Aproximadamente ocho de cada diez mujeres premenopáusicas que desarrollan cáncer de mama tienen un tipo de cáncer sensible a las hormonas, denominado enfermedad con "receptor hormonal positivo". Para retrasar el crecimiento de cualquier célula cancerosa que quede después de la cirugía, se puede utilizar el tratamiento hormonal para reducir la disponibilidad de los estrógenos naturales para las células cancerosas. Las hormonas estrógeno y progesterona se producen principalmente en los ovarios de las mujeres premenopáusicas, y también en otros tejidos. Estas hormonas estimulan el crecimiento de algunos cánceres de mama, conocidos como cánceres de mama sensibles a las hormonas o dependientes de las hormonas.
Las células del cáncer de mama sensibles a las hormonas poseen proteínas llamadas receptores hormonales (receptores de estrógeno - RE, y receptores de progesterona - RP) que se activan cuando las hormonas se unen a ellos. La presencia de estos receptores determina la hormonodependencia del tumor y su sensibilidad a un tratamiento hormonal. La terapia hormonal, también conocida como terapia endocrina, disminuye o impide el crecimiento de estos tumores al bloquear la producción de hormonas o al interferir con sus efectos en las células cancerosas de la mama. Es importante no confundir esta terapia con la terapia hormonal para la menopausia, ya que ambas tienen efectos contrarios.
¿Qué es la Supresión de la Función Ovárica (SFO)?
La supresión de la función ovárica (SFO), también conocida como ablación ovárica o inhibición ovárica, es un método utilizado para disminuir la concentración de estrógeno en mujeres premenopáusicas, ya que los ovarios son su principal fuente de estrógeno. Esta supresión puede ser permanente o temporal.
- La ablación ovárica permanente puede lograrse mediante la extirpación quirúrgica de los ovarios (ooforectomía bilateral) o mediante su tratamiento con radioterapia.
- La supresión ovárica temporal se realiza con medicamentos llamados agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (HLGn), también conocidos como agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). Estos fármacos detienen la señal que el cuerpo envía a los ovarios para producir estrógeno, induciendo una menopausia temporal. Los medicamentos más comunes utilizados para la supresión ovárica incluyen la goserelina (Zoladex) y la leuprolida (Lupron), que se administran mediante inyecciones mensuales o trimestrales. A diferencia de la extirpación de ovarios, la supresión ovárica farmacológica no es permanente y, en general, los ovarios empiezan a funcionar de nuevo una vez que se interrumpe la medicación.
Mecanismos y Tipos de Tratamiento Hormonal Adyuvante
Existen varios enfoques para el tratamiento del cáncer de mama sensible a las hormonas, que se pueden utilizar solos o en combinación con la supresión ovárica:
Bloqueo de los Receptores de Estrógeno
- Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno (MSRE): Fármacos como el tamoxifeno (Nolvadex) y el toremifeno (Fareston) se unen a los receptores de estrógeno en las células tumorales, impidiendo que el estrógeno se fije y estimule el crecimiento. El tamoxifeno ha sido un tratamiento estándar adyuvante para mujeres premenopáusicas con cáncer de mama RE+ durante los últimos 15 años. Se administra por vía oral, generalmente durante 5 a 10 años.
- Reguladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno (SERD): El fulvestrant (Faslodex) es un antiestrógeno puro que se une a los receptores de estrógeno con más fuerza que los MSRE, causando su degradación y reduciendo su cantidad. Se administra por vía intramuscular y está indicado para cáncer de mama diseminado en pacientes posmenopáusicas o en premenopáusicas tras ablación ovárica.
Bloqueo de la Producción de Estrógeno
- Inhibidores de la Aromatasa (IA): Estos medicamentos, como el anastrozol (Arimidex), el letrozol (Femara) y el exemestano (Aromasin), actúan bloqueando la enzima aromatasa, responsable de la producción de estrógeno en tejidos extragonadales. En mujeres premenopáusicas, los ovarios producen una gran cantidad de estrógenos, por lo que los IA solo pueden utilizarse si se administran con un medicamento que suprima la función ovárica. Son el tratamiento hormonal de primera línea en pacientes posmenopáusicas.
- Agonistas de la Hormona Liberadora de Gonadotropina (HLGn)/LHRH: Como se mencionó, estos fármacos (goserelina, leuprolida, triptorelina) inducen una castración química reversible, deteniendo la producción ovárica de estrógeno.
Objetivos y Beneficios de la Supresión Ovárica Adyuvante
El médico puede recomendar la supresión ovárica por varias razones en el contexto del cáncer de mama:
- Para reducir el riesgo de que el carcinoma ductal in situ (CDIS) o el cáncer de mama en estadio temprano reaparezcan (recurrencia) tras el tratamiento inicial.
- Para frenar el crecimiento del cáncer de mama avanzado o metastásico.
- Para detener la ovulación durante la quimioterapia.
- Permitir el uso de otros tratamientos hormonales, como los inhibidores de la aromatasa, en mujeres premenopáusicas.
Evidencia Clínica y Estudios Clave sobre SFO
La práctica de suprimir la función ovárica además de proporcionar otros tratamientos ha sido objeto de interés en los últimos años, a medida que se dispone de nuevos datos de ensayos clínicos.
Revisión Cochrane (2020)
Una revisión Cochrane, cuyo objetivo fue determinar si el agregado de la supresión de la función ovárica mejora la supervivencia, reduce el riesgo de reaparición del cáncer y es seguro para las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptores hormonales positivos, recopiló y analizó 15 estudios relevantes que incluyeron a 11 538 mujeres. Estos estudios se realizaron entre 1978 y 2014. La supresión ovárica se logró con agonistas de LHRH (goserelina fue la más frecuente), cirugía o radioterapia.
Los autores encontraron que agregar la supresión de la función ovárica al tratamiento:
- Mejora la supervivencia general y reduce el riesgo de que el cáncer regrese, en comparación con el tratamiento sin SFO (evidencia de certeza alta).
- Probablemente reduce el riesgo de un segundo cáncer de mama en el otro seno (cáncer de mama contralateral).
- El efecto del tratamiento sobre la mortalidad y la supervivencia sin enfermedad se observó cuando la SFO se agregó a la observación, al tamoxifeno o a la quimioterapia y el tamoxifeno. Sin embargo, el efecto sobre la mortalidad no se observó cuando la SFO se agregó a la quimioterapia sin tratamiento con tamoxifeno, y el efecto sobre la supervivencia sin enfermedad se redujo en este escenario.
Estudio SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial, 2014)
El estudio SOFT fue diseñado para evaluar las ventajas de la supresión ovárica en pacientes con cáncer de mama precoz RE+ en tratamiento con tamoxifeno. Se compararon tres grupos: tamoxifeno solo, tamoxifeno con supresión ovárica y exemestano con supresión ovárica, durante cinco años. La supresión ovárica se realizó mediante triptorelina mensual, ooforectomía bilateral o irradiación ovárica.
Los resultados a los 5 años mostraron que, aunque la diferencia en la supervivencia libre de enfermedad no fue estadísticamente significativa en el análisis inicial, un análisis de riesgos proporcionales de Cox evidenció una reducción significativa del 22% del riesgo de recurrencia en el grupo de tamoxifeno con supresión ovárica. En el subgrupo de pacientes sometidas previamente a quimioterapia, la supervivencia global a los 5 años fue significativamente mayor en el grupo de tamoxifeno con supresión ovárica (94,5%) frente al grupo solo con tamoxifeno (90,9%).
Estudio ASTRRA (2019/2023)
El estudio ASTRRA investigó si la interrupción de la función ovárica durante solo dos años, en lugar de cinco, seguiría mejorando la supervivencia sin enfermedad más que el tamoxifeno solo. Participaron 1282 mujeres surcoreanas premenopáusicas de 45 años o menos con diagnóstico de cáncer de mama en estadio temprano positivo para receptores de estrógeno, que se habían sometido a cirugía y quimioterapia. Todas las mujeres tenían programado tomar tamoxifeno durante cinco años, y un grupo adicional recibió supresión ovárica (goserelina mensual) durante dos años.
Los resultados a 5 años (publicados en 2019) mostraron tasas de supervivencia sin enfermedad del 91,1% para las mujeres con SFO junto con tamoxifeno, frente al 87,5% para las que tomaron solo tamoxifeno.
Los resultados más recientes de ASTRRA, después de ocho años de seguimiento (publicados en 2023), mostraron que las tasas de supervivencia sin enfermedad fueron del 85,4% para las mujeres que se sometieron a la supresión ovárica junto con tamoxifeno, frente al 80,2% para las que tomaron tamoxifeno solo. Esta diferencia fue estadísticamente significativa. Sin embargo, no hubo diferencia en la supervivencia general entre ambos grupos.
Estos resultados a largo plazo sugieren que la supresión de la función ovárica durante dos años, en combinación con cinco años de tamoxifeno, puede reducir el riesgo de recurrencia más que el tamoxifeno solo, especialmente en pacientes que permanecen en estado premenopáusico o reanudan la función ovárica después de la quimioterapia.
Metanálisis sobre Estrategias de Tratamiento Endocrino Adyuvante (2025)
Un metanálisis reciente que incluyó 37 ensayos clínicos aleatorizados indicó que, durante los primeros cinco años, la combinación de supresión de la función ovárica e inhibidores de la aromatasa fue la estrategia más eficaz en mujeres premenopáusicas. Además, la continuación con cinco años más de inhibidores de la aromatasa después de cinco años de tamoxifeno se asoció a una mejora en la supervivencia libre de enfermedad a los ocho años.
Dr Anibal Nuñez de Pierro "Supresión de la función ovarica en pacientes con cáncer de mama"
Consideraciones y Efectos Secundarios de la Supresión Ovárica y Terapia Hormonal
Si bien la supresión ovárica y la terapia hormonal adyuvante ofrecen beneficios significativos, es crucial considerar los posibles efectos secundarios, que pueden afectar la calidad de vida y la adherencia al tratamiento.
Efectos Secundarios Comunes de la Supresión de la Función Ovárica
La supresión de la función ovárica puede aumentar el riesgo de:
- Sofocos graves: la revisión Cochrane encontró un aumento en la incidencia de sofocos.
- Salud ósea: la evidencia limitada sugiere un aumento del riesgo de osteoporosis. El tamoxifeno en premenopáusicas puede causar afinamiento óseo, mientras que los inhibidores de la aromatasa reducen drásticamente el nivel de estrógeno, lo que también puede causar debilitamiento de los huesos, osteoporosis e incluso fracturas.
- Estado de ánimo: puede o no tener efecto sobre el estado de ánimo (ansiedad, depresión), según los estudios.
- Calidad de vida: algunos estudios informaron peores indicadores como sequedad vaginal, sudores nocturnos y diurnos, disminución del interés sexual, dolor óseo y articular, y aumento de peso.
- Otros efectos derivados de la menopausia precoz: cefaleas, insomnio, irritabilidad y sequedad vaginal.
Efectos Secundarios Específicos por Fármaco
- Tamoxifeno: Puede causar un brote tumoral con dolor óseo en casos de cáncer con metástasis óseas, que generalmente se resuelve. Riesgos poco comunes pero graves incluyen el crecimiento anómalo de la mucosa del endometrio (riesgo de cáncer endometrial o sarcoma uterino, que requiere vigilancia ecográfica anual) y coágulos sanguíneos (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar). También pueden presentarse problemas oculares como cataratas.
- Inhibidores de la aromatasa: Tienden a causar dolor muscular y rigidez o dolor en las articulaciones, que puede llevar a suspender el tratamiento. Pueden aliviarse con antiinflamatorios, ejercicio regular y vida activa. Otros efectos incluyen disminución de la libido, sequedad vaginal, sofocos, alteraciones de la memoria y atención, modificaciones del perfil lipídico y depresión.
Ventajas Adicionales de la SFO
Además de sus beneficios oncológicos, la supresión ovárica en pacientes jóvenes puede:
- Evitar trastornos menstruales y la formación de quistes ováricos funcionales, que a menudo requieren evaluaciones ecográficas.
- Proporcionar un efecto anticonceptivo, lo cual es indispensable durante la terapia adyuvante.
Regímenes de Tratamiento y Recomendaciones Actuales
En las declaraciones de consenso internacionales recientes se recomienda el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa con supresión de la función ovárica como el tratamiento endocrino adyuvante estándar actual para las mujeres premenopáusicas (a menudo precedido de quimioterapia).
La terapia hormonal adyuvante se administra generalmente durante al menos 5 años, y en mujeres con mayor riesgo de recurrencia, puede extenderse a 10 años. Las decisiones sobre el tipo y la duración de la terapia hormonal adyuvante deben ser personalizadas y discutidas con un oncólogo, considerando el perfil de riesgos y beneficios individuales.
En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno en estadio temprano, el tratamiento puede incluir tamoxifeno solo, o supresión ovárica (mediante medicamentos) junto con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa.
La Importancia de la Adherencia al Tratamiento
Las investigaciones indican que el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas puede reaparecer 30 o más años después del diagnóstico. La terapia hormonal mantiene el riesgo de recurrencia lo más bajo posible. Sin embargo, hasta la mitad de las mujeres a quienes se les receta terapia hormonal no la toman según las indicaciones o la abandonan antes de tiempo, a menudo debido a efectos secundarios molestos.
Es fundamental que las pacientes hablen con su médico si experimentan efectos secundarios preocupantes, como bochornos, sequedad vaginal o dolor de articulaciones. Existen estrategias para manejar estos efectos y asegurar la continuidad del tratamiento, lo cual es vital para los resultados a largo plazo.
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