La supervivencia de los recién nacidos prematuros (RNP) es uno de los logros más importantes de la pediatría moderna, gracias a los progresos en los cuidados pre y posnatales. La tasa de partos prematuros ha aumentado en las últimas dos décadas en los países desarrollados. Una de las causas más importantes de morbimortalidad en estos niños son las infecciones, algunas de las cuales son prevenibles mediante la administración de vacunas.
Hoy en día, los esfuerzos en neonatología se centran en los niños menores de 1.000 g y 28 semanas de edad gestacional, donde se pueden aceptar tasas de supervivencia cercanas al 80% y secuelas que no deberían superar el 20%. El hecho de que un prematuro cumpla los 2 meses de edad ingresado en la unidad neonatal se ha convertido en algo común y habitual, lo que ha generado consideraciones sobre el inicio de su programa de inmunizaciones.
El Sistema Inmunológico del Prematuro
A pesar de los avances en medicina perinatal, el manejo de los RNP sigue siendo un desafío, especialmente para aquellos nacidos con menos de 28 semanas de gestación y menos de 1.000 g de peso. Uno de los factores que aumentan la morbimortalidad son las infecciones, tanto las precoces o verticales como las tardías o de transmisión horizontal.
Los niños prematuros están a menudo expuestos a múltiples procedimientos invasivos y a una ecología hospitalaria con microorganismos agresivos y resistentes a antimicrobianos. Además, presentan un sistema inmunitario incompetente en comparación con el recién nacido a término (RNT), lo que conlleva una mayor susceptibilidad a las infecciones y un mayor riesgo de evolución grave. Todo recién nacido presenta inmadurez en el desarrollo de su inmunidad innata y adquirida, así como de la integridad de las barreras cutáneo-mucosas, siendo esta inmadurez mayor en el RNP.
A las 8 semanas de edad, los RNP tienen recuentos absolutos de linfocitos, células T, células B, linfocitos T colaboradores y una relación CD4/CD8 inferiores a los RNT. Diversos estudios demuestran que la actividad de las células dendríticas y los monocitos de los RNP es menos eficaz para reconocer y procesar antígenos que la de los RNT. La limitada gama de células T y los defectos funcionales y estructurales de las células B acentúan esta disfunción inmunitaria.
Estos defectos de la inmunidad no se deben a inmunodeficiencias propiamente dichas, sino a un estado de inmadurez del sistema inmunitario que se resuelve de forma progresiva y variable a lo largo del tiempo, generalmente, durante los dos primeros años de vida. La vacunación representa una de las mejores armas para superar estos defectos en los RNP, aunque debido a la disfunción del sistema inmunitario la respuesta a algunas vacunas puede ser subóptima.
No obstante, existen datos muy interesantes acerca de cómo la exposición prematura a los antígenos puede acelerar el desarrollo de receptores antigénicos de las células B. Esto significa que los RNP podrían alcanzar una gama de anticuerpos más amplia en el momento en que alcancen su edad "a término" en comparación con los RNT, lo que proporciona un argumento teórico contra el retraso de la inmunización en RNP.
Inmunidad Materna y Factores Moduladores
El recién nacido está en parte protegido por las inmunoglobulinas (Ig) transmitidas de la madre. La IgG atraviesa la placenta de manera creciente durante la gestación, especialmente durante las últimas 12 semanas. Esta protección se complementa con las células e IgA secretora presente en el calostro y la leche materna. Los RNP presentan niveles más bajos de inmunoglobulinas maternas que los RNT, ya que el paso de estas a través de la placenta se produce de forma más importante a partir de la semana 32 de gestación. Se ha demostrado que los anticuerpos maternos pueden inhibir las respuestas vacunales, aunque los datos son contradictorios. Algunos autores indican que tener niveles más bajos de Ig maternas puede suponer una ventaja inmunológica en los RNP.
Además de las alteraciones en la inmunidad adaptativa, existen otros factores que pueden alterar aún más la respuesta a las vacunas, como las infecciones, un estado nutricional deficiente o el tratamiento prolongado con corticoides para la displasia broncopulmonar. En algunos trabajos en los que se ha analizado el empleo de corticoides sistémicos previos al comienzo de las inmunizaciones, sobre todo en el tratamiento de la enfermedad pulmonar crónica (EPC) en el prematuro, se ha mostrado una disminución significativa en la formación de anticuerpos.
Inmunidad del recién nacido
Calendario de Vacunación para Recién Nacidos Prematuros
Hoy en día, los niños prematuros deben vacunarse a los 2 meses del nacimiento, independientemente del peso y edad gestacional, y deben seguir el calendario como los niños a término. Salvo circunstancias clínicas muy especiales, la administración de las vacunas no debe retrasarse ni en el hospital ni en asistencia primaria, debiéndose continuar con las mismas vacunas con las que se iniciaron. Los manuales y libros sobre vacunas copian la opinión de la American Academy of Pediatrics (AAP) recogida en el Red Book, que establece: "Los niños prematuros incluidos los de bajo peso deben inmunizarse en la mayoría de los casos de acuerdo con su edad cronológica".
Muchos de los niños prematuros a los 2 meses de edad tienen el diagnóstico de EPC y suelen necesitar oxígeno suplementario y tienen el antecedente de pausas de apnea. Es fundamental considerar si la vacunación puede modificar la situación y desequilibrar el sistema en estos casos de equilibrio inestable (metabólico, digestivo, nutricional, inmunológico, cerebral, respiratorio).
El prematuro grande, aquel que nace después de la semana 32, apenas tiene motivo de preocupación, comportándose a todos los efectos casi como un niño a término. El que forma parte de nuestro interés es el gran prematuro, aquel que nace antes de la semana 32 y, en particular, antes de la 28. En un futuro es muy probable que el esquema de vacunación cambie al menos para algunos grupos de prematuros.
Consideraciones sobre la Dosis y la Edad
Se acepta universalmente que todos los recién nacidos pretérmino reciban la misma dosis sin distinciones e igual que los RNT. Todos los trabajos realizados en los últimos años han tenido en cuenta esta premisa. El clásico trabajo de July Bernbaum, realizado a principios de los años 80, comparó 20 y 25 niños prematuros administrando la dosis completa o la mitad, mostrando que, después de la tercera dosis, el 45% de los niños con la mitad de dosis tenían una respuesta muy baja y necesitaron una cuarta dosis.
Cuanto menor es la edad gestacional, más frecuentes y graves son las infecciones. Aunque algunos estudios se han hecho teniendo en cuenta la edad gestacional, otros han tenido en cuenta el peso. Hoy en día, con la precisión con que se estima la edad gestacional, parece un parámetro más a tener en cuenta que el peso, puesto que esta es una variable sometida a numerosas influencias. La presencia de anticuerpos maternos transmitidos pasivamente puede interferir en la inmunización de los niños, aunque con diverso grado de significación clínica.
La capacidad del recién nacido pretérmino para formar anticuerpos específicos y funcionales hace que las posibilidades de infección sean menores de las que cabría esperar por sus niveles plasmáticos de IgG e IgM. Esto puede tener importancia en el recién nacido pretérmino, que tiene unos valores mucho más bajos de IgG, lo que supondría un factor positivo en la respuesta a las inmunizaciones.
Inmunogenicidad y Seguridad de Vacunas Específicas
Inmunogenicidad y Protección a Largo Plazo
En general, las vacunas que se administran vía parenteral provocan una respuesta inmunitaria sistémica, mientras que las vacunas vivas atenuadas producen una respuesta inmunitaria inducida en las mucosas. La mayoría de las vacunas generan una respuesta humoral mediante la producción de inmunoglobulinas y formación de células de memoria. Todo este proceso está alterado en los RNP, lo que parece reducir la protección a corto y largo plazo tras la vacunación.
Los datos indican que los RNP presentan, en general, una buena respuesta a las vacunas con toxoide y vacunas inactivadas, pero respuestas variables y en ocasiones subóptimas a las vacunas polisacáridas conjugadas. Las vacunas polisacáridas son dependientes de una respuesta inmunitaria T-independiente tipo II (Ti-II), en la que los antígenos Ti-II solo pueden activar a células B maduras, las cuales no existen hasta los 2-5 años de edad. Existen ensayos clínicos con vacunas polisacáridas que demuestran que el uso de un calendario vacunal de múltiples dosis con adyuvantes y preparaciones conjugadas (con antígenos Ti-II) es generalmente eficaz en la protección de los lactantes prematuros.
A pesar de todo lo comentado, la respuesta a los antígenos vacunales suele ser similar en intensidad y perdurabilidad a la de RNT de la misma edad cronológica. Varios trabajos demostraron que, si bien la inmunogenicidad a las vacunas puede verse disminuida, sigue siendo adecuada y suficiente para generar protección.
Seguridad y Reactogenicidad
Las reacciones adversas a las vacunas, tanto locales como sistémicas, son similares en los RNT y RNP, incluso con una menor reactogenicidad de estos últimos. Sin embargo, existe cierto miedo, por parte de algunos pediatras, a la administración de las primeras vacunas a niños prematuros a los 2 meses de edad cronológica. Este recelo tiene su origen en la publicación de algunos artículos que comunicaban eventos adversos graves (apneas, desaturaciones y bradicardias) en las primeras 24 horas tras la administración de las vacunas DTP y Hib.
Estos eventos se relacionaron con el componente de tos ferina de célula completa y eran más frecuentes en pacientes de menor edad gestacional, que recibieron ventilación mecánica durante más tiempo y con diagnóstico de enfermedad pulmonar crónica. No obstante, estudios más recientes realizados con la vacuna de tos ferina acelular demuestran que, aunque existe un aumento de eventos adversos en los niños de menor edad gestacional con respecto a los RNT, estos son leves, no suelen precisar modificaciones terapéuticas y se atribuyen a la prematuridad y no a las vacunas. Todo ello apoya la recomendación de vacunar a los RNP según su edad cronológica, si bien en los pacientes más prematuros o que hayan estado más inestables se recomienda la vacunación durante su hospitalización y estando monitorizados.
Vacunas Específicas y su Comportamiento en Prematuros
Difteria, Tétanos y Tosferina (DTPa)
Los RNP presentan un elevado riesgo de infección por Bordetella pertussis, con mayor morbimortalidad que los RNT, por lo que es muy importante que tengan una protección adecuada. Las vacunas acelulares frente a la tos ferina, con un número variable de componentes de Bordetella pertussis, estimulan tanto la inmunidad humoral como la celular. La respuesta frente a hemaglutinina filamentosa y pertactina es similar a los RNT, mientras que frente a toxina pertúsica está algo disminuida en el RNP. Sin embargo, tras una dosis de recuerdo a partir del año de vida, alcanzan niveles similares a los de los RNT, independientemente de su edad gestacional.
Los toxoides tetánico y diftérico son antígenos Td que generan la producción de anticuerpos neutralizantes. Más del 98% de los RNP presentan una respuesta adecuada con producción de títulos de anticuerpos ≥ 0,1 U/ml, sin diferencias significativas con respecto a los RNT. La comercialización de vacunas acelulares de la tosferina de baja carga antigénica (Tdpa) permite actualmente la prevención de esta enfermedad en adolescentes y adultos, contribuyendo a la protección del lactante por transmisión de anticuerpos maternos.
Poliomielitis (VPI)
La vacuna contra la poliomielitis es de virus enteros inactivados, que producen anticuerpos neutralizantes contra los poliovirus 1, 2 y 3. Varios estudios han demostrado que los RNP presentan una adecuada respuesta humoral, con generación de títulos protectores de anticuerpos tras 3 dosis de vacuna. La respuesta celular de los niños prematuros se considera adecuada, con generación de células T de memoria de forma similar a los RNT, aunque con algo menor linfoproliferación específica. En conjunto, la inmunogenicidad de la vacuna inactivada parece satisfactoria y similar a los RNT. La vacuna oral no debe administrarse a niños ingresados en el hospital por el riesgo de transmisión a otros pacientes.
Haemophilus influenzae tipo b (Hib)
Las vacunas conjugadas contra Haemophilus influenzae tipo b contienen polisacáridos capsulares de esta bacteria junto con transportadores proteicos. Los resultados en RNP han sido variables dependiendo del esquema de vacunación, el transportador proteico utilizado y la edad gestacional. En varios estudios se demuestra una menor producción de anticuerpos en RNP, alcanzando títulos protectores solo un pequeño porcentaje de pacientes. Esta respuesta parece mejorar con la pauta de 2, 4 y 6 meses (en vez de 2, 3 y 4) y con el uso de la proteína CRM como transportador. Los niños menores de 28 semanas de edad gestacional pueden quedar mal protegidos tras la primovacunación, por lo que podría ser necesaria una dosis entre la primovacunación y la dosis de recuerdo administrada a los 18 meses de vida.
Hepatitis B (HB)
Las vacunas frente a la hepatitis B son vacunas recombinadas que contienen partículas de antígeno de superficie (HBsAg) purificado. Diferentes estudios de inmunogenicidad indican que los RNP, en general, responden peor a esta vacuna que los RNT; sin embargo, esta respuesta mejora cuando son vacunados a partir de los 30 días de vida. Recientemente, se ha demostrado que casi todos los RNP alcanzan títulos protectores de anticuerpos (anti-HBs > 10mU/ml) tras las 3 dosis recomendadas, independientemente de la edad gestacional y el peso al nacimiento.
No existe unanimidad en el esquema de vacunación de la hepatitis B, siendo válidas varias pautas siempre que se administren 3 dosis y la última no se administre antes de los 6 meses. La AAP recomienda que todos los bebés prematuros médicamente estables que tengan un peso corporal al nacimiento de 2.000 gramos (4 lb, 6 oz.) deben ser tratados como un bebé a término y recibir la primera dosis de la vacuna contra la hepatitis B de acuerdo con lo recomendado en el calendario de vacunación. Si el recién nacido es hijo de madre AgHBs positivo, la profilaxis se debe realizar con una dosis de inmunoglobulina hiperinmune y la primera dosis de vacuna antihepatitis B, monovalente, en las primeras 12 horas de vida.
Meningococo C
Se trata de una vacuna conjugada compuesta por oligosacárido de meningococo C junto con toxoide tetánico o proteína CRM197 como transportador. Las vacunas meningocócicas frente al serogrupo C se pueden administrar simultáneamente con otras vacunas. No existen diferencias clínicamente significativas en la respuesta a esta vacuna entre los RNP y RNT, independientemente de la edad gestacional y el tipo de vacuna. Los estudios de efectividad de esta vacuna demostraron que la protección disminuía hacia los 6 meses, sobre todo en los RNP, lo que mejoraba tras una dosis de recuerdo. La pauta más eficaz es la que se ajusta al calendario vacunal habitual, con administración de 2 dosis en los primeros 6 meses de vida y una dosis de recuerdo entre los 12 y 15 meses.
Neumococo
En los RNP la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) es mucho mayor que en los RNT. Existen 2 tipos de vacunas antineumocócicas: las que contienen polisacáridos "puros" (VNP23), sin coadyuvante, poco inmunógenas por debajo de 2 años y que no producen memoria inmunológica, y las conjugadas.
Vacunación en Situaciones Especiales
Profilaxis Post-exposición
La exposición o el contacto con una persona afectada de una enfermedad transmisible es un motivo frecuente de consulta. Las vacunas, las inmunoglobulinas o ambas a la vez, son efectivas en la profilaxis posexposición de personas susceptibles, en caso de posible contagio de algunas infecciones inmunoprevenibles.
- Hepatitis A: Si se han producido uno o más casos en el centro (niños y trabajadores susceptibles) o dos o más casos en los contactos domiciliarios.
- Hepatitis B: Si el contacto padece hepatitis B aguda, solo hay que realizar profilaxis en menores de 12 meses no vacunados, personas que hayan compartido objetos contaminados con sangre y contactos sexuales.
- Sarampión: La profilaxis mediante la vacunación es eficaz si se realiza en las primeras 72 horas desde el contacto. Entre 4 y 6 días después del contacto, se utilizará inmunoglobulina polivalente por vía intramuscular.
- Varicela: La profilaxis posexposición de los contactos susceptibles se realizará mediante vacunación con dos dosis, tan pronto como sea posible, dentro de los 3 días siguientes a la exposición (hasta 5 días puede modificar el curso de la infección).
- Meningococo: Los contactos estrechos de un caso de enfermedad invasiva por N. meningitidis recibirán quimioprofilaxis tan pronto como sea posible, con independencia de su estado vacunal.
- Rabia: La profilaxis después de una exposición depende del antecedente vacunal de la persona expuesta. En exposiciones de alto riesgo, el inicio de la profilaxis debe ser inmediato.
- Gripe: La vacunación antigripal es efectiva como profilaxis posexposición para el control de brotes en instituciones cerradas y en contactos de alto riesgo.
Vacunación Materna
El embarazo y los primeros meses de vida del lactante, hasta que se ha iniciado la primovacunación, son periodos de la vida de especial vulnerabilidad para muchas infecciones. La vacunación de una mujer gestante siempre debe estar regida por el principio de precaución, valorando la relación riesgo-beneficio para la madre y el feto, y la probabilidad de exposición a la infección. El calendario de vacunación aprobado por el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud en septiembre de 2018 incluye la vacunación prenatal o vacunación de la embarazada por primera vez.
- Vacunación Antigripal: Indicada en todas las gestantes y en aquellas que lo estarán durante la temporada gripal, independientemente del trimestre de embarazo, debido al mayor riesgo de complicaciones cardiopulmonares y de hospitalización, así como daños en el feto.
- Vacunación frente a Tosferina (Tdpa): La inmunización de la embarazada se plantea actualmente como la estrategia de vacunación más efectiva y eficiente para proteger a los lactantes que no han iniciado la primovacunación. Se administrará una dosis de vacuna Tdpa en cada embarazo, preferentemente entre las semanas 27 y 28 de gestación, pudiéndose ampliar hasta la semana 36.
La vacunación de la gestante tiene la ventaja de proporcionar protección al recién nacido mediante la transmisión de anticuerpos maternos. Sin embargo, un aspecto que debe considerarse es la posible interferencia (immunological blunting) entre los anticuerpos maternos y los antígenos correspondientes, cuya respuesta inmunitaria pueden inhibir.
Durante el puerperio y la lactancia materna se pueden administrar todas las vacunas, a excepción de la fiebre amarilla cuando el lactante es menor de 9 meses.
Retos y Futuras Direcciones
La vacunación del lactante prematuro siempre ha sido objeto de un capítulo en los manuales de vacunas, dentro de una sección dedicada a las vacunaciones en situaciones especiales o de especial riesgo. La población de recién nacidos prematuros, en aumento en los últimos años, tiene mayor riesgo de sufrir ciertas infecciones (gripe, tosferina, virus respiratorio sincitial, enfermedad neumocócica invasiva, rotavirus), sobre todo, los prematuros extremos (menos de 28 semanas de gestación), y este riesgo perdura hasta los 24 meses de edad.
En el documento "Vacunación en prematuros" de la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones, se han incorporado la vacuna del rotavirus para los prematuros de menos de 32 semanas de gestación, a partir de las 6-8 semanas, y la vacuna antigripal estacional a partir de los 6 meses, hasta los 2 años de edad. Las dos vacunas están financiadas por el Sistema Nacional de Salud al ser vacunas sistemáticas en el prematuro. La tos ferina o la infección invasiva por el Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae pueden ser más graves cuanto más pequeño es el niño.
Según el documento, tras la revisión del riesgo de tosferina, hepatitis B, enfermedad invasiva por H. influenzae tipo b y neumococo en prematuros, así como por la respuesta de esta población a la vacunación, no parece necesario modificar la actual pauta 2+1 que se utiliza para las vacunas hexavalente y antineumocócica en los lactantes nacidos a término. También se mantendrá la pauta 1+1 para la vacuna contra el meningococo a los 4 y 12 meses de edad.
Debe estimularse la investigación clínica en estos niños; los estudios son escasos, la metodología diversa, los resultados en ocasiones contradictorios y el número de niños bajo. Son excepcionales los ensayos clínicos con vacunas combinadas en prematuros, quienes por sus especiales características deberían ser uno de los primeros grupos en beneficiarse de ellas. Es importante seguir investigando para determinar el mejor esquema de vacunación en estos niños.
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