El sulfato de magnesio (MgSO4) se emplea de forma frecuente en el ámbito de la neuroprotección fetal. La administración prenatal de MgSO4 ha mostrado su eficacia en reducir la parálisis cerebral y la disfunción motora severa a los 2 años de edad, disminuyendo el riesgo de parálisis cerebral en alrededor del 30 % y de disfunción motora gruesa en un 40 %.
El principal factor de riesgo para la parálisis cerebral infantil (PCI) es el parto pretérmino, presentándose el 35% de los casos en menores de 34 semanas. La PCI es 70 veces más frecuente en menores de 28 semanas y 40 veces más frecuente en los nacidos entre las 28 y 32 semanas, en comparación con los recién nacidos a término. El riesgo es inversamente proporcional a la edad gestacional.
A pesar de su uso extendido, existe controversia en torno a sus posibles efectos secundarios y se carece de suficientes datos sobre cómo las distintas dosis maternas acumuladas y los niveles séricos neonatales de magnesio (Mg) durante el periodo neonatal afectan a la morbilidad y mortalidad a corto plazo del recién nacido.
Mecanismos de Acción Neuroprotectora del Sulfato de Magnesio
Los iones de magnesio son importantes para el desarrollo normal del metabolismo celular, actuando como cofactor en más de 300 procesos intracelulares claves, como la glucólisis, la fosforilación oxidativa, la síntesis de proteínas, la agregación del ADN y el mantenimiento de la integridad de la membrana plasmática. A nivel del sistema nervioso central (SNC) fetal, los efectos neuroprotectores del sulfato de magnesio son mediados por diversos mecanismos:
- Bloqueo de los receptores NMDA: El MgSO4 causa una inactivación voltaje-dependiente del receptor N-Metil-D-aspártico (NMDA) en condiciones de hipoxia, disminuyendo la liberación intracelular de calcio y de aminoácidos excitatorios como el glutamato.
- Efectos antiinflamatorios: El magnesio reduce la concentración de citokinas proinflamatorias como la interleuquina 1 beta (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral. También atenúa marcadamente la traslocación nuclear del factor nuclear kappa-β (NFkβ), un regulador proinflamatorio, en células endoteliales expuestas a agentes inflamatorios.
- Reducción del daño por radicales libres: La administración de sulfato de magnesio disminuye significativamente la generación de radicales libres inducida por la hipoxia.
Dosis y Regímenes de Administración
Existe una falta de consenso en cuanto a la dosis, el régimen estándar, la ventana terapéutica y la seguridad de su uso para la neuroprotección. La cantidad total de dosis de magnesio materna segura para los recién nacidos no se conoce, ya que su relación con la concentración de magnesio en suero neonatal no ha sido suficientemente estudiada. Aunque existe una ventana terapéutica en la que se observan los efectos neuroprotectores del magnesio, es conocido que a partir de determinados niveles de magnesemia en el recién nacido se eleva la morbimortalidad neonatal.
Un régimen común para la administración de MgSO4 con intención neuroprotectora es una dosis de carga de 4g a pasar en media hora, seguida de una perfusión de 1g/h hasta el parto. El MgSO4 debe suspenderse a las 24 horas si el parto no se ha producido. Si el riesgo de parto pretérmino inminente reaparece, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis de mantenimiento si han pasado menos de 6 horas desde la suspensión, o repetir el bolo inicial en caso contrario.
Neuroprotección fetal
Investigación sobre Dosis y Concentraciones Neonatales
Un estudio incluyó neonatos prematuros nacidos entre las semanas 23 y 31+6/7 de gestación tratados exclusivamente con MgSO4 con fines neuroprotectores. Se encontró una correlación significativa entre la dosis total de MgSO4 recibida por la madre y los niveles de magnesio del recién nacido en las primeras 24 horas de vida (r2 0,436; p<0,001). Los niveles medios de magnesio en los recién nacidos expuestos fueron de 2,68 mg/dL (mediana de 2,65 mg/dL), hallándose diferencias significativas con la magnesemia en el primer día de vida de los no tratados con MgSO4.
La clasificación de neonatos expuestos a MgSO4 se realizó utilizando una concentración neonatal de Mg de 2,5 mg/dL, dividiendo a los pacientes en dos grupos (<2,5 mg/dL y ≥2,5 mg/dL). El estudio resalta la influencia del tratamiento con MgSO4 y sugiere la utilidad del nivel sérico de Mg como predictor de resultados neonatales inmediatos, especialmente en términos de retraso en la nutrición enteral e intolerancia alimentaria.
Efectos en Morbilidad y Mortalidad Neonatal
De un total de 584 recién nacidos, 310 recibieron tratamiento con MgSO4 prenatal. El peso al nacer fue significativamente menor en el grupo expuesto al MgSO4 (1113 ± 361 g versus 1202 ± 388 g, p=0,005). Además, se observaron mayores tasas de uso prenatal de corticosteroides y restricción del crecimiento intrauterino en este grupo. El grupo tratado con MgSO4 presentó mayor incidencia de displasia broncopulmonar, ventilación invasiva prolongada, enterocolitis necrotizante, retraso en la introducción de la nutrición enteral e intolerancia alimentaria (p<0,05).
Tras corregir los factores de confusión, el tratamiento con MgSO4 se identificó como un factor de riesgo independiente de intolerancia alimentaria (OR 2,13; intervalo de confianza del 95%: 1,4-3,1; p=0,001).
Resultados de Ensayos Clínicos y Revisiones Sistemáticas
Una revisión sistemática reciente incluyó seis estudios con un total de 5.917 participantes. La administración de sulfato de magnesio, comparada con placebo, probablemente se asocia con una menor incidencia de insuficiencia motora de origen central durante los dos primeros años de vida (Razón de Riesgos [RR] 0.71; IC95% 0.57 a 0.89), al igual que con una menor frecuencia de hemorragia intraventricular severa (RR 0.76; IC95% 0.60 a 0.98) y de disfunción motora gruesa sustancial en el neonato (RR 0.61; IC95% 0.41 a 0.92).
No obstante, la administración de sulfato de magnesio probablemente tiene poco o ningún efecto en términos de la mortalidad perinatal (RR 0.96; IC95% 0.82 a 1.13). No se encontraron diferencias aparentes entre los grupos para desenlaces como la edad gestacional al parto, el puntaje APGAR menor a 7 al quinto minuto, la convulsión neonatal y la retinopatía del prematuro.
El efecto protector del sulfato de magnesio es mayor en edades gestacionales más tempranas. Todos los ensayos clínicos que han analizado el sulfato de magnesio para neuroprotección tienen en cuenta esta realidad, siendo la máxima edad gestacional incluida de 33 6/7 semanas. En todos los subgrupos hasta la semana 33 6/7, el sulfato de magnesio tiene un efecto protector.
Seguridad y Eventos Adversos
El uso de sulfato de magnesio no incrementó la proporción de eventos adversos serios maternos (RR 0.32; IC95% 0.01 a 7.92), pero sí la de eventos adversos menores, acarreando el retiro de la medicación (RR 3.21; IC95% 1.88 a 5.48). Los eventos adversos maternos y neonatales son generalmente leves. Algunos efectos adversos para la madre durante el tratamiento incluyen rubor, calor, sudoración, náuseas y vómitos, que pueden variar según la dosis y la forma de administración.
Hallazgos Específicos sobre Seguridad Neonatal
En cuanto a la evolución inicial en sala de partos, no se han hallado diferencias significativas en la necesidad de reanimación cardiopulmonar (RCP) avanzada, ni en el puntaje de Apgar ni en los valores de pH de arteria umbilical. Estos resultados coinciden con los de otras largas cohortes que ya apuntan a la seguridad del MgSO4 en estas circunstancias.
Desde el punto de vista respiratorio, no hubo diferencias en la necesidad de ventilación mecánica invasiva, surfactante y días totales de oxígeno, por lo que no puede atribuirse al MgSO4 ningún efecto secundario en este sentido, a diferencia de lo que se consideraba tradicionalmente, relacionándose la terapia de MgSO4 con una mayor depresión respiratoria. El grupo de tratados desarrolló displasia broncopulmonar (DBP) de menor severidad.
Desde el punto de vista hemodinámico, la ausencia de efectos adversos también fue la norma, coincidente con otros trabajos, no siendo mayor el número de ductus arterioso permeable ni la necesidad de inotrópicos. En el resto de parámetros evolutivos no se han encontrado diferencias durante el periodo de ingreso en la Unidad Neonatal, observándose así que a nivel neurológico, el desarrollo de hemorragia intraventricular y la leucomalacia periventricular no mostraron un impacto significativo.
Necesidad de Futura Investigación
A pesar de la sólida evidencia que apoya el uso de sulfato de magnesio prenatal para la neuroprotección del feto antes del nacimiento muy prematuro, no se han completado ensayos que compararan diferentes regímenes de tratamiento. No se ha realizado investigación suficiente para demostrar cuál es la mejor dosis y cuál es la mejor manera de administrar sulfato de magnesio a las madres antes del nacimiento muy prematuro para proteger el cerebro del feto.
Se necesitan estudios para establecer cuál es la mejor dosis y la mejor forma de administrar sulfato de magnesio, ya que los hospitales pueden variar en cuanto a la forma de administrarlo debido a las dudas y la falta de acuerdo sobre el mejor modo de administración.