Gestión de la Gestación: Parto Pretérrmino y Diagnóstico Genético Preimplantacional

La gestación es un proceso complejo que abarca desde la concepción hasta el parto, implicando diversas consideraciones clínicas y diagnósticas para asegurar la salud tanto de la madre como del feto. Dentro de este marco, el parto pretérmino y el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) son dos áreas de la ginecología y obstetricia que juegan un papel crucial en la prevención de complicaciones y la consecución de embarazos exitosos.

El Parto Pretérrmino y la Amenaza de Parto Prematuro (APP)

El parto pretérmino (PP) se caracteriza por la presencia de actividad uterina regular asociada a cambios cervicales que ocurren entre las 20 y 37 semanas de edad gestacional, ya sea espontáneo o inducido por patologías maternas o fetales. La amenaza de parto prematuro (APP) es un cuadro clínico que precede al PP, caracterizado por la presencia de contracciones uterinas regulares con modificaciones cervicales que se produce entre las 22+0 y 36+6 semanas de gestación en gestantes con membranas amnióticas íntegras.

Diagnóstico de la Amenaza de Parto Prematuro

El diagnóstico de un verdadero trabajo de parto pretérmino se establece ante la presencia de contracciones uterinas regulares (al menos 6 por hora) con una dilatación mayor a 3 centímetros y un borramiento del 80%. Ante un diagnóstico dudoso, con una dilatación menor a 2 centímetros y un 80% de borramiento, se deberá revalorar a la paciente en 2 horas, ya que en este tiempo podrían haber cambios cervicales. Si no hay cambios, el diagnóstico ya no sería probable.

Para mejorar la precisión diagnóstica en casos dudosos, se realiza la medición de la longitud cervical (LC) y los valores de fibronectina fetal (fFN). Si la LC es igual o mayor a 30 mm, el diagnóstico de PP se descarta. Como parte de la valoración clínica, es importante determinar las probables causas del trabajo de parto en busca de factores amenazantes para la madre y el feto, y considerar síntomas subjetivos como presión pélvica, dolor tipo menstrual, aumento del flujo vaginal y dolor lumbar. Sin embargo, lo relevante para el diagnóstico es la persistencia de la sintomatología, ya que estos síntomas también pueden presentarse en una gestación normal.

También se estudian biomarcadores vinculados a inflamación e infección, como la interleucina (IL)-6, IL1, IL-8, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-y) y la proteína C reactiva (PCR).

Factores de Riesgo del Parto Pretérrmino

Es frecuente que las mujeres compartan algunos factores de riesgo para el parto pretérmino, como antecedentes de parto prematuro previo, vaginosis bacterianas, bacteriurias asintomáticas, embarazos múltiples, tabaquismo y periodos intergenésicos menores de 6 meses.

Se identifican factores de riesgo potencialmente modificables que incluyen:

• Controles prenatales inapropiados, especialmente en mujeres con estatus socioeconómicos bajos.
• Hábitos maternos inadecuados, como el tabaquismo (causa de respuesta inflamatoria sistémica) y una alimentación deficiente.
• Actividades ocupacionales demandantes que requieren esfuerzos físicos extenuantes.
• Periodos intergenésicos menores de 6 meses.
• Bajos y altos índices de masa corporal.
• Antecedentes personales patológicos de vaginosis bacterianas, debido al desequilibrio de la microbiota vaginal normal que aumenta el riesgo de inflamación, afectando las membranas fetales y, por consiguiente, el riesgo de ruptura y parto.

Manejo y Prevención del Parto Pretérrmino

Es fundamental clasificar el manejo en prevención primaria, secundaria y terciaria.

Prevención Primaria

En la prevención primaria, se deben identificar los posibles factores de riesgo para el desarrollo de un parto pretérmino, haciendo énfasis en aquellos de tipo modificable. En gestaciones sin parto pretérmino previo, la medición de la longitud cervical (LC) no es obligatoria, pero se puede considerar su realización entre las 18 y 23 semanas de gestación.

Prevención Secundaria

La prevención secundaria incluye intervenciones en pacientes con mayor riesgo. En el grupo de pacientes con antecedentes, se debe realizar la medición de la LC y la prueba de fFN. Debido a que la fFN tiene altos índices de falsos positivos, se indica su realización cuando el cuello uterino presente una longitud entre 20 y 29 mm. Si el valor de fFN es positivo, se deberá continuar con tratamiento para maduración pulmonar y tocolíticos, entre otros. Si la fFN es negativa y hay persistencia de contracciones, se valorará por 24 horas.

• Progestágenos: Se utilizan el Caproato de 17 γ-hidroxiprogesterona sintético o la progesterona micronizada. La progesterona tiene como objetivo mantener inactiva la motilidad uterina, brindar efectos antiinflamatorios, reducir la degradación del estroma cervical y disminuir la respuesta ante un cuadro hemorrágico o inflamatorio de la decidua. Es beneficiosa a partir de las 16 o 24 semanas hasta las 34 semanas de gestación.
• Cerclaje: Este método de prevención secundario ha mostrado reducciones del 15% del riesgo en embarazos únicos con menos de 25 mm de longitud cervical en menores de 34 semanas de edad gestacional. Sin embargo, en casos de gesta múltiple, este procedimiento puede incrementar la aceleración del parto, por lo que no está recomendado. Los cerclajes suelen colocarse a partir de la semana 15 a 16 de gestación (vía abdominal o vaginal) en casos de antecedentes obstétricos de más de 3 abortos tardíos o partos pretérminos, por ultrasonido que evidencie un cérvix menor de 25 mm, o por una exploración ginecológica que revele una incompetencia cervical o diámetros mayores de 1 o 2 cm con membranas visibles por el orificio cervical externo en una paciente asintomática. Se recomienda retirarlo a las 36 o 38 semanas de edad gestacional si el abordaje fue vaginal; de lo contrario, se debe realizar una cesárea electiva si el abordaje fue abdominal.

Prevención Terciaria

La prevención terciaria busca disminuir el impacto una vez que el parto pretérmino se presenta. En la actualidad, no se ha encontrado evidencia de que el manejo conservador como el reposo absoluto, la abstinencia sexual o la hidratación evite el parto pretérmino. No obstante, se utilizan tocolíticos con la idea de retrasar el inicio del parto por un lapso de 48 horas, permitiendo así que el médico pueda prescribir corticoides para la madurez pulmonar y sulfato de magnesio para neuroprotección.

• Tocolíticos:
  • Antagonistas de canales de calcio: Impiden el paso de calcio al músculo liso. El prototipo más utilizado es el nifedipino a dosis carga de 30 mg, seguido de 10-20 mg cada 4 a 6 horas hasta un máximo de 180 mg por día. Se excretan por riñón y sufren metabolismo hepático, y deben evitarse en casos de hipotensión.
  • Antagonistas de receptores de oxitocina: Ubicados a nivel decidual y endometrial, suelen ser de uso en embarazadas con patología pulmonar y gesta múltiple.
  • Inhibidores de prostaglandinas: Como la indometacina, son utilizados como tocolíticos en pacientes menores de 24 semanas o que presenten incompetencia cervical.
  • Betamiméticos: Estimulan los B2 de las células musculares lisas. Anteriormente considerados tratamiento de primera línea, hoy en día se evitan debido a sus múltiples efectos adversos. Se contraindican en pacientes con frecuencia cardiaca acelerada y procesos hemorrágicos. En caso de usar salbutamol, se inician 2 mcg/min intravenosos durante 30 minutos; si las contracciones continúan, 1 mcg/min cada 30 minutos, y si persisten, se suspenden.
• Corticoides: Son recomendados por la ACOG en un curso único en gestas entre 24 0/7 y 33 6/7 semanas de edad gestacional con riesgo de parto pretérmino durante los siguientes 7 días, o en casos de gestas múltiples y ruptura precoz de membranas. Entre ellos se utilizan la betametasona (12 mg cada 24 horas, 2 dosis) o la dexametasona (6 mg cada 12 horas, 2 veces por vía intramuscular).
• Sulfato de Magnesio: Es un antagonista intracelular del calcio en los canales dependientes de voltaje, por ende, se contraindica en pacientes con antecedentes de Miastenia Gravis o alteraciones miocárdicas.

Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP/PGT)

El diagnóstico genético preimplantacional (DGP), también conocido como PGT por sus siglas en inglés, es una técnica de prevención utilizada en reproducción asistida para detectar anomalías en el material genético de los embriones. Esta técnica complementaria ayuda a elegir el mejor embrión para transferir en un tratamiento de fecundación in vitro (FIV), aumentando la probabilidad de tener un hijo sano y evitando la transferencia de embriones con alteraciones genéticas o cromosómicas.

Tipos de PGT

Aunque generalmente se usa el término DGP, se distinguen dos conceptos principales según su finalidad:

• Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) o PGT-M: Permite la detección precoz de enfermedades genéticas graves hereditarias monogénicas (que afectan a un único gen), como el Síndrome X-frágil, la enfermedad de Huntington y la distrofia muscular, las cuales pueden transmitirse a la descendencia si los padres son portadores o enfermos. La 'M' viene de enfermedades monogénicas.
• Cribado Genético Preimplantacional (PGS) o PGT-A: También llamado screening de aneuploidías. En este caso, se identifican alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas (aneuploidías). La enfermedad cromosómica más conocida es el síndrome de Down. La 'A' viene de aneuploidías.
• PGT-SR: En este caso, la 'SR' viene de reordenamientos estructurales en inglés, ya que analiza si hay alteraciones estructurales desequilibradas en los cromosomas del embrión.

En función de si se pretenden detectar alteraciones genéticas o cromosómicas en los embriones, las técnicas para el análisis del ADN embrionario serán diferentes.

¿Cuándo se recomienda realizar un DGP/PGT?

Los especialistas en genética y fertilidad aconsejarán llevar a cabo un DGP para tener un hijo sano en los siguientes casos:

• Cuando los progenitores, o al menos uno de ellos, son portadores de alguna enfermedad genética hereditaria.
• Cuando los progenitores, o al menos uno de ellos, tienen el cariotipo (estudio cromosómico) alterado (por ejemplo, pueden ser portadores de translocaciones o inversiones cromosómicas).
• Cuando los progenitores ya tienen un hijo enfermo por alguna enfermedad que precisa un trasplante de células sanguíneas y deciden tener otro hijo sano y compatible (conocido como “bebé medicamento”).
• Después de varios fracasos repetidos en los ciclos de FIV.
• Tras varios fallos de implantación embrionaria.
• Cuando existen abortos de repetición.
• Cuando la mujer tiene edad materna avanzada (se recomienda a mujeres de más de 38-40 años).
• Si hay antecedentes de un embarazo aneuploide (número incorrecto de cromosomas).
• En casos concretos de esterilidad masculina, cuando se requiere la obtención de espermatozoides del epidídimo o del testículo.

Procedimiento del DGP/PGT

Para poder realizar un DGP a los embriones, es necesario que la pareja o mujer se encuentre en un tratamiento de FIV. Los pasos son los siguientes:

1. Estimulación Ovárica y Fecundación: Primero, se realiza una estimulación ovárica para obtener un número elevado de óvulos, que luego se fecundan mediante la técnica de ICSI (microinyección intracitoplasmática de espermatozoides) para la obtención de embriones.
2. Momento de la Biopsia: El DGP puede hacerse tanto en embriones de 3 días en cultivo como en blastocistos de 5 días. En este último caso, es posible extraer un mayor número de células del trofoectodermo para el estudio genético.
3. Biopsia Embrionaria: Se hace un agujero mediante un láser o sustancias químicas en la zona pelúcida del embrión para extraer una o dos células (si el embrión tiene 3 días) o varias células del trofoectodermo (en el caso de los blastocistos).
4. Tubing o Entubado: Las células extraídas se colocan delicadamente en un tubo para extraer el material genético que contienen.
5. Análisis del ADN: Se utilizan diversas técnicas como el FISH, el array de CGH, la PCR o la secuenciación para analizar el ADN extraído.
6. Valoración de Resultados: Se identifican los embriones genéticamente sanos y aquellos que presentan alteraciones en su material genético, los cuales serán descartados.
7. Transferencia y Vitrificación: Finalmente, se valora la calidad de los embriones genéticamente viables para transferirlos al útero materno. Los embriones sobrantes se vitrificarán para futuros intentos.

El tiempo en el que se aportan los resultados del DGP suele ser de entre 2 y 4 semanas, aunque puede variar según la técnica y el laboratorio. En casos de estudio genético previo para enfermedades hereditarias, el proceso completo puede alargarse hasta 4 meses.

Pros y Contras del DGP/PGT

El DGP presenta beneficios y también inconvenientes, junto con consideraciones éticas.

Beneficios del DGP

• Mejor Selección Embrionaria: El objetivo principal es detectar embriones genéticamente sanos, lo que reduce el número de transferencias fallidas y el tiempo para conseguir un embarazo.
• Mayor Tranquilidad de los Pacientes: Elimina la incertidumbre sobre la viabilidad del embrión. Una vez conseguido el positivo, la mujer se siente más relajada al saber que el embrión es viable y el riesgo de aborto es mucho menor.
• Reducción de Costes a Largo Plazo: Aunque el DGP implica un coste adicional, puede reducir el número de tratamientos de FIV necesarios y, por ende, el coste económico total al lograr el embarazo antes.

Inconvenientes del DGP

• Manipulación del Embrión: La biopsia embrionaria es un procedimiento invasivo que implica hacer un agujero en la zona pelúcida y que el embrión pase más tiempo fuera del incubador. Algunos embriones no soportan este proceso y detienen su desarrollo.
• Cancelación del Ciclo: El DGP implica descartar varios embriones por resultados anómalos. Si la pareja no dispone de muchos embriones, el riesgo de cancelar la transferencia es mayor.
• Mosaicismo: Algunos embriones presentan una mezcla de células normales y alteradas. Cuando solo se biopsia una célula, es posible que se tome como sano un embrión mosaico no viable, o viceversa, lo que plantea un dilema sobre la interpretación de los resultados. Es importante asumir que la biopsia del embrión representa su totalidad, lo cual no siempre es cierto en el caso de mosaicismo.

Controversia Ética y Aspectos Legales del DGP

El DGP genera debate por cuestiones éticas y morales, especialmente relacionadas con la concepción de la vida y la selección embrionaria. Algunas personas, por su creencia o religión, consideran que la vida empieza en el momento de la fecundación y, por tanto, no están a favor de descartar embriones o rechazar aquellos que podrían dar lugar a niños con síndromes como el de Down o Turner.

Cuestiones éticas y morales en debate sobre el DGP:

• ¿Es ético seleccionar los embriones sanos y descartar los que porten una enfermedad?
• ¿Es ético seleccionar un embrión a fin de que, cuando nazca, pueda ayudar a curar alguna enfermedad de un familiar ("bebé medicamento")?
• ¿Es ético elegir el sexo del embrión o sus características físicas?
• ¿Las parejas sometidas a técnicas de FIV tienen derecho a conocer el genoma de sus embriones?
• ¿Es ético el DGP para enfermedades de aparición tardía?
• ¿Dónde está el límite en la selección genética de los embriones?

Precisamente por la controversia que genera, esta técnica reproductiva no está legalizada en muchos países, y si la ley la permite, generalmente se contemplan ciertas restricciones.

Aspectos Legales en España

Gracias a la pionera Ley 14/2006 sobre Técnicas de Reproducción Humana Asistida, el diagnóstico genético preimplantacional es una técnica permitida en España. No obstante, para su aplicación es necesario cumplir algunos requisitos:

• En el caso de las enfermedades genéticas hereditarias, estas deben ser consideradas graves, de aparición temprana y sin ningún tratamiento curativo postnatal.
• Para otras alteraciones cromosómicas, el DGP puede aplicarse para evitar la transferencia de embriones con viabilidad comprometida.
• El DGP puede utilizarse como método terapéutico para curar a un hijo enfermo (bebé medicamento), seleccionando los antígenos HLA de la futura descendencia. Esta práctica requiere una autorización expresa de la Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida (CNRHA).

La legalización del DGP en España ha permitido que el país sea uno de los destinos principales para el llamado turismo reproductivo, dado que el uso del DGP está muy restringido en países como Italia o Alemania.

Costo del DGP/PGT

El diagnóstico genético preimplantacional añade complejidad al proceso habitual de la fecundación in vitro, por lo que el coste económico es superior. En general, el coste del DGP puede suponer unos 3.000-4.000€ adicionales al procedimiento de FIV-ICSI. El precio de esta técnica complementaria dependerá de si se analizan únicamente los cromosomas básicos mediante FISH, los básicos con alguno adicional o todos los cromosomas.

Además, en el precio del DGP también influyen otros factores como la edad de la mujer y la técnica utilizada para el análisis. Normalmente, los centros de reproducción asistida desglosan los presupuestos para que los pacientes puedan ver cuánto cuesta cada parte del tratamiento completo, además de la biopsia embrionaria y los estudios genéticos habituales. Para tener una idea de su coste total, el precio de una FIV con DGP se suele situar entre los 8.000€ y 9.000€.

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