Investigación Científica en Quimeras Humano-Cerdo: Hitos y Desafíos

La experimentación genética que combina células animales y humanas ha llevado a la creación de las denominadas quimeras o animales quiméricos en etapas tempranas de gestación embrionaria. Este campo de investigación, aunque prometedor por sus posibles aplicaciones terapéuticas, genera importantes desafíos éticos y jurídicos.

¿Qué son las Quimeras?

El término "quimera" proviene de la mitología griega clásica, donde se refería a un monstruo imaginario con cabeza de león, vientre de cabra y cola de dragón. En la actualidad, este concepto ha sido adoptado por la biología para describir un organismo que contiene células, tejidos u órganos de diferente constitución genética procedentes de individuos distintos.

Se distinguen dos tipos principales:

• Las quimeras intraespecie: Aquellas en las que se trasplanta un órgano, tejido o células entre miembros de la misma especie, como un trasplante de hígado de una persona a otra.
• Las quimeras interespecies: Implican el uso de células, tejido u órganos de una especie transferidos a un individuo de otra especie distinta, como la colocación de una válvula cardíaca de cerdo en una persona, o, más complejamente, la creación de una entidad biológica compuesta de material genético de dos especies.

El Avance de la Investigación en Quimeras Humano-Cerdo

Primeros Pasos y Contribuciones Clave

La incorporación de la ciencia en la vida de las personas ha repercutido positivamente en nuestra historia, contribuyendo al mejoramiento de la condición humana. Uno de los avances más significativos en la biotecnología ha sido la investigación con quimeras, impulsada por la escasez de órganos para trasplantes en pacientes humanos.

El grupo del científico español Juan Carlos Izpisua Belmonte, del Instituto Salk en EE. UU., ha sido pionero en este campo. Su equipo logró crear embriones quiméricos entre humano y cerdo utilizando células pluripotentes inducidas (iPSCs), las cuales son capaces de producir la mayoría de los tejidos y se obtienen a partir de una célula adulta diferenciada. Previamente, este grupo ya había obtenido un ratón quimérico con ojos, corazón y páncreas de rata.

En 2017, en colaboración con la Universidad Católica de Murcia (España) y la Universidad de California Davis (EE. UU.), el equipo de Izpisua publicó en la revista Cell la creación de embriones quiméricos humanos en cerdos. Estos embriones, una vez implantados en cerdas, se desarrollaron durante tres o cuatro semanas, un límite establecido por razones éticas y técnicas. Los científicos observaron por primera vez que, a pesar de representar solo una fracción mínima del total del tejido embrionario (apenas un 0.001% de células humanas), estas células estaban funcionando como parte del embrión quimera humano-cerdo. Este logro fue un primer paso hacia el objetivo de generar órganos humanos trasplantables utilizando animales con anatomía, fisiología y tamaño de órganos similares a los humanos.

La finalidad de estos experimentos es proporcionar un mayor conocimiento sobre las primeras fases del desarrollo y, a largo plazo, avanzar en la posibilidad de fabricar órganos humanos en un organismo animal. Izpisua lo compara con el proceso de duplicar una llave: "pueden parecer idénticas, pero al llegar a casa, la copia no abre. Algo estábamos haciendo mal". Este cambio de enfoque, incubar órganos en animales, resultó ser una idea mucho más fructífera.

Técnicas Empleadas

Los avances en este campo se han logrado gracias a técnicas de edición de genes, como CRISPR. Este método permite modificar los genes en los embriones de cerdo para que sean genéticamente incapaces de formar un órgano específico, creando un "vacío" genético. Posteriormente, se inyectan células madre humanas pluripotentes en el embrión de cerdo. Estas células humanas no tienen el impedimento genético y, teóricamente, asumen el trabajo de formar el órgano desaparecido, colonizando el espacio vacío y generando un órgano funcional y humano.

La técnica se basa en que las células madre humanas reprogramadas genéticamente están diseñadas para resistir mejor en el entorno animal. En los primeros experimentos con ratones, se eliminaron genes involucrados en el crecimiento de órganos como los ojos, el corazón o el páncreas, y se rellenaron esos huecos con su equivalente en genes de rata. El siguiente paso fue integrar genes humanos en embriones animales.

Investigaciones Recientes y Hacia Órganos Específicos

El interés ha aumentado en cómo estos experimentos se están ampliando a diversas especies, incluyendo cantidades crecientes de material humano en lugares de mayor importancia moral, como el cerebro y el sistema reproductivo.

• En 2017, investigadores japoneses, incluyendo a Hiromitsu Nakauchi, lograron curar un ratón modelo de diabetes tipo 1 trasplantándole un páncreas de ratón cultivado en una rata.
• En 2019, el grupo de Izpisua publicó la creación de embriones híbridos de hombre y mono, trasladando la investigación a China y deteniendo el experimento en la semana 14 debido al inicio del desarrollo del sistema nervioso central.
• Un estudio liderado por el científico chino Liangxue Lai y el médico español Miguel Ángel Esteban logró generar riñones humanizados en embriones de cerdo. Utilizando la técnica CRISPR para suprimir dos genes clave en la formación renal porcina, se creó un "nicho" para que las células humanas pudieran formar un riñón rudimentario sin competir con las células porcinas. Este enfoque mejoró la eficiencia del procedimiento y limitó la dispersión de células humanas fuera del nicho renal.
• En 2020, un equipo de la Universidad de Minnesota, Estados Unidos, generó endotelio humano (la capa interior de los vasos sanguíneos) en embriones de cerdo.
• Recientemente, el grupo de Lai Liangxue también ha logrado que minúsculos corazones humanos latan dentro de embriones porcinos durante 21 días, observando actividad cardíaca y estructuras celulares.

Desafíos y Limitaciones Técnicas

A pesar de los asombrosos avances, el proceso de creación de estos embriones es aún un desafío y el objetivo de hacer crecer órganos humanos funcionales en otras especies todavía está muy lejos. Los principales obstáculos incluyen:

• Baja eficiencia: En el estudio inicial de Izpisua, de 2.075 embriones implantados, solo 186 continuaron desarrollándose hasta los 28 días, un porcentaje muy bajo.
• Crecimiento deficiente: Los órganos humanos en cerdos no crecen bien y pocas células humanas sobreviven.
• Diferencia evolutiva y ritmo de gestación: La diferencia evolutiva entre humanos y cerdos es mayor que entre ratas y ratones. Además, el embarazo de las cerdas dura solo 114 días (4 meses), mucho más rápido que el humano. Izpisua explica que es "como si las células humanas entrasen en una autopista a mayor velocidad que la permitida", lo que dificulta la integración.
• Rechazo inmunológico: Aunque las células humanas forman parte del órgano, los órganos quiméricos siguen siendo en gran parte de cerdo, lo que podría generar rechazo si se trasplantaran a un humano.
• Control incompleto: Todavía hay muchos procesos que no se saben controlar en detalle, lo que requiere de mucha investigación básica.

Los estudios actuales revelan que el nivel de contribución de las células humanas a estos embriones quiméricos no es demasiado alto, una característica que algunos científicos consideran positiva por las implicaciones éticas de crear quimeras "demasiado humanas".

Consideraciones Bioéticas y Legales

Los avances en biotecnología plantean nuevos paradigmas en relación con la ética y el derecho. La investigación con quimeras está sujeta a grandes restricciones bioéticas y legales. La experimentación con quimeras es un problema que incumbe a los bioéticos, quienes deben analizar y reflexionar sobre los problemas vinculados con valores, conductas y principios que derivan en las ciencias de la vida y la salud.

Dilemas Centrales

• Humanización y animalización: Existe la preocupación de que los experimentos puedan llevar a la creación de animales con características o comportamientos humanos, o viceversa. Un límite preciso debe establecerse para la humanización de los animales y la posible animalización de los seres humanos. Se ha planteado la preocupación de que las células madre humanas puedan "migrar" al cerebro en desarrollo del animal, lo que, aunque improbable según los investigadores, requiere investigación y control rigurosos.
• Sufrimiento animal: La prolongación del desarrollo de los embriones más allá de los períodos actuales plantea preocupaciones sobre el sufrimiento de los animales. A medida que aumenta el tiempo de desarrollo embrionario, también crece la posibilidad de que los individuos adquieran capacidades sensoriales y cognitivas que les permitan experimentar el sufrimiento.
• Cercanía evolutiva y valor intrínseco: Los dilemas bioéticos también se evalúan respecto a la cercanía en la escala evolutiva de las especies utilizadas, el valor intrínseco de los animales y la preocupación por los embriones humanos destruidos en el proceso.
• Integración incontrolada de células humanas: Un límite ético clave es evitar que las células humanas se dispersen e integren en otras partes del cuerpo del cerdo, como el cerebro o las gónadas.

Regulación y Financiamiento

Desde la perspectiva ética, la visión antropocéntrica se enfrenta a la biocéntrica. En el ámbito legal, la regulación insuficiente permite o tolera estas prácticas en algunos lugares, mientras que en otros existen restricciones significativas. Por ejemplo, en septiembre de 2016, el NIH (National Institutes of Health) de Estados Unidos cambió su política, dejando de financiar temporalmente estudios con quimeras entre humanos y animales hasta que se revisen todos sus aspectos científicos, sociales y bioéticos. Esta prohibición puede ser duradera.

Científicos como Juan Carlos Izpisua y Daniel Garry han continuado sus estudios bajo una moratoria hasta que finalice su financiación actual, pero no se financiarán nuevos proyectos hasta un consenso regulatorio. La investigación, aunque prometedora, debe desarrollarse con precaución y responsabilidad científica, respetando los límites de la dignidad humana y animal.

Xenotrasplantes: Una Vía Complementaria

Más allá de las quimeras para la creación de órganos "a la carta", la investigación en xenotrasplantes (trasplantes de órganos entre especies) avanza paralelamente. La crisis global de donación de órganos es el verdadero motor detrás de estos experimentos; menos del 10% de la demanda mundial de órganos se cubre anualmente.

Avances Recientes en Xenotrasplantes

El cerdo, por su similitud anatómica con el ser humano y su alta tasa de reproducción, se ha posicionado como el candidato ideal para xenotrasplantes. Décadas atrás, estos trasplantes fallaban por rechazo inmunológico, pero desde los años 90, la edición genética CRISPR ha permitido eliminar los principales factores de rechazo.

• En Brasil, un grupo de científicos logró obtener el primer cerdo clonado en América Latina destinado al suministro de órganos para xenotrasplantes. Mediante la desactivación de tres genes porcinos que inducen el rechazo en humanos y la inserción de siete genes humanos, buscan una mayor compatibilidad.
• En septiembre de 2021, cirujanos de la Universidad de Nueva York realizaron con éxito un trasplante de riñón de cerdo a una mujer en muerte cerebral.
• En enero de 2022, David Bennett en EE. UU. fue la primera persona en recibir un corazón de cerdo latiendo en su pecho, sobreviviendo aproximadamente dos meses. Otros pacientes han recibido xenotrasplantes bajo criterios compasivos, algunos viviendo meses.

Actualmente, hay estudios clínicos en EE. UU. y China para certificar que la técnica funciona y medir la durabilidad de los órganos trasplantados. Aunque la vida del órgano trasplantado pueda ser corta, se argumenta que permitiría salvar vidas de pacientes en situaciones críticas que necesitan un trasplante urgente.

Perspectivas Futuras

Los beneficios terapéuticos potenciales de estas investigaciones son inmensos. Crear quimeras con más tejido humano podría ser útil para probar medicamentos, estudiar el inicio de enfermedades, comprender mejor las fases iniciales del desarrollo humano y explicar las diferencias entre los órganos de distintas especies. La línea de investigación se centra en que los animales puedan servir como incubadoras de órganos "a la carta" creados a partir de las células del propio enfermo, lo que solucionaría la escasez de órganos y evitaría el rechazo.

Aunque aún no se han desarrollado órganos humanizados completamente maduros en cerdos, los siguientes pasos anunciados son dejar crecer los embriones durante más tiempo y replicar los experimentos con otros órganos y tejidos, siendo el riñón el más demandado para trasplante.

Josep Maria Campistol, nefrólogo y director general del Hospital Clínic de Barcelona, destaca la oportunidad de crear órganos humanos personalizados para pacientes específicos y confía en el potencial de la medicina regenerativa para restaurar órganos enfermos crónicamente.

En resumen, se están dando los primeros pasos en un camino largo pero lleno de esperanza para la medicina. "La meta es desarrollar tejidos orgánicos y órganos funcionales que puedan usarse en trasplantes, aunque aún estamos muy lejos de conseguirlo. Pero es un primer paso muy importante", explica Izpisua.

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