Los términos "animales quiméricos" y "quimeras" han cobrado gran relevancia en biología, biomedicina y los medios de comunicación en los últimos años. Este fenómeno, que inicialmente evoca imágenes mitológicas, ahora se manifiesta en ambiciosos experimentos científicos, especialmente aquellos que involucran la mezcla de células humanas con embriones de otras especies.
¿Qué son las Quimeras?
Origen Mitológico y Artístico
En el lenguaje coloquial, una quimera es algo imposible o irreal. La primera acepción del término en el diccionario de la RAE se refiere a un «monstruo imaginario que vomitaba llamas y tenía cabeza de león, vientre de cabra y cola de dragón» en la mitología clásica. En efecto, en la mitología griega, la «Quimera» era un monstruo híbrido, mezcla de varios animales, frecuentemente representado por un león, con dos cabezas adicionales (una de cabra y otra de dragón o serpiente), y a veces con alas de águila. La escultura que mejor refleja este animal mitológico es la Quimera de Arezzo, una de las esculturas de bronce más conocidas del arte etrusco.
Existen otro tipo de quimeras, relativamente frecuentes en la historia del arte, como las esfinges. Estos animales fantásticos de la mitología griega son demonios con cuerpo de león, torso de mujer y, a veces, alas de águila. Ejemplos incluyen la Gran Esfinge de Giza en Egipto o las esculturas de leones con torso de mujer en los jardines del Palacio de Schwetzingen en Alemania y el Palacio Real de la Granja de San Ildefonso en España. Estos también son ejemplos de animales mezclados.
Definición Biológica: Del Mosaico a la Hibridación Interespecífica
En biología, el término quimera se utiliza para referirse a aquellos animales generados mezclando células embrionarias de dos individuos distintos. Generalmente, estos individuos son de la misma especie, aunque también pueden ser de especies diferentes. El quimerismo biológico es, sin embargo, menos preciso que el escultórico; no nacen animales con la mitad del cuerpo negro y la otra mitad blanca de forma nítida, sino más bien como un mosaico.
Quimeras Intraespecíficas
Las quimeras de ratón, o ratones quiméricos, son producto de la introducción de células embrionarias troncales pluripotentes (células madre) de una cepa pigmentada de ratón en un embrión en desarrollo (blastocisto) albino. Las células de ambos tipos de ratón se entremezclan, colonizan el cuerpo y dan lugar a un animal único, jaspeado. Estas quimeras han sido esenciales para las técnicas de generación de ratones mutantes, establecidas en 1987 por Mario Capecchi, Martin Evans y Oliver Smithies, quienes recibieron el Premio Nobel en 2007. El uso de la pigmentación como marcador permite seguir el éxito de la reconstrucción, donde las partes del cuerpo pigmentadas derivan de las células genéticamente modificadas inyectadas.
Quimeras Interespecíficas
Las quimeras interespecíficas, con células embrionarias de distintas especies, son lógicamente mucho más difíciles de producir y han representado un reto apasionante para biólogos del desarrollo. Investigadores como Nicole Le Douarin y Richard Gardner mezclaron células embrionarias de diferentes especies (pollo y codorniz en 1975, ratón y rata también en 1975) para resolver preguntas básicas sobre el desarrollo inicial de los animales. En estos casos, las células de distintas especies se usaban como marcadores para seguir su rastro una vez entremezcladas, pero el embrión quimérico nunca llegaba a término. En 1984, se realizaron estudios mezclando células embrionarias de oveja y cabra.
Hitos en la Creación de Quimeras Interespecíficas con Células Humanas
Primeros Éxitos y el Objetivo de Órganos Humanos
El primer gran éxito en el campo de las quimeras interespecíficas lo obtuvo el laboratorio de Hiromitsu Nakauchi, de la Universidad del Tsukuba (Japón), con un artículo publicado en la revista científica Cell en 2010. Este experimento demostró la posibilidad de que un ratón mutante para el gen Pdx1, incapaz de generar un páncreas, aceptara desarrollar este órgano de otra especie (una rata) dentro de su cuerpo. Esto desató una carrera para repetir el experimento y abordar propuestas aún más ambiciosas, como la generación de órganos humanos en otros animales. La biomedicina ofrece la posibilidad de crear embriones animales a los que inocular nuestras células madre para que una parte de nosotros crezca en su interior, con la intención de generar órganos humanos dentro de cerdos, ratas o monos para pacientes que necesiten un trasplante.
Creación de Quimeras entre Cerdos y Humanos
Un equipo científico de EE.UU., coordinado por el investigador español Juan Carlos Izpisúa-Belmonte del Instituto Salk de La Jolla, San Diego (California, EE. UU.), logró crear embriones quimera de cerdo con células humanas en 2017. Los científicos inyectaron células madre humanas en un embrión de cerdo. El embrión, que entonces pasa a ser una "interespecie" de humano y cerdo, fue implantado en el útero de una cerda y se le permitió desarrollarse hasta los 28 días, un límite impuesto por motivos éticos. En este estudio, los "embriones quimera" creados tenían apenas un 0.001% de células humanas, siendo el resto de cerdo. Este proceso resultó muy ineficiente: de los 2.075 embriones implantados, solo 186 continuaron desarrollándose hasta alcanzar el límite de los 28 días.
Los investigadores detuvieron la gestación de estos embriones antes de que comenzara a desarrollarse el sistema nervioso central, para impedir que ninguna célula humana colonizara el cerebro del animal quimérico. Los propios autores reconocen que, aunque se trata de un logro muy importante, aún faltan años para el uso clínico de esta tecnología, que tendrá que competir con las técnicas de manipulación genética de cerdos y posterior utilización de sus órganos para trasplante.
Avances con Quimeras de Monos y Humanos
Los primeros intentos con células embrionarias de primates no humanos dentro de embriones de ratón en desarrollo no tuvieron demasiado éxito, ya que los embriones quiméricos no se implantaban ni continuaban su desarrollo normal uterino. Más recientemente, el equipo de Juan Carlos Izpisúa-Belmonte, en colaboración con científicos chinos, ha conseguido crear embriones quimera con células humanas y de mono y cultivarlos durante 19 días. Esta investigación, publicada en Cell en abril de 2021, demostró el potencial de las células madre humanas para contribuir a diferentes tipos celulares en embriones quimera y proporcionó nueva información sobre cómo se comunican las células humanas y de mono cuando se mezclan durante el desarrollo embrionario temprano.
Para este trabajo, los investigadores introdujeron 25 células madre humanas pluripotentes y marcadas con fluorescencia en 132 embriones de macaco de 6 días, generados por fecundación in vitro. Diez días después, 103 de los embriones mixtos mantenían su desarrollo. En el día 19, momento en que se detuvo el experimento, solo tres permanecían vivos. El análisis genético identificó varias rutas de comunicación nuevas o reforzadas en las células quiméricas. Estos embriones quimera de humano y macaco no están dirigidos a generar órganos humanos para trasplantes directamente, sino a mejorar el conocimiento de cómo se comportan las células madre humanas en el entorno de otras especies y cómo se comunican con otras células.
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Desafíos Técnicos y Objetivos de la Investigación
Los estudios con quimeras se han multiplicado en el último lustro. No todos los centros están capacitados para desarrollarlas y no todos los países permiten hacerlo. El logro es un primer paso hacia el objetivo de generar órganos humanos trasplantables utilizando animales cuya anatomía, fisiología y tamaño de los órganos es similar al de los humanos. Sin embargo, el proceso de creación de estos embriones es aún un desafío y el objetivo de hacer crecer órganos humanos en otras especies todavía está muy lejos. Uno de los problemas es que las células embrionarias humanas y animales se desarrollan a ritmos distintos, como explicó el profesor Izpisúa Belmonte: «Es como si hubiera una autopista en la que un coche va mucho más rápido que otro: es más probable que haya un accidente».
Los científicos del Instituto Salk creen que crear quimeras con más tejido humano podría ser útil para usos como:
- Probar medicamentos antes de las pruebas en humanos.
- Estudiar el inicio de enfermedades.
- Entender mejor las fases de desarrollo inicial de los embriones humanos.
- Explicar las diferencias entre los órganos de diferentes especies.
Aunque los resultados actuales no indican que se pueda obtener un solo órgano del cerdo esencialmente a partir de células humanas, el trabajo se centra en comprender mejor las fases tempranas del desarrollo humano y abrir el camino hacia la generación de órganos humanos en otras especies de mayor tamaño, concretamente en ganado porcino, destinados a trasplantes o medicina regenerativa.
El Dilema Ético y la Regulación Internacional
Estos experimentos con quimeras entre cerdos y seres humanos, y más aún entre monos y humanos, plantean dilemas éticos importantes que no aparecen cuando se generan quimeras entre ratas y ratones. El equipo investigador debe plantearse todos estos dilemas éticos, especialmente para poder obtener los permisos correspondientes de los Comités de Ética de Experimentación Animal. Los experimentos en el laboratorio de Izpisúa se llevaron a cabo bajo revisiones éticas institucionales y por parte de profesionales de bioética expertos, y se limitaron al desarrollo temprano de los embriones. La comunidad científica expresa preocupación sobre la posibilidad de que las células humanas acaben en el cerebro de la quimera o que pasen a su descendencia.
Principales Preocupaciones Éticas
- Colonización del sistema nervioso central: Existe un consenso internacional que recomienda detener la gestación de todos estos embriones quiméricos antes de que se desarrolle el sistema nervioso central, para evitar que las células humanas contribuyan a generar el cerebro de la quimera. La pregunta es si estas quimeras podrían tener conciencia humana y qué derechos les corresponderían.
- Colonización del sistema reproductor: En teoría, las células humanas podrían colonizar el sistema reproductor del animal quimérico, haciéndolo capaz de generar esperma u óvulos humanos. Esto abriría dilemas sobre el uso de esos gametos y su consideración como material biológico animal o humano.
- Humanización de animales: Algunos científicos consideran que el quimerismo "diluye" la separación biológica entre las especies.
El debate sobre la ética en la ciencia no es nuevo. En 1768, Joseph Wright de Derby pintó una escena científica que recrea un experimento con un pájaro en una cámara de vacío, exponiendo el debate entre el saber y el bienestar animal. Más de 250 años después, la discusión sigue abierta, aunque ahora la preocupación se centra en el propio ser humano.
Regulaciones y Controversias Internacionales
Mientras los comités de bioética internacionales debaten las implicaciones morales de las quimeras, países como China, que carecen de organismos de bioética tan estrictos, se benefician de un conocimiento que no está al alcance del resto. Esto lleva a muchas colaboraciones internacionales, aunque se critican los "dobles raseros" de los científicos occidentales que critican la falta de supervisión ética en China mientras colaboran en investigaciones que no serían aprobadas en sus países de origen.
En marzo de 2019, Japón adoptó nuevas pautas para la investigación con quimeras, permitiendo prolongar el desarrollo de los embriones más allá de 14 días y su implantación en un útero. Estas directrices buscan mitigar el nacimiento de organismos "con funciones neuronales similares a las de los humanos o la cría de animales que producen esperma u óvulos humanos". Japón ha establecido un límite del 30% de células cerebrales humanas en quimeras animales.
Expertos como Tsutomu Sawai, de la Universidad de Kyoto, enfatizan la diferencia moral entre quimeras cerdo-humano y mono-humano, señalando que la "humanización biológica" es una preocupación clave. Sin embargo, César Palacios, experto en ética de quimeras de la Universidad de Oxford, opina que "no hay nada intrínsecamente valioso en el aislamiento reproductivo entre especies, por lo que 'diluir' es éticamente permisible".
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Alternativas y Perspectivas Futuras para la Generación de Órganos
La alternativa para generar órganos es el xenotrasplante, que consiste en modificar los órganos de una especie (como cerdos) para adecuarlos a otra (humanos). Los científicos buscan la compatibilidad inmunológica y de coagulación sanguínea entre especies. Marc Güell, de la Universidad Pompeu Fabra, ha trabajado en la desactivación de virus porcinos mediante edición genética, logrando cerdos clonados sin virus. Los órganos de cerdos modificados genéticamente (riñones, corazones e islotes pancreáticos) ya se usan con éxito en primates "para comprobar su seguridad y eficacia". En este enfoque, los cerdos se "humanizan" mediante ingeniería genética para producir animales transgénicos en granjas, lo cual es distinto al quimerismo.
El quimerismo, por su parte, implica generar un embrión para cada individuo e implantar un feto híbrido en el útero de un animal. La producción de quimeras es más compleja, pero podría solucionar tanto la escasez de órganos como el rechazo inmunológico. Los propios autores reconocen que para el uso clínico de esta tecnología faltan años, pero se trata de un logro muy importante en el camino de lograr una producción ilimitada de órganos para trasplante. La tasa de mortalidad en lista de espera de donantes es "inaceptable", y la esperanza es que los riñones de cerdo, un órgano muy demandado y de menor riesgo para el receptor, estén listos pronto, aunque las quimeras aún están "bastante lejos de su aplicación clínica".
La medicina tradicional también avanza en la búsqueda de soluciones, como el uso de células reguladoras (Tregs) para evitar el rechazo, o la generación de islotes pancreáticos funcionales a partir de células madre humanas para pacientes con diabetes tipo I, con ensayos clínicos en preparación.