El Triptófano, la Melatonina y su Influencia en la Movilidad Espermática

El Triptófano y sus Metabolitos: Un Vistazo General

"El metabolismo del triptófano, junto con las vías de 5-HT y KYN, ha sido extensamente estudiado, puesto que participa en el control metabólico de procesos inmunológicos y neuropsicológicos mediante una interacción cerebro-cuerpo", explica Francisco Javier Pavón, investigador del CIBERCV y uno de los coordinadores del trabajo. Este sistema de señalización está involucrado en la manifestación de síntomas depresivos y estrés, por lo que se han descrito alteraciones del TRP y sus metabolitos vinculadas a las drogas de abuso y los trastornos mentales.

Existen palabras que, si bien conocemos su efecto en nuestro día a día, no sabemos con certeza diferenciar cuál es cuál y para qué sirven cada una. Esto ocurre con las diferentes sustancias químicas que tienen incidencia en nuestro bienestar emocional. Así sucede con las conocidas hormonas de la felicidad: dopamina, oxitocina, endorfinas y serotonina.

La Serotonina: Funciones y Regulación

Por serotonina, conocida también como 5-hidroxitriptamina (5-HT), es una sustancia química que actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso central y como hormona en el resto del cuerpo. Como toda sustancia que se encuentra dentro de los seres humanos, la serotonina tiene funciones específicas que debe realizar, pues de no hacerlo con normalidad, puede desencadenar en problemas importantes.

Entre las funciones específicas de la serotonina se encuentran:

• Regular el estado de ánimo.
• Control del apetito. También tiene especial incidencia en la saciedad.
• Control de temperatura corporal.
• Cicatrización de heridas.
• Regulación de la función sexual. Diferentes estudios confirman que la serotonina tiene especial influencia en la función y deseo sexual.

En el ovario existe un sistema serotoninérgico que cuenta con células que producen esta hormona, así como enzimas capaces de sintetizarla y transportarla. Al ser un neurotransmisor, el déficit de serotonina tiene consecuencias en la salud mental. La salud mental y el bienestar emocional, donde juega un papel importante la serotonina, influye directamente en los tratamientos de reproducción asistida.

Para aumentar los niveles de serotonina de manera natural, se recomienda:

• Exposición al sol.
• Ejercicio físico moderado.
• Alimentación rica en triptófano. Este aminoácido, que no produce el cuerpo y que necesita mediante la ingesta de nutrientes, es especial para la mejora de la serotonina.
• Relaciones sociales.
• Descansar de manera adecuada.

Existe una relación entre cortisol y serotonina.

De Triptófano a Melatonina: La Vía Metabólica

La melatonina (N-acetyl-5-metoxitriptamina) es una hormona lipofílica producida principalmente por la glándula pineal, sintetizada y secretada durante la escotofase. También es liberada por otros sitios extrapineales. Esta hormona ha sido involucrada en múltiples funciones fisiológicas, entre las que se encuentra la regulación de ritmos biológicos, la regulación neuroinmunológica, la modulación del citoesqueleto y la función reproductiva. Además, se ha demostrado que tiene actividad antioxidante y propiedades antiproliferativas.

Por su última función, en el humano se ha usado en el tratamiento de cáncer de seno (es capaz de reducir la proliferación de células cancerosas de mama estrógeno dependientes) y de cáncer de próstata. Una de las propiedades más sobresalientes de este indol es su potencial antioxidante; la hormona atraviesa todas las membranas celulares, por lo que tiene la capacidad de capturar radicales libres directa e indirectamente en todos los compartimentos de la célula, con lo que se disminuye el estrés oxidativo celular. Esto la ha hecho parte de los componentes de cremas y bloqueadores solares que prometen protección y el antienvejecimiento de la piel.

En países como México se usa terapéuticamente para el insomnio crónico, para contrarrestar los síntomas producidos por el jet lag en la tripulación de vuelos internacionales y en pacientes ciegos con trastornos del sueño. La prescripción médica es vía oral con tabletas de 1 a 3 mg. En ancianos es usada para disminuir el insomnio, uno de los síntomas que se presentan en Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. En pediatría, en niños con discapacidad neurológica de entre 3 y 14 años de edad, la melatonina es prescrita para contrarrestar trastornos del sueño.

En cada uno de los usos terapéuticos se ha observado una mejoría paulatina, aunque los mismos autores de estos ensayos clínicos proponen un mayor número de estudios controlados con la melatonina, como única variable, para confirmar si sus beneficios son significativos. Los efectos secundarios al uso de la melatonina que reportan estos pacientes son: fatiga, mareos, náusea, cefalea y somnolencia.

Síntesis y Metabolismo de la Melatonina

La síntesis de melatonina en el pinealocito requiere de triptófano como sustrato, que es transformado a serotonina gracias a una serie de reacciones enzimáticas. La serotonina en presencia de la enzima hidroxindol-O-metiltransferasa (HIOMT) es transformada a melatonina.

En el cerebro, el mayor aporte de melatonina es proporcionado por la glándula pineal, en este sitio su síntesis y liberación depende de los ciclos luz-oscuridad, y se obtiene el pico máximo de la 1:00 a las 3:00 de la mañana, de acuerdo con la especie. Una vez iniciada la fase de oscuridad, esta información es transmitida por el nervio óptico al núcleo paraventricular, al núcleo supraquiasmático y a la médula espinal, de donde emergen los nervios del ganglio cervical superior que alcanzan a la glándula pineal a través del nervio conario.

Finalmente, las terminales nerviosas del nervio conario, liberan noradrenalina (NA), que al unirse a sus receptores α-β-adrenérgicos en el pinealocito activan una cascada de señalización que promueve la síntesis de la N-acetiltransferasa (NAT), la enzima limitante de la síntesis de melatonina. Una vez liberada la hormona al líquido extracelular se une a albúmina (proteína transportadora) o a sus sitios blancos. La vida media de la melatonina es aproximadamente de 25 a 35 minutos y su concentración en plasma está en el orden de los picogramos.

La melatonina es metabolizada por el hígado a través de una serie de reacciones enzimáticas que involucran a la P450 y a diferentes subformas de enzimas (CYP1A2, CYP1A1 y CYP1B1), las cuales catalizan hidroxilación y dealquilación. El metabolito derivado de estas reacciones es la 6-hidroximelatonina, que por una reacción de conjugación es transformada a 6-sulfatoximelatonina, este metabolito es excretado por la orina.

La Melatonina y el Eje Reproductor Masculino

En países como España, Francia e Inglaterra está prohibido el uso de la melatonina en la clínica debido a la falta de investigación básica sobre sus efectos secundarios a largo plazo. Por esta razón, es necesario profundizar sobre los efectos que esta hormona tiene en el proceso de la reproducción, y reflexionar sobre su uso en población con capacidad reproductiva.

Desde el siglo pasado, la melatonina ha sido involucrada en la función reproductiva. En los mamíferos, dependiendo de la especie en estudio, se le ha propuesto como antigonadotrópica y progonadotrópica. En el humano existe controversia acerca de sus efectos sobre la actividad reproductiva. En consideración a los escasos resultados de las investigaciones en este campo, el propósito es revisar los efectos producidos por la melatonina exógena sobre la reproducción masculina de mamíferos para evaluar los efectos colaterales que pudiera tener su uso crónico en el proceso reproductivo de algunas especies de mamíferos masculinos y en el hombre.

Receptores de Melatonina en el Sistema Reproductor Masculino

La melatonina es una hormona muy lipofílica, atraviesa cualquier membrana biológica. En mamíferos se han descrito dos receptores membranales: el MT1 (alta afinidad) y el MT2 (baja afinidad). Estos receptores se localizan en órganos, tejidos y células involucradas en la función reproductora masculina.

Los receptores MT1 y MT2 son de 7 dominios transmembranales y están acoplados a proteínas Gi, por lo que su estimulación inhibe la formación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP).

• El receptor MT1 se acopla a diversas proteínas G (Giα2, Giα3, Gαq, Gαs, Gαz y Gα16), lo que provoca una diversidad de respuestas fisiológicas inhibidoras principalmente, por ejemplo, la disminución del cAMP, que origina la disminución de la proteína kinasa A (PKA) y de la fosforilación de CREB. Los receptores MT1 se acoplan también a canales de K+ activados por Ca2+ y a canales de K+ activados por proteína G.
• Los receptores MT2 tienen una distribución más restringida, se han descrito en retina, próstata y epidídimo de rata. Funcionalmente se les ha involucrado en la fisiología de la retina y en la modulación de la amplitud de los ritmos circadianos. Los MT2 están acoplados a la inhibición de la cascada del cAMP, son capaces de estimular a la proteína Gq, lo que induce la hidrólisis de fosfatidilinositol. Sin embargo, difieren de los MT1 en que su activación produce una disminución de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP).

Otro receptor detectado para este indol ha sido localizado en el núcleo y pertenece a la superfamilia RZR/ROR, correspondiente a los receptores huérfanos. Una vez que la melatonina se une a estos receptores es capaz de regular la transcripción de varios genes, por ejemplo, el que codifica para la superóxidodismutasa, una enzima antioxidante. Hasta la fecha se desconoce si estos receptores están involucrados en la regulación de genes que participen en los procesos de reproducción. Existe un solo reporte que demuestra una disminución en la producción celular epitelial por la activación de los receptores nucleares en el epidídimo de la rata.

Efectos de la Melatonina en el Eje Hipotálamo-Hipófisis-Gónadas

Los estudios de la melatonina sobre este eje reproductivo se han realizado principalmente en roedores. En el hipotálamo de la rata Wistar, la melatonina es capaz de inhibir la liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) como consecuencia de hiperpolarizar a las neuronas Gn-RH-érgicas en el hipotálamo anterior, con lo que se inhibe la secreción pulsátil de dichas neuronas. Otros autores reportan que los implantes de melatonina en el hipotálamo inhiben la secreción de gonadotropinas y la actividad gonadal de roedores.

Recientemente se ha descrito un nuevo sistema de neurotransmisión aferente a las neuronas Gn-RH-érgicas denominado sistema kisspeptinas/KiSS-1R. Las kisspeptinas son moléculas reguladoras de las neuronas secretoras de la Gn-RH, que participan como regulador positivo en el inicio de la pubertad y en el funcionamiento normal del eje reproductivo.

Científicos franceses han publicado que la aplicación de la melatonina induce una inhibición de la expresión del gen KiSS-1, con lo que regula la reproducción del hámster siberiano. Estos datos sugieren un mecanismo indirecto de la melatonina sobre la regulación de la reproducción, controlando la transcripción del gen que codifica kisspeptinas a nivel hipotalámico, y de esta manera inhibiendo la secreción de Gn-RH. Aunque este mecanismo solo ha sido descrito para el hámster, no se descarta la posibilidad de que esté presente en otros mamíferos.

En la hipófisis la melatonina inhibe la liberación y síntesis de hormonas gonadotrópicas: hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH). El mecanismo de acción propuesto por Vanecek y cols. en gonadotropos de neonatos in vitro implica que el incremento de calcio y la despolarización de los gonadotropos inducido por Gn-RH son bloqueados en presencia de la melatonina. La unión de la melatonina a los receptores membranales MT1 en los gonadotropos activa proteínas Gi, las cuales disminuyen la concentración de cAMP, y detienen las cascadas de transducción hormonal dependientes de esta molécula, lo que tiene como consecuencia la inhibición de la síntesis y la liberación de LH y FSH.

La Melatonina y su Impacto Directo en la Movilidad Espermática

En el aparato reproductor masculino se han localizado sitios de unión a la melatonina por autorradiografía. Estos reportes sugieren una influencia directa de la melatonina sobre las gónadas masculinas, y se propone a esta hormona como capaz de modular la morfología de los túbulos seminíferos, la esteroidogénesis y la producción de cAMP y del cGMP; las células de Leydig son el principal blanco de acción de la melatonina. En las células de Leydig de rata, la melatonina inhibe la secreción de testosterona.

También se han identificado receptores de melatonina en el epidídimo, la próstata, y sobre los mismos espermatozoides. En el humano, el toro y la rata, se ha mostrado in vitro que la presencia de melatonina induce un enlentecimiento en la movilidad de los espermatozoides en una forma dosis-dependiente. También en las células epiteliales del epidídimo de rata se han encontrado sitios de unión de alta afinidad para los receptores MT1 y MT2.

Estos hallazgos sugieren que la melatonina podría estar involucrada en alguno o algunos de los eventos de maduración, transporte y almacenamiento de los espermatozoides. El adecuado funcionamiento de estos factores es determinante para la capacidad reproductiva masculina y, por ende, para la perpetuación de la especie.

Influencia General de la Melatonina en la Reproducción Masculina de Mamíferos

La melatonina se postuló a finales del siglo pasado como una sustancia principalmente antigonadotrópica, con influencia en todos los niveles del eje reproductivo hipotálamo-hipófisis-gónadas.

En las especies de reproducción estacional (hámster, oveja, cabra, entre otros) se alternan periodos de días cortos-noches largas (anestro, sin actividad sexual) y periodos de días largos-noches cortas (estro, con actividad sexual). En estos animales el apareamiento se presenta en primavera y verano, periodos en los cuales hay abundancia de alimento para la supervivencia de los neonatos y se vuelven infértiles durante el invierno, en donde las condiciones son adversas para subsistir.

En estos animales, la melatonina actúa como una señal intrínseca asociada a la reproducción estacional; se encuentran niveles plasmáticos elevados de melatonina durante el anestro, periodo del año en el que los machos presentan una regresión testicular. Por ello, se ha propuesto a la melatonina como un contraceptivo natural de las especies estacionales.

Hay reportes donde la administración exógena de la melatonina tiene tanto efectos antigonadotrópicos, como es el caso del hámster siberiano, como progonadotrópicos, en el caso de la oveja. En el caso de la rata, especie con reproducción no estacional, se han encontrado para la melatonina efectos antigonadotrópicos y progonadotrópicos. Estos resultados parecen estar sujetos a la sensibilidad de cada especie, a la dosis y al tiempo de administración.

En el humano, la observación clínica de los efectos producidos por los tumores de la pineal y su relación con el desarrollo sexual, propició la primera conexión entre la pineal y la función reproductiva.

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