¿Qué Son los Fibroblastos? Definición y Estados
El fibroblasto es el tipo celular característico y más abundante del tejido conectivo propiamente dicho, y su función principal es la síntesis y mantenimiento de la matriz extracelular de dicho tejido. La palabra "fibroblasto" significa célula secretora de fibras, haciendo referencia a la producción de colágeno, aunque otras células como las epiteliales, condrocitos y macrófagos también pueden secretarlo.
En términos generales, el sufijo "blasto" se utiliza para referirse a una célula madre o indiferenciada que origina la célula madura (que lleva el sufijo "cito"). Sin embargo, en el caso de los fibroblastos, este sufijo indica el estado metabólico y la capacidad proliferativa de la célula. Así, fibroblasto y fibrocito son dos estados diferentes del mismo tipo celular, siendo el fibroblasto el estado activo y el fibrocito el estado menos activo. Muchos autores reservan el término fibroblasto para una célula activa, joven, sintetizadora y proliferante, y el término fibrocito para una célula no secretora y con una función sintetizadora de la matriz reducida. No obstante, la tendencia general es referirse a ambas formas como fibroblasto.
Morfología y Ultraestructura del Fibroblasto
Los fibroblastos son muy variables en forma y tamaño, dependiendo del órgano donde se encuentren y de su estado de actividad. En general, son células fusiformes o estrelladas con prolongaciones citoplasmáticas que pueden ser relativamente cortas y anchas, o bien largas, delgadas y muy ramificadas. En este último caso, los fibroblastos pueden estar en contacto unos con otros por uniones tipo nexo o por contactos físicos simples.
A microscopía óptica, se identifican por su núcleo extremadamente ovoide y por un citoplasma poco abundante. La presencia de un prominente nucléolo en el fibroblasto, en contraste con su ausencia en el fibrocito, podría marcar las diferencias entre los dos estados metabólicos. Con el microscopio electrónico de transmisión, los fibroblastos aparecen como células delgadas con un desarrollo moderado de los orgánulos celulares implicados en la síntesis.
Presentan un citoesqueleto muy diferenciado; la actina y la actinina se concentran en la periferia celular, donde también se observa miosina. La actinina permite que la actina se ancle a la membrana plasmática mediante su unión con proteínas transmembrana del tipo de integrinas. Las integrinas, en su porción extracelular, permiten la conexión de estas células con el colágeno o con proteínas de adhesión, como las fibronectinas, de la matriz extracelular. Esta unión es débil, formándose y deshaciéndose con facilidad.
Funciones Clave de los Fibroblastos
Síntesis y Mantenimiento de la Matriz Extracelular
Los fibroblastos desempeñan multitud de funciones, siendo la primera y más conocida su capacidad de sintetizar y mantener todos los componentes de la matriz extracelular. Esto incluye fibras de colágeno (reticulares y elásticas) y la sustancia fundamental, como glicosaminoglicanos, proteoglicanos y glicoproteínas. Por ejemplo, en adultos, contribuyen al mantenimiento de la homeostasis de la piel.
Parece haber subpoblaciones de fibroblastos en una misma localización tisular que realizan funciones distintas. Intervienen también en las primeras fases de la respuesta inmune.
Organización Tisular y Cicatrización de Heridas
Otra función característica está relacionada con la organización estructural del tejido al que pertenecen. Por ejemplo, los fibroblastos dirigen la formación de la epidermis durante el desarrollo embrionario. Dada su gran capacidad de síntesis y mantenimiento de la matriz extracelular, intervienen activamente en la cicatrización de heridas. Se acumulan en los extremos de las heridas y secretan matriz capaz de reparar el tejido y formar cicatrices.
Aplicaciones en Investigación y Cosmética
La versatilidad del fibroblasto lo convierte en una célula fácilmente manipulable en el laboratorio y, por tanto, muy útil en investigación. Actualmente, es una de las células "estrella" en la investigación de regeneración de tejidos y se utiliza en numerosos experimentos in vitro. En 2006, se consiguió que fibroblastos de embriones y adultos de ratón adquirieran propiedades similares a las células madre embrionarias. Para ello, se modificó la expresión de 4 genes mediante retrovirus que codificaban para cuatro factores de transcripción, denominando a estas nuevas células células madre pluripotentes inducidas o iPSC (induced pluripotent stem cells). En 2007, se obtuvieron iPSC a partir de fibroblastos humanos, lo que abrió un nuevo campo de investigación que explora vías en la regeneración tisular sin la necesidad del uso de embriones.
El cultivo de fibroblastos es también muy usado en la industria cosmética. Las arrugas de la piel aparecen por pérdida de matriz extracelular en la dermis, ya que el colágeno, la elastina y los proteoglicanos se sintetizan con mayor lentitud a medida que se envejece. La industria cosmética utiliza el cultivo de fibroblastos para la obtención de esas moléculas que pueden ser inyectadas en la piel. La última novedad es rellenar arrugas inyectando fibroblastos directamente. Este tratamiento consiste en tomar una muestra de piel mediante una biopsia cutánea (normalmente de la zona de detrás de la oreja), para después extraer los fibroblastos en el laboratorio, cultivarlos e inyectarlos posteriormente en las zonas donde se necesite rellenar.
Heterogeneidad y Origen Embrionario de los Fibroblastos
Diversidad Morfológica y Marcadores Moleculares
La diversidad morfológica de los fibroblastos viene determinada por su origen embrionario y por el ambiente donde se desarrollan. Se identifican molecularmente por expresar marcadores de células mesenquimáticas como vimentina y colágeno tipo I, y por carecer de marcadores típicos de otros linajes. Durante el desarrollo embrionario, pueden generarse a partir del ectodermo (crestas neurales) y del mesodermo.
Incluso los fibroblastos de una población con un mismo origen embrionario pueden ser diferentes. El patrón de expresión génica de los fibroblastos de la dermis de diferentes localizaciones del cuerpo es distinto, y estos perfiles parecen heredados de sus orígenes embrionarios, en parte influidos por genes Hox que proporcionan información posicional. Los genes expresados en los fibroblastos están relacionados con el crecimiento, diferenciación, migración celular, producción de matriz extracelular y metabolismo lipídico.
Fibroblastos de la Piel: Heterogeneidad Posicional y Local
Heterogeneidad Posicional
En la dermis, se distinguen dos tipos de heterogeneidades poblacionales. Una depende de la posición que ocupan en el cuerpo: rostral o caudal y ventral o dorsal. La posición de los fibroblastos es una información espacial importante para su función. Se les atribuye la inducción de estructuras de la piel como los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas o las plumas en las aves, que tienen una distribución desigual según la zona del cuerpo.
Los fibroblastos de diferentes localizaciones tienen orígenes embrionarios distintos: los fibroblastos de la dermis de la cara provienen de las crestas neurales (ectodermo), los de la piel dorsal del mesodermo somítico, y los de la piel ventral del mesodermo lateral. Aparte de su origen, su posición final en el cuerpo condiciona su funcionamiento y la regionalización de la dermis, además de la propia morfología de los fibroblastos.
Heterogeneidad Local
La otra heterogeneidad es a nivel local. La dermis tiene una región papilar (próxima a la epidermis), una región reticular más profunda, y una región más interna que es la hipodermis. Los fibroblastos de la piel surgen de células mesenquimales. Hay dos poblaciones que darán lugar a los fibroblastos de la dermis papilar y reticular, respectivamente, distinguiéndose por sus marcadores. Una tercera población originada de las células mesenquimáticas progenitoras dará lugar a los fibroblastos de las papilas dérmicas del folículo piloso y a las células del músculo erector del pelo.
Los fibroblastos papilares y reticulares son diferentes fisiológicamente y, sobre todo, por el tipo de matriz extracelular y señales moleculares que producen. En la dermis papilar hay fibras de colágeno más finas y dispersas, más colágeno tipo I y III, y más decorina que en la dermis reticular. Los fibroblastos papilares parecen verse más afectados por la edad que los reticulares.
Además, existen fibroblastos asociados a los folículos, que se dividen en dos subpoblaciones: los de la papila dérmica (dentro del folículo piloso, contribuyendo al tamaño del bulbo, longitud y diámetro del pelo) y los que rodean la membrana basal del epitelio del folículo.
Fibroblastos Cardíacos: Función y Reparación
Los fibroblastos son esenciales para el funcionamiento del corazón. Su eliminación en animales de experimentación lleva a fallos cardíacos. Aparte de formar la matriz extracelular (el "esqueleto" del corazón que define las propiedades de los ventrículos, aurículas y troncos pulmonares y aórticos, y la separación física de estos con los septos), participan en la transmisión eléctrica y en la homeostasis de los cardiomiocitos. También forman el tejido fibroso que separa las aurículas de los ventrículos, aislando ambas partes eléctricamente.
Los fibroblastos pueden representar en torno al 20% de las células del corazón, aunque la mayor parte del volumen lo ocupan los cardiomiocitos debido a su mayor tamaño. Se encuentran en todos los compartimentos del corazón, incluyendo las paredes musculares, los septos y las válvulas. Los fibroblastos del corazón proceden del miocardio y del epicardio embrionarios por delaminación. Sin embargo, en la zona de salida de la sangre del corazón, proceden de las crestas neurales. Esto indica que existen poblaciones distintas de fibroblastos en el corazón.
Cuando se analiza el patrón genético de poblaciones de fibroblastos de las paredes del ventrículo y de las aurículas, se comprueba que tienen distinto patrón de expresión de genes. Esto sugiere que los fibroblastos se adaptan al ambiente donde se encuentran, realizando funciones ligeramente distintas o con distinta intensidad. Cuando se produce un daño en el corazón, hay una sobreproducción de fibroblastos, los cuales proceden de líneas celulares ya presentes en las paredes del corazón y que derivaron sobre todo del epicardio embrionario. La reparación de daños en el tejido cardíaco se lleva a cabo por los fibroblastos que sintetizan matriz extraceláular y sellan la región de la pared dañada. El corazón humano, a diferencia del de otros vertebrados como los peces, tiene muy poca capacidad de reparación, lo que se atribuye a una mayor especialización que resulta en una menor capacidad de regeneración.
Fibroblastos Reticulares del Sistema Inmune
Los ganglios linfáticos son lugares de reunión de linfocitos T, B, células dendríticas y macrófagos. Estas congregaciones se desarrollan en un ambiente creado por los fibroblastos reticulares, que forman el tejido conectivo reticular. Estos son fibroblastos especializados en el sistema inmune, expresando marcadores típicos de otros fibroblastos (como los de la dermis) pero también marcadores propios relacionados con el sistema inmune. Se encuentran en el timo, el bazo, los nódulos linfoides y otros tejidos linfoides.
Los fibroblastos de los ganglios linfáticos representan entre el 20% y el 50% del compartimento no hematopoyético. Forman contactos entre sí, creando una red de células tridimensional que secreta una red de fibras ordenada, facilitando la conducción de células y líquido linfático. Constituyen el andamiaje donde se adhieren e interaccionan las células del sistema inmune, proporcionando resistencia y flexibilidad, a la vez que crean compartimentos. Dentro del ganglio linfático, se han identificado hasta 5 tipos de fibroblastos reticulares según su localización y expresión de marcadores. Otras funciones de los fibroblastos reticulares incluyen la liberación de moléculas que atraen a las células inmunes al ganglio y el favorecimiento de la supervivencia de los linfocitos B.
Fibroblastos de la Pulpa Dentaria
Los fibroblastos son las células más abundantes de la pulpa dentaria. Estas células producen las fibras de colágeno de la pulpa y, dado que también degradan el colágeno, son responsables del recambio de colágeno. Aunque están distribuidos a través de toda la pulpa, los fibroblastos son particularmente abundantes en la zona rica en células. En pulpas jóvenes, se ha descrito que estas células poseen largas y delgadas prolongaciones citoplasmáticas, poco notables al microscopio óptico, conectadas mediante complejos de unión a otros fibroblastos, adquiriendo un aspecto de "sincicio" morfológico, pero no funcional.
Fibroblastos Diploides Embrionarios: WI-38 y MRC-5
Origen y Características de las Líneas Celulares WI-38 y MRC-5
Para la fabricación de algunas vacunas virales se utilizan cultivos de células de origen humano, fibroblastos, obtenidos en el laboratorio, denominadas WI-38 y MRC-5. Su origen remoto fue el tejido pulmonar de dos únicos fetos producto de abortos (uno en 1962 en Suecia y el otro en 1966 en el Reino Unido) efectuados de acuerdo con la legislación vigente entonces. Desde entonces, estas células se han reproducido mediante métodos naturales (división celular, mitosis) en el laboratorio.
La línea celular WI-38 fue desarrollada en 1962 por Leonard Hayflick en el Wistar Institute (WI) de Filadelfia, a partir de muestras del tejido pulmonar de un feto abortado voluntariamente en Suecia. Hayflick comprobó que estas células se dividían repetidamente, pudiendo modular el proceso mediante congelación con nitrógeno líquido. También observó que cada célula tenía un límite en el número de veces que podía dividirse (aproximadamente 50, conocido como el límite de Hayflick), lo que creía que marcaba el inicio de la "senescencia celular". Las células WI-38 resultaron ser un medio de investigación muy apropiado en numerosos campos (cáncer, envejecimiento, etc.), pero sobre todo en virología, por la facilidad para producir una infección viral controlada.
En 1966, J. P. Jacobs desarrolló la línea celular MRC-5 a partir de tejido pulmonar de un feto de 14 semanas en el National Institute for Biological Standards and Control de Londres, con características similares a las de WI-38.
Las células de fibroblastos MRC-5 (y WI-38) presentan una alta susceptibilidad a varios virus humanos, incluidos los causantes de infecciones y enfermedades respiratorias como la gripe y los coronavirus. Esta característica las hace especialmente útiles para el estudio de la patogénesis viral, el cribado de fármacos antivirales y el desarrollo de vacunas virales.
A pesar de su utilidad, las líneas celulares de fibroblastos MRC-5 y WI-38 tienen una vida útil finita in vitro. Suelen experimentar entre 42 y 46 duplicaciones poblacionales antes de entrar en un estado de senescencia replicativa. Esta capacidad replicativa limitada supone un reto para los experimentos a largo plazo que requieren un cultivo celular continuo.
Rol en la Producción de Vacunas Virales
Las células MRC-5 y WI-38 se han convertido en una piedra angular en el campo de la investigación antiviral y el desarrollo de vacunas. Estas cepas celulares diploides son parte integral de la producción de varias vacunas virales, como las de la rubeola, varicela, herpes zóster, rabia y hepatitis A, así como la vacuna Sabin contra el poliovirus. Stanley Plotkin, investigador del Wistar Institute, logró cultivar y obtener una variante atenuada del virus de la rubeola a partir de las células WI-38, y esta vacuna fue aprobada en Europa en 1970 y en EE. UU. en 1979.
La derivación de tejido humano hace de las células MRC-5 y WI-38 un modelo excepcional para estudiar comportamientos víricos, como la replicación del poliovirus, los mecanismos de amplificación del SARS-CoV y la generación del virus del herpes simple en entornos de laboratorio. La susceptibilidad de estas células a diversos virus ha agilizado el proceso de desarrollo de vacunas al proporcionar un sustrato celular fiable para la replicación de virus. La naturaleza no cancerosa de las células MRC-5 es vital para garantizar la seguridad de las vacunas, ya que proporciona una respuesta indicativa de lo que ocurriría en las células humanas.
La investigación con células MRC-5 ha permitido realizar avances significativos en la comprensión de la infección vírica y la mejora de las vacunas. Por ejemplo, estudios han demostrado que la escala de producción del virus de la rabia podía aumentarse suprimiendo proteínas celulares específicas, lo que conducía a un mayor rendimiento viral. También se ha destacado el potencial de los exosomas, miR-423-5p y la vía de señalización del interferón (tipo I) como objetivos para mejorar la producción de vacunas contra la rabia.
Debate Ético y Científico sobre su Uso
El uso de líneas celulares como WI-38 y MRC-5 ha generado debate, especialmente por las protestas de líderes religiosos y grupos antiabortistas. Al menos 6 de los productos candidatos a vacunas del SARS-CoV-2 utilizan cultivos celulares de origen humano. Los contrarios al uso de estas células (en realidad, células derivadas de células embrionarias décadas después de su obtención) argumentan que no es ético obligar a los ciudadanos a enfrentarse al dilema de usar estos productos o quedar desprotegidos. Han solicitado a los gobiernos que no financien la investigación de estas vacunas.
Sin embargo, bioeticistas como Arthur Caplan de la Universidad de Nueva York señalan que "si se pide que el gobierno no debería financiar cosas a las que una minoría de personas se opone, habría una lista muy larga de cosas que no serían financiadas por el gobierno". Expertos como Manuel Collado, investigador gallego, afirman que estas posturas desvirtúan la realidad y no son más que una "tergiversación diabólica de la verdad", porque para la fabricación de vacunas no se usan "células de fetos abortados" directamente, sino líneas celulares establecidas hace décadas y reproducidas in vitro.
Avances Recientes: Fibroblastos y Fragilidad
Un equipo internacional de investigadores ha descubierto que los niveles de periostina en los fibroblastos de la piel reflejan la capacidad intrínseca (CI), una combinación de capacidades físicas y cognitivas, independientemente de la edad o del sexo. Este hallazgo tuvo lugar tras analizar células de más de 130 individuos.
Según los resultados, la capacidad de los fibroblastos de mantener la estructura del tejido, de modular la respuesta inmunitaria y de regular el metabolismo es modificable por el estrés celular y se correlaciona con la CI en mayor medida que con la edad cronológica. En el conjunto de la población examinada, los fibroblastos procedentes de individuos con fragilidad o pre-fragilidad se caracterizaron por una disminuida respiración mitocondrial y menor periostina extracelular, según afirma Isabelle Ader, científica de la Universidad de Toulouse y directora del estudio.
Específicamente, la periostina, una proteína involucrada en la organización de la matriz extracelular y en el ensamblaje del colágeno, muestra una correlación negativa con la edad. La disminución de sus niveles podría comprometer la integridad estructural del tejido y la adhesión celular, reduciendo con ello la capacidad de curación de las heridas de la piel, teoriza Ader. Estos hallazgos abren la vía al desarrollo de protocolos simplificados para explotar clínicamente la información contenida en estas células dérmicas y mejorar la estratificación de riesgo de fragilidad, concluye la investigadora.
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