El ser humano posee 46 cromosomas (23 pares) en los cuales se encuentran repartidos todos los genes presentes en el genoma. De estos 46 cromosomas, la mitad proceden del padre y la otra mitad de la madre. Para desarrollarse adecuadamente, el ser humano necesita que su número de cromosomas sea normal desde la etapa embrionaria. Prácticamente todas las células del organismo de una persona presentan el mismo ADN. Sin embargo, en biología y en genética existen excepciones: el mosaicismo es una condición por la cual una misma persona presenta células con diferente composición genética.
¿Qué es el Mosaicismo Embrionario?
Definición
Un embrión mosaico es aquel que presenta una mezcla de células con un número normal de cromosomas (euploides) y células con alteraciones en ese número (aneuploides) para uno o varios cromosomas. Se denominan así porque contienen, al mismo tiempo, células normales y células que presentan alteraciones cromosómicas. Por ejemplo, en un embrión de 100 células, 80 podrían tener 46 cromosomas (lo esperado) y 20 tener 45 o 47.
Causas del Mosaicismo Embrionario
Esta anomalía ocurre debido a una mala separación de los cromosomas durante la división celular del embrión, conocida como error de no disyunción mitótica en el embrión postcigótico. Este fenómeno es espontáneo y no parece estar asociado a ningún factor materno ni paterno en la mayoría de los casos. No tiene relación con la calidad de vida, la dieta o ningún comportamiento de la persona que realiza el tratamiento y no se puede prevenir. Sin embargo, un estudio ha determinado que una edad paterna avanzada podía impactar negativamente y generar más embriones mosaico.
Prevalencia
Según estudios previos, se estima que aproximadamente un 20% de los embriones humanos presentan mosaicismo cromosómico.
Diagnóstico Genético Preimplantacional (PGT-A) y Detección del Mosaicismo
El PGT-A en la Reproducción Asistida
En los tratamientos de reproducción asistida, especialmente cuando por edad materna avanzada o por otras condiciones existe un mayor riesgo de que el bebé presente alguna alteración cromosómica, se aconseja aplicar el Diagnóstico Genético Preimplantacional (PGT-A, por sus siglas en inglés, anteriormente conocido como PGS/CCS o DGP). Esta técnica permite conocer la información genética (ADN) de un embrión a partir del análisis de unas pocas de sus células. El PGT-A es una prueba recomendada para cualquier proceso de reproducción asistida (FIV, ovodonación), ya que aumenta las posibilidades de embarazo con un embrión sano.
El único fin del PGT-A es detectar aneuploidías. Sin embargo, a veces el resultado de este PGT no es simplemente “normal” o “anormal”, sino un resultado intermedio llamado mosaicismo.
Proceso de Biopsia Embrionaria
El diagnóstico de mosaicismo se lleva a cabo mediante una biopsia del embrión. Esta consiste en extraer entre 5 y 10 células de la capa externa del embrión (trofoectodermo, futura placenta) entre los días 5 y 7 de desarrollo embrionario. Los embriones que se biopsian para conocer sus cromosomas se encuentran en día 5 o 6 de evolución, y contienen dos zonas diferenciadas: la Masa Celular Interna (MCI), que dará lugar al feto, y el Trofoectodermo, que dará lugar a la placenta. Las células que se biopsian son las del trofoectodermo, no las de la Masa Celular Interna. Esto abre el debate de si el resultado obtenido de la biopsia del trofoectodermo es equivalente o extrapolable al que podríamos obtener al hacerlo en las células de la MCI.
Tecnologías de Análisis: NGS y sus Implicaciones
Para analizar el ADN de las células biopsiadas, se utilizan tecnologías muy avanzadas como el array-CGH o, más comúnmente en la actualidad, la Secuenciación de Nueva Generación (NGS), también conocida como secuenciación masiva. La NGS es capaz de detectar ganancias y pérdidas de material genético de manera más precisa y permite el análisis simultáneo de los 24 cromosomas (1-22, X e Y) con mayor resolución.
La aparición de la tecnología NGS ha permitido un diagnóstico más preciso de la aneuploidía embrionaria, pero también ha aumentado el número de mosaicismos detectados debido a la mayor profundidad y resolución del método. Sin embargo, la presencia de mosaicismo dentro del blastocisto es a menudo mayor que la detectada en la biopsia, compuesta por un número limitado de células del trofoectodermo.
Muchas plataformas PGT-A comerciales se basan en la amplificación de genoma entero (WGA), lo que puede disminuir la exactitud de la interpretación del genotipo. Estas plataformas diagnostican un embrión como mosaico si el porcentaje de células aneuploides se encuentra entre el 20 y el 80%. Con menos del 20%, se etiquetan como euploides (a menudo se considera ruido técnico o artefacto), y con más del 80% como aneuploides. Algunas distinguen "mosaicos de nivel reducido" (20-40% de aneuploides) y "mosaicos de nivel elevado" (40-80%).
La amplitud de este espectro y la limitación de la cuantificación exacta del ADN en la muestra de biopsia pueden aumentar el diagnóstico de embriones como mosaicos y sobrestimar o subestimar su verdadera capacidad de desarrollar un bebé sano. Se estima que la poliploidía, que a menudo se confunde con mosaicismo en algunas plataformas basadas en WGA, es la causa del 2% de las pérdidas de embriones y del 15% de embarazos citogenéticamente anormales.
Avances como la NGS dirigida (tNGS) han demostrado que embriones inicialmente considerados mosaicos basándose en porcentajes modificados, son en realidad euploides, aneuploides o poliploides, lo que mejora la exactitud genotípica. Una única muestra de biopsia es suficiente para el cribado de aneuploidías, la detección de mosaicismo y el diagnóstico de trastornos monogenéticos.
Tipos y Clasificación del Mosaicismo Embrionario
Criterios de Clasificación
El diagnóstico de un embrión como mosaico es un patrón intermedio que sugiere una mezcla de células normales y alteradas. No todos los laboratorios clasifican igual el mismo embrión, y la importancia clínica del mosaicismo varía en función de la cantidad de células normales y anormales presentes. No solo importa cuántas células están afectadas, sino también qué tipo de alteración tienen y en qué cromosomas ocurre, ya que no todos los cromosomas tienen el mismo impacto clínico.
Un embrión mosaico puede tener una alteración en un solo cromosoma (se llama mosaico simple) o en varios (se llama mosaico complejo).
Mosaicismo Completo y Segmental
Hay distintos tipos de mosaicismo dependiendo de si la alteración afecta a un cromosoma completo (mosaicismo completo) o solo a un segmento del mismo (mosaicismo segmental).
Niveles de Mosaicismo
También hay distintos grados de mosaicismo dependiendo de cuántas células estén afectadas, como los "mosaicos de nivel reducido" (20-40% de aneuploides) y "mosaicos de nivel elevado" (40-80% de aneuploides).
Pronóstico y Consecuencias de los Embriones Mosaico
Potencial de Implantación y Desarrollo
Los embriones mosaico pueden implantarse y dar lugar a un embarazo sano. Sin embargo, está demostrado que los embriones diagnosticados como mosaico tienen una capacidad de implantar y dar lugar a un embarazo evolutivo algo inferior a los embriones no mosaico, aunque nada despreciable. La posibilidad de implantación de un embrión mosaico es inferior a la de un embrión euploide (normal), pero superior a la tasa de implantación de un embrión no analizado.
A pesar de que un embrión mosaico podría dar lugar a un bebé sano, con un resultado de mosaicismo tras el análisis de la biopsia embrionaria, es imposible predecir su evolución posterior con certeza.
Riesgos y Tasas de Éxito
Según un estudio (Lledó et al., 2017), estos embriones dan lugar a abortos tempranos en un mayor porcentaje que los embriones normales, y aproximadamente un 30% resultan en un embarazo viable. No obstante, en los últimos años, datos de seguimiento de embarazo han demostrado que ciertos embriones mosaico tienen las mismas probabilidades de dar lugar al nacimiento de un bebé sano que los embriones cromosómicamente normales, sin ningún incremento del riesgo, lo que permite afrontar su transferencia con mayor optimismo y tranquilidad.
Hasta la fecha, de todos los embriones mosaico que se han transferido a nivel mundial, no se ha reportado el nacimiento de ningún niño con problemas asociados a un mosaicismo diagnosticado en el embrión. Sin embargo, las consecuencias a largo plazo para la salud de los individuos todavía se desconocen.
Capacidad de Autocorrección Embrionaria
Parece ser que estos embriones tienen la capacidad de corregir de alguna forma las células anómalas o simplemente estas células se dividen más lentamente que el resto y terminan desapareciendo, dando lugar a un embrión completamente normal. Hasta hace poco se pensaba que la aparición de células anómalas sucedía exclusivamente en las primeras divisiones celulares del embrión y afectaría a todas las células embrionarias por igual; sin embargo, recientemente se ha podido observar que estos errores pueden producirse más adelante, cuando las células ya están diferenciadas en Masa Celular Interna y Trofoectodermo.
Manejo y Toma de Decisiones sobre la Transferencia de Embriones Mosaico
Criterios para la Transferencia
La transferencia de embriones mosaico no es una decisión automática ni sencilla. Durante años, estos embriones se descartaban de forma sistemática. La transferencia de embriones mosaico solo es aceptable si no hay embriones considerados euploides tras PGT-A, o si la cantidad de embriones euploides se ha agotado. Los riesgos de transferir estos embriones son variables en función del tipo de mosaicismo observado, por eso, es muy importante que los embriólogos estudien de forma individual cada embrión y evalúen los posibles inconvenientes.
Este hecho plantea un dilema importante a la hora de decidir si transferir o no estos embriones en tratamientos de reproducción asistida, tanto al equipo médico como a los progenitores, especialmente cuando estos últimos solo tienen esa opción. Para parejas con una cohorte de embriones limitada para la criopreservación, los determinados como mosaicos pueden ser contraproducentes para sus objetivos de formar una familia, ya que no existe una evidencia suficiente de transferencia rutinaria.
Asesoramiento Genético
De cara a la transferencia de embriones mosaico, siempre debe proporcionarse a los pacientes un adecuado consejo genético previo a la transferencia. Es muy importante que se haya realizado un previo consejo genético adecuado por parte de un experto genetista que explique y aclare todos los riesgos que pudieran existir asociados a la alteración cromosómica. En esta visita se describen los posibles escenarios que pueden resultar tras la transferencia del embrión, aunque no se pueden determinar riesgos concretos.
Directrices de la PGDIS
La Sociedad Internacional de Diagnóstico Genético Preimplantacional (PGDIS, por sus siglas en inglés) recomienda realizar una amniocentesis para confirmar que el cariotipo del feto es normal, o al menos un test prenatal no invasivo (NIPT). Las directrices de la PGDIS, aunque se apoyan en datos limitados, sugieren que se debe dar prioridad a la transferencia de embriones basada en los niveles de mosaicismo, así como en el número y los cromosomas específicos implicados.
Los embriones mosaico diploides-aneuploides con los cromosomas 13, 15, 16, 18, 21, 22, X e Y afectados se consideran de "alto riesgo" dado su posible conexión con la isodisomía uniparental, una restricción grave del crecimiento intrauterino y la posibilidad de un nacimiento vivo aneuploide. De manera similar, se ha sugerido que la transferencia de monosomías-euploides debería priorizarse frente a las trisomías-euploides debido al reducido potencial reproductivo de las primeras. Debido a lo reducido de las pruebas, no resulta inaceptable transferir estos embriones de alto riesgo, pero únicamente si no existen alternativas mosaicas de "bajo riesgo".
Avances y Perspectivas Futuras
Hasta la actualidad, se ha realizado mucha investigación alrededor de la transferencia de embriones mosaicos, y gracias a diferentes asociaciones científicas, se han desarrollado guías de orientación para el manejo de estos embriones. En el 2015 se reportó el primer recién nacido vivo sano después de la transferencia de un embrión mosaico, y desde entonces, han seguido apareciendo más casos similares.
Se han realizado innumerables avances en la optimización de las plataformas PGT-A, lo que se evidencia clínicamente en incrementos de transferencias de embrión único, dando lugar a una tasa mayor de nacimientos vivos y una tasa menor de abortos espontáneos, así como una reducción de la morbilidad obstétrica y neonatal asociada con los embarazos por fecundación in vitro. A medida que se realiza un cultivo postimplantación de blastocitos mosaicos más amplio, se aprende muchísimo más sobre la ciencia básica en torno a estos embriones.
Cada vez es más frecuente oír hablar de este tipo de embriones, y es que cada vez son más las parejas que deciden analizar genéticamente a sus embriones mediante el PGT-A antes de transferírselos al útero. El diagnóstico del mosaicismo ha enfrentado desafíos a la comunidad de la tecnología de reproducción asistida, ya que se ha constatado que poseen un menor potencial reproductivo que los embriones euploides.
Recibir un resultado de mosaicismo puede generar incertidumbre, pero no significa que el embrión esté descartado. La ciencia en este campo está en constante evolución, y cada vez hay más información sobre el pronóstico reproductivo de los embriones mosaico.
Biopsia embrionaria PGD - CNN
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