La Edición Genética en Embriones Humanos: El Caso He Jiankui

Introducción: El Anuncio y la Polémica Mundial

El salón de actos de la Facultad de Ciencias Geológicas acogió la conferencia sobre las consideraciones científico-éticas en torno a la posible primera edición genética de personas realizada en China. La charla fue impartida por el investigador del Centro Nacional de Biotecnología y miembro del Comité de Ética del CSIC, Lluis Montoliu, dentro del ciclo Biología en los medios.

Montoliu aseguró que "este es un tema que tarde o temprano iba a aparecer, aunque no sabíamos que iba a ser tan temprano y nos ha pillado a todos con el paso cambiado". El centro de la controversia fue He Jiankui, el investigador chino de la Universidad de Shenzhen, quien no utilizó los canales típicos de los investigadores -congresos, papers o artículos en servidores de preprint para revisión de colegas-, sino que empleó un vídeo de Youtube para informar sobre su trabajo, rompiendo todas las previsiones y convirtiéndose en una de las charlas científicas más vistas de la historia.

La Técnica CRISPR: Herramienta de Doble Filo

El investigador chino utilizó, para sus modificaciones genéticas, la técnica conocida como CRISPR, que ya se emplea en todo el mundo. De acuerdo con Lluis Montoliu, CRISPR "es muy democratizador, porque es muy sencillo, muy asequible y no hacen falta ni grandes equipos ni reactivos". Es una edición genética que utiliza enzimas para localizar y recortar con precisión segmentos de ADN, de manera mucho más certera y barata que cualquier método anterior.

Beneficios y Potencial de CRISPR

Montoliu, quien destacó el trabajo de Francis Mojica, descubridor de CRISPR hace 25 años como parte de un sistema inmunitario adaptativo en arqueas, habló de los muchos beneficios de esta técnica. Permite mutar un gen, practicar la deleción en el material genético, generar inversiones o duplicaciones, e incluso "generar mutantes específicos con una sola letra que sea la base molecular de una enfermedad congénita, lo que está detrás de muchas patologías". También se pueden insertar grandes segmentos de ADN.

Problemas y Riesgos de la Edición Genética

A pesar de sus beneficios, el investigador del CSIC considera que, si bien gracias a esta técnica ahora es posible hacer experimentos antes impensables, todavía "no es posible controlar lo que ocurre al final de ese experimento y hay que gestionar la incertidumbre, así que no debería ser utilizado en clínica hasta que no fuese una práctica segura". El mensaje clave de Montoliu es que "no deberíamos usar la edición genómica en seres humanos hasta que estas técnicas sean realmente seguras y efectivas, y cuando haya aplicaciones terapéuticas precisas que estén justificadas tras un debate abierto y lo más amplio posible en la sociedad". No obstante, la seguridad absoluta no existe, es relativa; "siempre hay que promediar entre beneficios y posibles riesgos".

Uno de los problemas del CRISPR es que "se le pide al sistema que vaya en contra de su propia evolución, porque lo que hacemos es deshacer miles de millones de años de la evolución". Otros problemas incluyen la aparición de efectos no deseados, mutaciones inesperadas, la creación de grandes deleciones y genes aleatorios, y, sobre todo, el mosaicismo.

Montoliu explica que en un embrión, en la mórula (el inicio celular del desarrollo embrionario), siempre habrá un mosaico porque pueden estar presentes muchos alelos diferentes y no se sabe cuál se transmitirá a través de una línea germinal. Este mosaicismo implica que cualquier individuo puede tener dos o más poblaciones de células que difieran en su composición genética, y esta peculiaridad puede afectar a cualquier tipo de célula.

El Experimento Chino: Detalles y Transgresiones

Lluis Montoliu informó que la terapia génica germinal en España es ilegal, ya que no se puede modificar el genoma de un embrión ni trasladar ese resultado. Sin embargo, "no todos los países han firmado el mismo Convenio de Asturias de 1997, y China no lo hizo, por ejemplo, "eso no quiere decir que esté permitido, pero sí que no está prohibido explícitamente". En España sí se pueden utilizar embriones humanos redundantes, donados en las clínicas de fecundación, pero siempre in vitro, nunca para ser implantados.

Argumentos de Condena al Experimento

A partir de criterios internacionales, Montoliu considera que lo que hizo He Jiankui "es ilegal, imprudente e innecesario porque hay estudios preimplantacionales que permiten descartar la mayor parte de los embriones mutados, y además porque hay infinidad de soluciones antes de meterse en el jardín de la utilización de las técnicas del CRISPR". El investigador del CSIC va más allá y asegura que "la selección de los genes en la descendencia se llama eugenesia, y si abrimos esa Caja de Pandora es muy difícil saber a dónde vamos a llegar".

Desarrollo del Experimento

Al parecer, y aunque aún no está demostrado completamente, He Jiankui realizó el experimento con siete parejas, lo que dio lugar a dos embarazos, uno que llegó a término con el nacimiento de las famosas gemelas, y otro en curso con una tercera niña. Según artículos periodísticos, se realizó una fecundación in vitro, con el esperma lavado, eliminando un gen, con la intención de que los hijos no tuvieran el virus del SIDA que padecía el padre.

Para conseguir su objetivo, el investigador eliminó el gen CCR5. Montoliu recuerda que "tenemos solo 20.000 genes y es muy ingenuo pensar que la única razón de existir de ese gen concreto es permitir que entre el virus del sida, pero resulta que además tiene otras muchas funciones y su falta incrementa la mortalidad tras la infección con otros virus". El investigador no detectó off-targets (modificaciones genéticas no intencionadas), pero el problema del mosaicismo y la incertidumbre sí que existen.

Además, las niñas tampoco están completamente protegidas contra el virus del SIDA, porque una parte de las células tendrán el gen intacto, son mosaicos. "Si este experimento se hubiera revisado científicamente nunca se habría aprobado". El gen CCR5 se ha utilizado en muchos experimentos, incluso con primates, pero lo que Jiankui quería era ser el primero en generar un ser humano genéticamente editado. Montoliu explica que "los embriones de primates, entre ellos los humanos, son muy robustos, a diferencia de los roedores, lo que facilita la modificación en embriones de primates".

He Jiankui: Perfil y Cruce de Líneas Rojas

He Jiankui es un biofísico sin experiencia en embriología, con un solo paper en CRISPR de 2010. Es uno de los científicos del Programa de los Mil Talentos, que desde 2012 ha generado más de 500 millones de dólares con apoyo de fondos regionales y nacionales, y ha trabajado mucho tiempo en Estados Unidos. "Él mismo se cree que ha venido a salvar a la humanidad, y cuidadito con estas personas mesiánicas que dicen que nos van a salvar", advierte Montoliu, quien añade que He se compara con Robert G. Edwards, desarrollador de la fecundación in vitro.

Violación de Estándares Éticos y Científicos

Según Montoliu, el investigador chino cruzó demasiadas líneas rojas: "lo hizo sin conocimiento, sin obtener los permisos ni revisión ética y lo hizo en secreto, mientras que los científicos sabemos que hay normas que hay que cumplir de la mejor manera posible". En China, advierte el científico, "hay investigadores que hacen las cosas muy bien, pero también hay quien se salta las normas y encuentra el resquicio, o quizás le empujen por la competitividad feroz porque su salario depende de sus éxitos, y eso aumenta los casos de conducta inapropiada". Otras líneas rojas cruzadas fueron implantar embriones y dejarlos desarrollar, "lo que se sabe que es malo por la investigación con otras especies"; y haber desarrollado técnicas de mejora de humanos, cercanas a la eugenesia, en lugar de aplicaciones terapéuticas.

Hoy en día, más de 300 investigadores chinos rechazan y condenan lo que ha hecho su colega. Montoliu considera que "no debería haber ocurrido, aunque sabemos que iba a ocurrir porque sigue sin haber códigos universales, así que hay que promover algún tipo de estructura a nivel internacional". La asociación ARRIGE, lanzada en verano, promueve la edición genética solo cuando sea segura, buscando llevar esta idea a las Naciones Unidas, lo cual es "complicadísimo, pero no imposible".

No hay países en los que la edición genética en la línea germinal esté directamente autorizada. Los experimentos preclínicos en ratones ya habían demostrado la posibilidad de obtener resultados inesperados y no siempre inocuos.

Repercusiones y Condena

La noticia del nacimiento de los primeros seres humanos con su genoma editado con herramientas CRISPR, anunciada a finales de noviembre de 2018, no fue fruto del azar. Del 27 al 29 de noviembre se celebraba la segunda cumbre internacional sobre la edición genética en humanos en Hong Kong, donde He Jiankui estaba invitado. Su exposición el 28 de noviembre de 2018 rompió todas las previsiones.

Sentencia y Consecuencias

A finales de 2019, He Jiankui fue condenado por las autoridades chinas a penas económicas, de cárcel y de inhabilitación para investigar, junto con sus colaboradores más directos. Un tribunal de Shenzhen sostuvo que los individuos habían actuado buscando "fama y fortuna" e "interrumpido el orden médico", además de cruzar las líneas rojas de la ética en la investigación científica y la medicina. Fue multado con tres millones de yuanes (aproximadamente 430.000 dólares estadounidenses). Dos de sus colaboradores, Zhang Renli y Qin Jinzhou, también recibieron sentencias menores. He Jiankui también fue despedido de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur de China en Shenzhen, donde ejercía como profesor asociado.

El Secreto de las "Bebés CRISPR"

Las tres niñas, apodadas Lulu, Nana y una tercera nacida de otra pareja en 2019, son "famosas y víctimas" a la vez, pero es mucho lo que aún se desconoce de ellas. Su identidad, paradero y estado de salud son uno de los secretos mejor guardados de China, siendo crucial protegerlas por el impacto que podría tener el hecho de ser identificadas como las únicas representantes de una nueva estirpe humana cuyo genoma ha sido reescrito sin conocer las consecuencias para su salud y futuro.

El debate ético actual reside en si se deben disponer de los datos generados (aunque sea para evitar errores futuros) a partir de un experimento realizado sin los debidos permisos éticos. La Academia Nacional de las Ciencias de EE.UU. (en su informe de septiembre de 2020) y la Organización Mundial de la Salud (en su informe de julio de 2021) han delimitado cuándo sería aceptable realizar un experimento similar y qué múltiples condiciones deberían cumplirse antes de ser autorizado.

Se ignora el nombre verdadero de las niñas y sus padres, su lugar de residencia, su estado de salud actual, los tipos de test médicos realizados y sus resultados, y el porcentaje y extensión del mosaicismo genómico. También se desconoce el manuscrito completo que He Jiankui escribió, del cual solo se conocen fragmentos, y si se hará público por completo. La comunidad científica está dividida al respecto, y se ignora el grado de implicación de las autoridades chinas en este experimento.

El Regreso de He Jiankui y la Reacción Internacional

He Jiankui, el científico que creó los primeros bebés modificados genéticamente, salió de la cárcel hace unos meses después de cumplir tres años de condena. Ha confirmado su intención de volver a la ciencia para curar enfermedades genéticas en niños y adultos, aunque prefiere no ofrecer entrevistas en persona y comunica a través de correos electrónicos.

Nuevos Proyectos y Búsqueda de Financiación

He Jiankui asegura que ahora vive "bastante bien", pasando tiempo con su mujer y sus dos hijas, y se ha instalado en Pekín, donde ha empezado a jugar al golf. Ha alquilado una oficina de 100 metros cuadrados en el distrito de Daxing de la capital china, donde trabaja con al menos dos colaboradores en la nueva organización sin ánimo de lucro que ha creado: el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras. Este "laboratorio" se centrará en tratar "a niños y adultos, pero no embriones", buscando curar enfermedades de origen genético como la distrofia muscular de Duchenne. "Mi objetivo es conseguir 1.000 millones de yuanes [137 millones de euros] de Jack Ma [fundador de Alibaba], Huateng Ma [fundador de Tencent] y otros multimillonarios", afirma, esperando curar enfermedades genéticas en unos tres años si consigue esa cantidad.

Condena Internacional a su Regreso

La mayoría de los expertos internacionales consultados por la prensa, incluido un premio Nobel, ven la vuelta de He con "auténtico terror". Kiran Musunuru, experto en edición genética, considera sus actos "tan graves como los crímenes de guerra cometidos por los médicos nazis durante la II Guerra Mundial".

He no ha contestado a las preguntas sobre sus experimentos anteriores ni ha publicado un estudio detallado sobre los mismos. Un borrador de su estudio desvelado en 2019 mostraba que la edición genética de los embriones había sido imperfecta y que al menos una de las niñas llevaba en su genoma errores no deseados. "He aprendido que hice las cosas demasiado rápido. Mis próximas investigaciones serán transparentes y abiertas a todo el mundo. Todos los avances serán publicados en redes sociales y habrá un equipo internacional de científicos que revisará nuestro trabajo", ha declarado.

David Baltimore, profesor emérito de biología del Instituto Tecnológico de California y ganador del Nobel de Medicina en 1975, opina: "Todo el mundo merece una segunda oportunidad después de cometer un error, pero el de He fue tan descomunal que yo no aceptaría financiar sus nuevos experimentos en biomedicina". Kiran Musunuru añade que "como exconvicto, debería impedirse la entrada de He Jiankui a cualquier país y bloquear cualquier participación suya en conferencias internacionales". Fyodor Urnov, experto en edición genética de la Universidad de California en Berkeley, subraya que "He Jiankui ha demostrado que no puede respetar los estándares éticos y médicos más básicos. Deberían prohibirle que haga ningún experimento que tenga que ver con la salud humana de por vida. Todos merecemos una segunda oportunidad menos cuando hay vidas inocentes en peligro".

Lluis Montoliu destaca un último argumento para no reaceptar a He en la comunidad científica: los experimentos que realizó no tenían ninguna justificación, pues existen técnicas como el lavado de esperma que hubieran garantizado que las niñas habrían nacido sin rastro de VIH.

Nueva Propuesta para Combatir el Envejecimiento

He Jiankui anunció una nueva investigación que involucraría la edición genética de embriones de ratón y luego óvulos fertilizados humanos o cigotos, para probar si una mutación confiere protección contra el Alzheimer. "El envejecimiento de la población es de gran importancia como problema socioeconómico y como una carga para el sistema médico", dijo, en un guiño a la crisis demográfica en China. Quiso precisar que, esta vez, no se implantaría ningún embrión humano para el embarazo y que seguiría adelante siempre y cuando tenga "permisos gubernamentales y aprobación ética". Sin embargo, las autoridades chinas le prohibieron realizar cualquier trabajo relacionado con servicios de tecnología de reproducción asistida.

El Debate Ético y la Necesidad Médica

Vivien Marx, una periodista, se propuso recabar información y actualizar lo que se sabe de las niñas CRISPR. Sabemos que He Jiankui ignoró un precepto fundamental: la existencia de una necesidad médica, ya que existían procedimientos de reproducción asistida para parejas portadoras del VIH que desearan tener un hijo biológico. El procedimiento médico recomendado era una fecundación in vitro, previo lavado del esperma del padre para eliminar todo rastro de VIH.

He Jiankui engañó a sus colegas ginecólogos para que implantaran los embriones humanos editados, indicándoles que se trataba de embriones obtenidos por un procedimiento habitual de fecundación in vitro, pero sin alertar que habían sido genéticamente editados. Además, supo (al menos de las dos gemelas) que el experimento no había tenido éxito al analizar una biopsia de los embriones editados y desarrollados in vitro antes de ser implantados, pero aun así, continuó adelante y ordenó implantar los embriones para su gestación.

Terapia vs. Mejora

Hay un consenso general en que lo que plantea problemas específicos son las intervenciones dirigidas a modificar el genoma de nuestros descendientes. El escenario se vuelve complejo si pensamos en modificaciones que se transmitan a las generaciones futuras. Muchos instan a trazar diferencias entre el uso terapéutico y su aplicación para fines de mejora (eugenésicos).

Todos entienden que alterar un gen que causa una enfermedad monogénica es terapia, y que pretender que nuestros retoños tengan los ojos de color azul es mejora. Sin embargo, hay muchos grises. Por ejemplo, si un embrión tuviera altas probabilidades de desarrollar un cáncer y se modificaran los genes implicados para que su expresión sea más saludable, ¿es terapia o mejora? Incluso si el experimento de He mejorara la resistencia al VIH o fuera la única forma de lograrlo, ¿sería terapia o mejora? La cuestión es determinar qué es una mejora y qué no lo es, y si al tomar decisiones sobre bienes comparativos (como la inteligencia) se invadiría la autonomía de los hijos.

Dilemas de la Reproducción Asistida y la Desigualdad

El uso de CRISPR en un contexto reproductivo puede contribuir a tener una descendencia más sana, pero una intervención de este tipo sería mucho más factible en las primeras fases de la existencia, fuera del cuerpo de una gestante. Es decir, modificar genes en embriones solo será posible, al menos durante un tiempo, con fecundación in vitro. Esto plantea el dilema moral de si no se debería utilizar esta tecnología para reproducirse por defecto, siguiendo el principio de traer hijos en las mejores condiciones posibles.

Es probable que algunos se negaran a renunciar al método tradicional de reproducción por motivos ideológicos, y que se seguirían produciendo concepciones no deseadas. El hecho de que solo se puedan aplicar estas técnicas mediante fecundación in vitro, y su elevado coste, implicaría que muchos no podrían permitirse estas modificaciones, lo que podría generar una brecha trascendental en el futuro. La accesibilidad de las técnicas y la desigualdad subyacente a su carencia es uno de los factores que más obran en favor de una demora en su aplicación, salvo en casos muy específicos.

Para la mayoría de los casos, existen técnicas robustas y fiables, como el diagnóstico genético preimplantacional (DGP), que permite distinguir entre embriones sanos y portadores de mutaciones para seleccionar los primeros para su implantación, sin requerir edición genética.

Los riesgos asumidos y los beneficios potenciales deben analizarse caso por caso, y la oportunidad y la necesidad deben valorarse éticamente antes de aplicar esta técnica, todavía imprecisa, para alterar el genoma humano. Es una responsabilidad seguir investigando y desarrollando tratamientos seguros y eficaces que puedan beneficiar a un gran número de pacientes con enfermedades o condiciones genéticas sin soluciones terapéuticas válidas.

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