificación

La diabetes neonatal se define como la aparición de hiperglucemia que requiere tratamiento insulínico durante al menos dos semanas y que se presenta en el primer mes de vida, más comúnmente en las dos primeras semanas, aunque algunos autores amplían este periodo hasta el tercer mes¹.

Clásicamente, se han descrito dos formas clínicas de presentación:

• Transitoria (DMNT): Los síntomas desaparecen en pocos meses, generalmente antes de los 18 meses de vida, pero existe predisposición a desarrollar diabetes posteriormente en la edad juvenil o incluso tras un intervalo silente de más de 30 años².
• Permanente (DMNP): La enfermedad no remite y requiere tratamiento insulínico de por vida.

Además, podría considerarse una tercera forma, la "recidivante", que, tras un periodo clínico de normalidad en el control de la glucemia (5-20 años después), presenta nuevamente hiperglucemia con cetosis que requiere insulina y evoluciona hacia la diabetes permanente³. Se cree que estas son formas de evolución que expresan una gravedad distinta de la misma enfermedad.

Desde el punto de vista genético, se clasifican hasta en cuatro categorías, implicando alteraciones en el cromosoma 6⁴. La diabetes en la infancia puede agruparse en varios subtipos principales, como la diabetes neonatal transitoria o permanente, diabetes tipo 1 (DM1), diabetes tipo 2 (DM2), diabetes tipo MODY, diabetes mitocondrial (DM Mt), diabetes relacionada con fibrosis quística (DRFQ) o la diabetes asociada a síndromes como el de Down y el de Turner.

Incidencia y Frecuencia

La diabetes de comienzo neonatal es una entidad muy infrecuente, constituyendo el 0,25% del total de la diabetes. Se estima una incidencia de 1 por cada 400.000 a 500.000 recién nacidos vivos en Estados Unidos⁵. Sin embargo, estudios epidemiológicos más recientes han reducido esta cifra a 1 de cada 250.000 o 200.000, aunque sigue siendo considerada una enfermedad rara¹.

En la población alemana, el estudio de Mühlendahl (1995) encontró un caso por cada medio millón de recién nacidos vivos, aunque la incidencia real podría ser aún más baja, en torno a 1/600.000. En contraste, la incidencia en la India se ha descrito como significativamente más elevada y en forma de diabetes neonatal permanente⁶. En un estudio entre 1989-1994, se estimó una incidencia de 1,788 ± 0,82 por cada 100.000 recién nacidos vivos por año, constituyendo el 41,6% de todos los casos de diabetes mellitus en niños menores de 5 años en esa población. En este contexto, cabe destacar la importante consanguinidad de los padres y la alta prevalencia de diabetes mellitus insulino-dependiente y no insulino-dependiente en los miembros de la familia.

La diabetes de comienzo neonatal se ha descrito mayormente como una entidad esporádica. Rara vez puede aparecer con carácter familiar, y cuando ocurre, la asociación más frecuente es entre dos hermanos^1,7 y padre e hija^8,9, implicando otros factores genéticos e inmunológicos. No siempre tiene un comienzo neonatal, aunque sí precoz, de lactante o primera infancia^10,11.

Causas y Aspectos Genéticos

La diabetes mellitus neonatal es causada por una alteración en un gen (monogénica) y no es una condición autoinmune, a diferencia de la diabetes mellitus tipo 1.

Las causas de la diabetes neonatal no están totalmente esclarecidas, pero se conocen tres mecanismos principales:

• Malformación del páncreas (hipoplasia o aplasia pancreática).
• Función anormal de las células β del páncreas.
• Daño de las células β del páncreas.

Alrededor del 80% de los casos tienen una causa genética conocida. Más de 20 genes, que desempeñan un papel primordial en el desarrollo de las células β pancreáticas y en la síntesis y secreción de insulina, están asociados a la enfermedad. El patrón de herencia y las características clínicas de la diabetes neonatal dependerán del gen alterado implicado.

Alteraciones Genéticas Específicas

En algunos casos, la diabetes neonatal transitoria ha demostrado ser un trastorno que ejemplifica la interrelación entre la genética y la epigenética. La alteración genética más frecuente es la del cromosoma 6, localizada en la posición 6q24. Esta alteración suele originar diabetes neonatal transitoria y obedece a un patrón de impronta genética.

Esto puede deberse a alteraciones en alguno de estos tres niveles:

• Isodisomía paterna: El descendiente hereda dos copias del mismo cromosoma de su padre (región 6q22-q25) y ninguno de la madre, resultando en doble dotación genética de los genes de esta zona.
• Duplicación no balanceada de la región 6q de origen paterno.
• Pérdida del imprinting materno: Alteraciones en la metilación del promotor del gen de origen materno conllevan su expresión, generando una doble carga genética.

El gen ZAC/PLAGL1 se ha propuesto como posible candidato a causar la diabetes neonatal transitoria, ya que se encuentra improntado en el cromosoma materno a nivel de metilación del promotor. El gen ZAC codifica una proteína de dedos de zinc implicada en la regulación de la apoptosis y parada del ciclo celular a nivel de G1.

Además, hay que centrarse en las alteraciones en las subunidades del potasio, Kir 6.2 y SUR1, que pueden darse tanto en la DMNT como en la DMNP. Se sugiere que la alteración permanente de Kir 6.2 y la transitoria de SUR1 podrían ser más frecuentes. La diabetes relacionada con Kir 6.2 a menudo presenta alteraciones neurológicas, siendo fundamental y permanente la relación de la alteración de la subunidad de potasio Kir 6.2 con la diabetes. Estos niños, que tienen el síndrome de DEND, parecen responder peor a las sulfonilureas y necesitan dosis más altas.

En cuanto a la base genética de la forma permanente, existen varios genes candidatos importantes en la formación de las células β pancreáticas, como se ha demostrado en experimentos en ratón K.O.:

• NEUROD/BETA2: experimentos en ratones K.O. señalan la ausencia en la formación de islotes maduros.
• CDK4: es un importante regulador del ciclo celular. Su ausencia genera diabetes deficiente de insulina debido a una disminución en el número de células β pancreáticas, mientras que su activación genera hiperplasia.
• NGN3: precursor de las células endocrinas pancreáticas, imprescindible para la aparición de ISL1 y NEUROD.

También debe considerarse el gen de la insulina, que actualmente se relaciona con un 10-12% de la diabetes neonatal.

Síntomas de la Diabetes Neonatal

Los síntomas de la diabetes neonatal suelen manifestarse inmediatamente después del nacimiento, aunque algunos casos pueden hacerlo hasta los 12 meses de vida. Después del primer año, la probabilidad de que la hiperglucemia sea causada por diabetes monogénica es mucho menor. La manifestación de los síntomas es variable: algunos recién nacidos pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden presentar síntomas graves.

Los signos y síntomas de ambas formas (transitoria y permanente) son idénticos, siendo común que comience precozmente, antes de la segunda semana de vida. Las cifras de glucosa pueden estar francamente elevadas, con frecuencia superiores a 500 mg/dl, pero la presentación con cetoacidosis es infrecuente. Los síntomas comunes suelen ser inespecíficos e incluyen:

• Poliuria (orina excesiva)
• Polidipsia (sed anormal o excesiva)
• Déficit de crecimiento
• Menor tamaño para la edad gestacional (PEG)
• Irritabilidad
• Deshidratación severa
• Cetoacidosis diabética (en algunos casos)

También es frecuente el antecedente de escaso crecimiento intrauterino y bajo peso al nacimiento, probablemente en relación con el déficit de insulina durante la vida intrauterina. El retraso intrauterino afecta preferentemente al peso, aunque también a la talla y al perímetro craneal, lo que sugiere sufrimiento fetal crónico, incluso en embarazos a término. Esto indica una secreción de insulina intraútero insuficiente.

Concomitantemente, se han asociado otros trastornos como anemia, macroglosia, hipotiroidismo, enfermedad celíaca, diarrea intratable, defectos del septum ventricular, y hemorragia intracraneal; algunas de ellas pueden ser patología asociada al bajo peso y/o prematuridad^13,27.

Existe un único síndrome conocido en el que aparece la diabetes neonatal asociada a otras alteraciones, el síndrome de Wollcott-Rallison, con displasia epifisaria múltiple asociada²⁸.

Diabetes en Bebés de Madres Diabéticas (BMD)

El feto de una madre que sufre de diabetes puede estar expuesto a altos niveles de azúcar en la sangre (glucosa) a través del embarazo. Esto puede afectar al bebé y a la madre durante el embarazo, en el momento del nacimiento y después del nacimiento.

Los BMD a menudo son más grandes que otros, especialmente si la diabetes no está bien controlada, lo que puede dificultar el parto vaginal e incrementar el riesgo de lesiones. Un BMD es más propenso a presentar períodos de nivel bajo de azúcar en la sangre (hipoglucemia) poco después del nacimiento y durante los primeros días de vida, debido a que el bebé recibía de su madre más azúcar de la necesaria y tiene niveles de insulina más altos de lo normal después del nacimiento.

Los BMD son más propensos a desarrollar:

• Dificultades respiratorias debido a la poca maduración de los pulmones.
• Conteo de glóbulos rojos alto (policitemia).
• Niveles altos de bilirrubina (ictericia del recién nacido).
• Engrosamiento del músculo cardíaco entre las cámaras grandes (ventrículos).

Un BMD tiene un mayor riesgo de tener defectos congénitos si la madre tiene diabetes preexistente que no se controla bien desde el inicio. El bebé a menudo es más grande de lo usual para la edad gestacional, aunque en algunos casos, puede ser más pequeño. Otros síntomas en BMD pueden incluir:

• Color de piel azulado, frecuencia cardíaca rápida, respiración rápida (signos de pulmones inmaduros o insuficiencia cardíaca).
• Amamantamiento débil, letargo, llanto débil.
• Convulsiones (signo de hipoglucemia grave).
• Alimentación deficiente.
• Cara hinchada.
• Temblores o estremecimiento poco después del nacimiento.
• Ictericia (piel amarillenta).

Diagnóstico

La hiperglucemia neonatal suele detectarse mediante la medición de glucosa en la sangre. Sin embargo, en muchos países se recomienda la realización de un examen genético a todos los niños menores de 6 o hasta 12 meses de edad que presentan hiperglucemia y requieren insulina, para confirmar el diagnóstico de diabetes neonatal y establecer el tratamiento.

Si bien el diagnóstico parece claro ante la presencia de hiperglucemia y glucosuria, deben descartarse otras causas desencadenantes de este trastorno, entre las cuales se encuentran:

• Situaciones de estrés (cirugía, anestesia, sepsis, enfermedad respiratoria, hipoxia, hemorragia cerebral).
• Fármacos (corticoides, estimulantes del centro respiratorio - teofilina, cafeína).
• Metabolopatías (aciduria metabólica, alaninuria).
• Infusión de glucosa o lípidos, sobre todo en recién nacidos con retraso de crecimiento intrauterino.

El diagnóstico genético de la diabetes neonatal es esencial para establecer el pronóstico y el tratamiento, especialmente con opciones de tratamiento basadas en la causa genética.

Pruebas y Evaluaciones

Antes del nacimiento del bebé:

• Un ultrasonido en los últimos meses del embarazo puede vigilar el tamaño del bebé.
• Se pueden realizar pruebas de la madurez pulmonar en el líquido amniótico, aunque son poco frecuentes. El parto antes de las 39 semanas generalmente no se recomienda para los BMD.

Después del nacimiento del bebé:

• El nivel de azúcar en la sangre del bebé se examinará dentro de la primera o segunda hora después del nacimiento, y se revisa frecuentemente hasta que sea consistentemente normal.
• Se observará al bebé en busca de señales que indiquen problemas en el corazón o en los pulmones.
• Se revisarán los niveles de bilirrubina del bebé antes de irse a casa del hospital y antes si presenta signos de ictericia.
• Se puede realizar un ecocardiograma para ver el tamaño del corazón del bebé.

A todos los bebés nacidos de madres con diabetes se les debe hacer una evaluación para detectar un nivel bajo de azúcar en la sangre, incluso si no presentan síntomas.

Tratamiento

La evolución y la respuesta inicial al tratamiento de la diabetes neonatal son variables. Aunque se trate de una diabetes que se muestra exclusivamente con hiperglucemia, el tratamiento debe ser la insulina, pues la terapia con hipoglucemiantes orales no está indicada inicialmente.

Se ha estandarizado el uso de la insulina intravenosa continua, siendo la forma más fácil de manejar a estos pacientes para evitar hipoglucemias e hiperglucemias. La complicación en cuanto al manejo terapéutico de estos pacientes es posterior, ya que los lactantes realizan mayor número de ingestas con gran riqueza en hidratos de carbono y existe una sensibilidad elevada a la insulina. Se precisa, por tanto, personal especializado en el cuidado de estos pacientes, así como la utilización de diluciones para la insulinoterapia precisa. En general, no muestran insulinorresistencia, pero en algunas ocasiones han requerido más de 1U/kg/día para un control adecuado de las glucemias.

Una opción para evitar los daños del tratamiento con insulina son los fármacos llamados sulfonilureas, que, a diferencia de la insulina, reducen los riesgos neurológicos. La terapia con sulfonilureas es eficaz en el tratamiento de la hiperglucemia en los pacientes que tienen una mutación en el gen KCNJ11 o en el gen ABCC8. Hasta el 90-95% de los pacientes con diabetes neonatal causada por estas mutaciones pueden suspender el tratamiento con insulina tras el inicio de la terapia con sulfonilureas.

La glucocinasa se introdujo posteriormente para los pacientes con una presentación genética muy precoz de la diabetes. Es fundamental que el tratamiento de la diabetes neonatal se inicie lo antes posible, aún en el periodo neonatal. El tratamiento tiene como objetivo re-equilibrar el metabolismo, aportando desde la alimentación la cantidad de glucosa necesaria para que el bebé crezca de forma saludable, y un tratamiento a base de insulina, suficiente para conseguir el equilibrio metabólico correcto.

Manejo de la hipoglucemia en BMD:

• Alimentar al bebé poco después del nacimiento puede prevenir la hipoglucemia en los casos leves.
• El bebé puede necesitar un suplemento de leche de donante o de fórmula durante las primeras 8 a 24 horas si su nivel de azúcar en sangre es bajo.
• En muchos hospitales se está utilizando un gel de dextrosa (glucosa) dentro de la mejilla del niño además del suplemento.
• La hipoglucemia que no mejora con la alimentación se trata con líquido que contiene azúcar (glucosa) y agua administrados por vía intravenosa (IV).
• En casos graves, si el bebé necesita grandes cantidades de azúcar, se administra líquido con concentraciones más altas de glucosa a través de la vena en el cordón umbilical durante varios días.

En pocas ocasiones, el bebé puede necesitar soporte respiratorio o medicamentos para tratar otros efectos de la diabetes. Los niveles altos de bilirrubina se tratan con terapia con luz (fototerapia).

En la mayoría de los casos, los síntomas del bebé desaparecen en unas horas, días o unas cuantas semanas. Sin embargo, un agrandamiento del corazón puede llevar varios meses para mejorar. En ocasiones muy poco frecuentes, los niveles de azúcar en la sangre pueden ser tan bajos como para causar daño cerebral. El riesgo de un parto de mortinato es mayor en mujeres con diabetes que no está controlada adecuadamente.

Las mujeres con diabetes necesitan cuidados especiales durante el embarazo para prevenir complicaciones. Controlar el nivel de azúcar en la sangre puede prevenir muchos problemas. La vigilancia cuidadosa del bebé durante las primeras horas y días posteriores al nacimiento puede prevenir problemas de salud debidos a la hipoglucemia.

Estudio Poblacional en España

Se ha llevado a cabo una recogida de datos en España invitando a neonatólogos y diabetólogos de diferentes hospitales. Solo se han recogido doce casos, algunos antiguos y otros recientes. Se observa un posible incremento en la incidencia en los últimos años, similar a la diabetes en lactantes y niños menores de cinco años.

Los datos más relevantes obtenidos de esta serie destacan:

1. La mayoría de los pacientes (83,38%) iniciaron la diabetes precozmente: menos de 1 semana (54,5%), entre 1 semana y 1 mes (25%), y más de 1 mes (18,2%). Esto podría indicar un defecto secretor de insulina precoz, incluso intraútero, por inmadurez de la célula beta.
2. Aunque presentaron glucemias francamente elevadas (538 ± 309 mg/dl), la cetoacidosis al debut fue infrecuente (25%), lo cual concuerda con estudios previos.
3. La valoración de los niveles de péptido-C al inicio de la enfermedad en 9 pacientes mostró valores muy disminuidos (0,2 a 0,68 ng/dl). En los pacientes donde se realizó el "test de reserva pancreática", se observó respuesta parcial o nula inicialmente, con recuperación de la función pancreática en casos de diabetes neonatal transitoria.
4. Al debut, 7 de los pacientes (63,6%) presentaban síntomas relacionados con la diabetes, fundamentalmente desnutrición y deshidratación.
5. Se encontró patología asociada como estenosis hipertrófica del píloro, extrasístoles, diarrea, e infección sobreañadida. En dos pacientes apareció macroglosia. Destaca la asociación de un hipotiroidismo por patología autoinmune de comienzo neonatal en un paciente, que posteriormente fue diagnosticado de enfermedad celíaca.

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