Introducción a la Ictericia Neonatal y el Método de Kramer
La ictericia, derivada del francés "jaune" (amarillo), es la coloración amarillenta de la piel y las mucosas debido al depósito de bilirrubina (Bb). Es la causa más común de morbilidad neonatal que requiere atención médica. Algo más de la mitad de los recién nacidos presentan ictericia visible en la primera semana de vida. En la mayoría de los infantes, representa un fenómeno transitorio, pero en algunos, los niveles séricos de bilirrubina pueden elevarse excesivamente, siendo la hiperbilirrubinemia una concentración sérica elevada de bilirrubina. Casi toda la hiperbilirrubinemia en el período neonatal inmediato es no conjugada, también denominada bilirrubina indirecta; la bilirrubina conjugada se conoce como bilirrubina directa.
La neurotoxicidad de la bilirrubina
La bilirrubina no conjugada es neurotóxica, ya que la barrera hematoencefálica del neonato, especialmente la del prematuro, defiende muy débilmente al SNC de elevados niveles de bilirrubina no conjugada. Esto puede dejar secuelas neurológicas permanentes o ser letal, derivando en kernicterus. La encefalopatía crónica por bilirrubina, antes conocida como kernícterus, es la forma más grave de neurotoxicidad. Consiste en una lesión encefálica causada por el depósito de bilirrubina no conjugada en los ganglios basales y los núcleos del tronco encefálico, provocado por hiperbilirrubinemia aguda o crónica. Normalmente, la bilirrubina unida a albúmina sérica permanece en el espacio intravascular. Sin embargo, la bilirrubina no conjugada puede atravesar la barrera hematoencefálica y causar encefalopatía bilirrubínica en ciertas situaciones, como cuando la concentración sérica de bilirrubina es marcadamente alta, cuando la concentración sérica de albúmina es marcadamente baja (p. ej., en recién nacidos pretérmino), o cuando la bilirrubina es desplazada de la albúmina por sustancias competitivas (ciertos fármacos, ácidos grasos libres e iones hidrógeno).
Origen del método de Kramer
Desde 1929 en Inglaterra, se describió la observación clínica del avance céfalo-caudal de la ictericia, que empieza en la cara, sigue en el tronco, extremidades y finalmente en las palmas de las manos y plantas de los pies. Sin embargo, no había sido correlacionada con los niveles séricos de bilirrubina. En 1969, el Dr. Kramer observó que era posible cuantificar los niveles séricos de bilirrubina a través de la observación analítica de la ictericia cutánea del recién nacido, y por consiguiente, se podrían evitar las numerosas punciones necesarias. La contribución de Kramer consiste en que este método ofrece muchas ventajas en beneficio del recién nacido. El panorama se vio clarificado por la descripción del método o índice de Kramer, corroborado después por Thong, quienes tomando en cuenta el hecho de que la ictericia neonatal (IN) evoluciona en sentido céfalo-caudal, hicieron posible cuantificar la bilirrubina sérica del neonato de acuerdo a su distribución cutánea, y así evitar las extracciones de sangre repetidas.
Metabolismo y Fisiopatología de la Hiperbilirrubinemia Neonatal
La mayor parte de la bilirrubina se produce por la degradación de hemoglobina a bilirrubina no conjugada y otras sustancias. La bilirrubina no conjugada se une a la albúmina de la sangre para ser transportada al hígado, donde es captada por los hepatocitos y conjugada con ácido glucurónico por la enzima uridindifosfoglucuronato glucuronosiltransferasa (UGT) para hacerla hidrosoluble. Posteriormente, la bilirrubina se excreta por la bilis hacia el duodeno. En los adultos, las bacterias intestinales reducen la bilirrubina conjugada a urobilina, que es excretada. Sin embargo, los recién nacidos tienen menos bacterias en su tubo digestivo, por lo que menos bilirrubina se reduce a urobilina y se excreta. También poseen la enzima beta-glucuronidasa, que desconjuga la bilirrubina. La bilirrubina no conjugada puede ser reabsorbida y reciclada en la circulación, un proceso denominado circulación enterohepática de bilirrubina.
Mecanismos de Desarrollo de la Hiperbilirrubinemia
La hiperbilirrubinemia puede ser causada por uno o más de los siguientes procesos:
- Incremento de la producción
- Disminución de la absorción hepática
- Disminución de la conjugación
- Alteración de la excreción
- Alteración del flujo de bilis (colestasis)
- Aumento de la circulación enterohepática
Etiología de la Hiperbilirrubinemia Neonatal
La ictericia transitoria es frecuente en recién nacidos sanos. La hiperbilirrubinemia puede clasificarse como fisiológica o patológica, o bien como hiperbilirrubinemia no conjugada, conjugada o mixta. La mayoría de los casos corresponden a hiperbilirrubinemia no conjugada.
Causas más frecuentes de ictericia neonatal:
- Hiperbilirrubinemia fisiológica: Se observa en casi todos los recién nacidos. El período de vida más breve de los eritrocitos neonatales aumenta la producción de bilirrubina, la conjugación insuficiente por deficiencia de UGT disminuye la eliminación, y las bajas concentraciones bacterianas en el intestino, combinadas con mayor hidrólisis de la bilirrubina conjugada, incrementan la circulación enterohepática. Los niveles de bilirrubina suelen aumentar durante los primeros 3 a 4 días de vida (7 días en los lactantes de Asia oriental) y descienden a partir de entonces.
- Ictericia por lactancia materna: Se produce durante la primera semana de vida en un sexto de los recién nacidos amamantados. Aumenta la circulación enterohepática de bilirrubina en algunos recién nacidos con menor ingesta de leche, deshidratación o baja ingesta calórica. También puede deberse a la menor cantidad de bacterias intestinales que convierten la bilirrubina en metabolitos irreabsorbibles.
- Ictericia por leche materna: Difiere de la ictericia por amamantamiento. Aparece después de los primeros 5-7 días de vida y alcanza un máximo alrededor de las 2 semanas o puede persistir durante varios meses. Se cree que es causada por una mayor concentración de beta-glucuronidasa en la leche materna, lo que provoca un aumento de la desconjugación y reabsorción de bilirrubina.
- Hiperbilirrubinemia patológica: Se diagnostica en recién nacidos de término si la ictericia aparece en las primeras 24 horas, después de la primera semana de vida o persiste más de 2 semanas; si la bilirrubina total sérica aumenta más de 5 mg/dL por día; o si el recién nacido muestra signos o síntomas de una enfermedad grave. Las causas patológicas más frecuentes incluyen anemia hemolítica inmunitaria y no inmunitaria, reabsorción de hematoma, sepsis e hipotiroidismo.
La disfunción hepática (p. ej., provocada por alimentación parenteral que causa colestasis, sepsis neonatal o hepatitis neonatal) puede ocasionar una hiperbilirrubinemia conjugada o mixta.
Utilidad del Índice de Kramer
El método de Kramer ofrece múltiples ventajas en la evolución del recién nacido ictérico, siendo un método seguro, no invasivo y sin costo. Además, es de gran ayuda en la prevención del kernicterus. Se recomienda implementar la aplicación de este método en todas las unidades de neonatos en los hospitales, preferentemente en aquellas que carezcan de bilirrubinómetros transcutáneos.
Investigación sobre la correlación con bilirrubina sérica
El objetivo de una investigación realizada fue correlacionar los valores séricos de bilirrubina con el índice de Kramer en un grupo de pacientes con ictericia neonatal de tres diferentes etnias. Este fue un estudio prospectivo, aleatorio, observacional descriptivo-analítico, longitudinal, comparativo y controlado en 50 recién nacidos con ictericia neonatal sin complicaciones. Los recién nacidos fueron divididos en 3 grupos: A (Control), n = 25 de origen caucásico; B, n = 15 de origen indígena local Wayúu y C, n = 10 de origen afroamericano. Al ingreso, a cada neonato se le determinaron las zonas dérmicas de Kramer y se le tomó una muestra de sangre venosa braquial para medir la bilirrubina de ingreso. Los valores al ingreso fueron: bilirrubina sérica 12,02 ± 3,41 mg/dL y el 62,8% estaban en nivel 3 de Kramer. No hubo diferencias entre los grupos étnicos estudiados y la correlación bilirrubina sérica-índice de Kramer fue de r= 0,93 (p < 0,005). Al tercer día, se empezó a notar el descenso de la bilirrubina y de los índices de Kramer.
Los resultados obtenidos en este estudio concuerdan con el esquema de Kramer, con una correlación positiva muy estrecha de >0,93. Estos resultados confirman los hallazgos de Kramer y Thong, según los cuales la progresión más distal de la ictericia corresponde predeciblemente a los niveles más elevados de bilirrubina en los recién nacidos ictéricos.
Consideraciones sobre el método
Aunque el esquema de Kramer es útil para decidir si se debe medir la bilirrubina sérica o no en el recién nacido, no es válido si el médico es daltónico, razón por la cual se exige que la medición sea realizada por lo menos por 2 observadores. Un estudio reafirma que los pediatras deben ser conscientes de que entre el 20 y el 30% de los recién nacidos blancos normales presentan ictericia prolongada, especialmente los amamantados. Sin embargo, el índice de Kramer, según el estudio, no es predictivo para establecer niveles de riesgo de encefalopatía.
Escala de Kramer-Mauricio Cadena Fienco
Procedimiento y Evaluación de la Hiperbilirrubinemia Neonatal
El primer y mejor método para cuantificar la bilirrubina es la medición sérica. Sin embargo, esta evaluación debe hacerse repetitivamente en el recién nacido, lo que implica el trauma de las tomas de muestras de sangre venosa o capilar, el riesgo de infecciones y la dificultad de la determinación seriada de bilirrubina en áreas donde no se disponga de la instrumentación adecuada.
El método o índice de Kramer
El índice de Kramer cuantifica la bilirrubina sérica del neonato de acuerdo a su distribución cutánea. Este método consiste en la observación visual de la progresión céfalo-caudal de la ictericia, dividiendo al infante en 5 zonas:
| Zona | Bilirrubina (µmol/L) | Bilirrubina (mg/dL) | Bilirrubina* (mg/dL) |
|---|---|---|---|
| 1 (Cara y cuello) | 100 | 5,8 | 5 ± 0,9 |
| 2 (Parte superior del tronco) | 150 | 8,82 | 8,75 ± 1,09 |
| 3 (Parte inferior del tronco y muslos) | 200 | 11,76 | 11,79 ± 1,6 |
| 4 (Brazos y piernas) | 250 | 14,7 | 15,5 ± 0,7 |
| 5 (Palmas y plantas) | >250 | >14,7 | 19,5 ± 1,9 |
| * = Resultados de un estudio actual. 1 mg/dL corresponde a 17 µmol/L de bilirrubina. | |||
Nótese la correspondencia que existe entre la descripción de Kramer y los valores obtenidos en estudios actuales.
Protocolo de aplicación del método de Kramer en un estudio
En un estudio específico, se realizó un estudio prospectivo, aleatorio, observacional, descriptivo, analítico, longitudinal, comparativo y controlado en 50 recién nacidos pretérmino o prematuros y a término en un hospital de Maracaibo (Venezuela), entre agosto y diciembre de 2009. Los recién nacidos presentaban ictericia de cualquier tipo o causa, de madres con adecuado control prenatal y sin patologías asociadas. Los criterios de inclusión fueron edad gestacional ≥ 34 semanas y peso al nacer ≥ 1.500 g. Se dividieron en 3 grupos de acuerdo a su origen étnico: Grupo A (Control, n = 25) de origen caucásico; Grupo B (de origen indígena wayuu, n = 15), y grupo C (de origen afroamericano, n = 10).
A cada recién nacido se le determinaron los niveles de bilirrubina por dos métodos:
- Clínico observacional: El índice de Kramer, realizado a diario por al menos dos observadores a simple ciego.
- Determinación sérica: Medición de la bilirrubina en el suero obtenido por punción venosa radial al inicio de la ictericia clínica, y a las 24 y 72 horas después, utilizando un método colorimétrico.
La evaluación cutánea de Kramer y la bilirrubina sérica se determinaron simultáneamente y en conjunto con la evaluación metabólica. A cada infante se le tomó un máximo de una muestra de sangre por día y 3 totales en días consecutivos.
Resultados del estudio y relevancia
Se realizaron 150 determinaciones simultáneas de bilirrubina sérica y por el método de Kramer. Al ingreso, los valores de bilirrubina fueron de 12,02 ± 3,41 mg/dL, y la mayoría (62,8%) estaban en el grado 3 de la escala de Kramer. No se encontraron diferencias raciales. Las cifras obtenidas no difirieron estadísticamente entre sí, ni con todo el grupo total. El método de Kramer ofrece múltiples ventajas en la evolución del recién nacido ictérico, siendo un método seguro, no invasivo y sin costo. Además, es de gran ayuda en la prevención del kernicterus. Se recomienda implementar la aplicación de este método en todas las unidades de neonatos en los hospitales, preferentemente en aquellas que carezcan de bilirrubinómetros transcutáneos.
Evaluación y Manejo de la Hiperbilirrubinemia Neonatal
La evaluación debe centrarse en distinguir la ictericia fisiológica de la patológica. Los antecedentes de la enfermedad actual deben registrar la edad de comienzo (en horas) y la duración de la ictericia. Los síntomas asociados importantes incluyen letargo y mala actitud alimentaria, sugestivos de posible encefalopatía crónica por bilirrubina, que pueden progresar a estupor, hipotonía o convulsiones y, en última instancia, a hipertonía.
Factores de riesgo y signos de alarma
Existen factores asociados con un incremento en el riesgo de hiperbilirrubinemia y que deben ser valorados en todo recién nacido previo al alta hospitalaria. Los recién nacidos que son prematuros, pequeños para la edad gestacional y/o están enfermos (p. ej., con sepsis, hipotermia o hipoxia) tienen un riesgo mayor y la intervención puede estar justificada en niveles más bajos.
Signos de alarma importantes:
- Ictericia en el primer día de vida.
- Bilirrubina sérica total cerca de los niveles de transfusión de intercambio específicos de la hora.
- Tasa de aumento de la bilirrubina sérica total > 0,2 mg/dL/h o > 5 mg/dL/día.
- Concentración de bilirrubina conjugada > 1 mg/dL si la bilirrubina total en suero es < 5 mg/dL o > 20% de la bilirrubina total en suero (sugiere colestasis neonatal).
- Ictericia después de las 2 semanas de edad.
- Letargo, irritabilidad, dificultad respiratoria.
- Fiebre.
Diagnóstico y tratamiento
El diagnóstico de hiperbilirrubinemia se sospecha por el color del recién nacido y se confirma por la determinación de bilirrubina sérica. Los niveles de bilirrubina pueden ser predecibles mediante la medición transcutánea de bilirrubina en neonatos con una edad gestacional mayor a 35 semanas y con más de 24 horas de vida. En el caso en que los niveles sean elevados, debe realizarse una medición sérica de la cifra de bilirrubina.
Una concentración de bilirrubina > 10 mg/dL en recién nacidos pretérmino o > 18 mg/dL en aquellos de término justifica estudios adicionales, como hematocrito, frotis de sangre, recuento de reticulocitos, prueba de Coombs directa, concentraciones séricas de bilirrubina directa y grupo de sangre y tipo Rh del recién nacido y la madre.
El tratamiento de la hiperbilirrubinemia está dirigido al trastorno de base. Además, puede ser necesario tratar la hiperbilirrubinemia en sí misma. Se reserva para casos de hiperbilirrubinemia severa con riesgo de daño neurológico.