La insulina, una hormona vital producida en las células beta de los islotes de Langerhans en el páncreas endocrino, es esencial para la supervivencia de nuestra especie. Su importancia es especialmente crítica durante el desarrollo embrionario y fetal, donde tanto la insulina materna como la fetal son imprescindibles para la progresión del embarazo.
El Páncreas: Estructura y Funciones
El páncreas es un órgano accesorio del sistema digestivo y una glándula endocrina productora de hormonas. Se compone principalmente de dos partes:
Componente Exocrino del Páncreas
La mayor parte del tejido pancreático (aproximadamente el 98%) está constituido por el componente exocrino. Este contiene numerosas células de acinos pancreáticos serosos, que son unidades secretoras densamente empaquetadas. Estos acinos tienen la capacidad de sintetizar y secretar una gran variedad de enzimas esenciales para un proceso digestivo exitoso. Su función secretora se evidencia por la presencia de abundantes retículos endoplasmáticos rugosos y aparatos de Golgi. Al observar los acinos bajo un microscopio, su citoplasma basal es en su mayoría basófilo, con diversos gránulos zimógenos acidófilos en sus polos apicales. Los gránulos zimógenos son grandes orgánulos de secreción donde las células acinares almacenan sus enzimas inactivas (zimógenos o proenzimas). Estas se activan tras la estimulación, provocando que las células acinares liberen sus secreciones mediante exocitosis.
Sistema de Conductos del Páncreas Exocrino
Una vez sintetizadas, las secreciones pancreáticas emergen de los acinos a través de los conductos intercalares. Estos son conductos cortos con un pequeño lumen que comienza dentro de los acinos. La porción inicial intraacinar del conducto intercalar está revestida por células epiteliales escamosas simples conocidas como células centroacinares, que representan el comienzo del sistema de conductos del páncreas exocrino. Estas células pancreáticas cuentan con un núcleo plano ubicado en el centro y se tiñen ligeramente en las tinciones con hematoxilina y eosina (HE). Las células centroacinares continúan con células ductales simples y ligeramente cúbicas que recubren la porción extra-acinar de los conductos intercalares, la cual se extiende fuera de los acinos. A su vez, los conductos intralobulillares desembocan en conductos interlobulillares de mayor calibre, situados dentro de los tabiques del tejido conectivo. Estos también están revestidos por un epitelio cilíndrico simple que se vuelve más alto y estratificado a medida que aumenta el tamaño de los conductos.
Los conductos interlobulillares drenan en el conducto pancreático principal (de Wirsung) o, en algunas ocasiones, en el conducto pancreático accesorio (de Santorini). El conducto pancreático principal transita desde la cola hasta la cabeza del páncreas, recolectando las secreciones de todos los conductos interlobulillares. Se une con el conducto biliar común de la vesícula biliar para conformar la ampolla hepatopancreática (de Vater), que desemboca en la porción descendente del duodeno en la papila duodenal mayor. Esta papila está rodeada por una capa de músculo liso engrosado conocido como esfínter de la ampolla (esfínter hepatopancreático de Oddi), que controla el flujo de las secreciones pancreáticas y de la bilis hacia el duodeno.
Regulación de las Secreciones Pancreáticas Exocrinas
Las células pancreáticas secretan alrededor de 1,5 litros de líquido cada día. La presencia del quimo ácido, grasas y proteínas en el duodeno estimula a las células enteroendocrinas del intestino delgado para que liberen secretina y colecistoquinina en el torrente sanguíneo. Estas hormonas intestinales son las principales reguladoras de las secreciones pancreáticas. La secretina y la colecistoquinina trabajan a la par para inducir la secreción del jugo pancreático. La mayor parte del jugo pancreático está constituido de agua con grandes cantidades de iones de sodio y bicarbonato. Este es un líquido altamente alcalino, secretado por las células centroacinares y ductales en respuesta a los estímulos de la secretina.
Las enzimas pancreáticas representan el ingrediente activo del jugo pancreático. Estas son producidas, almacenadas y secretadas por las células acinares en respuesta al estímulo de la colecistoquinina. Las enzimas pancreáticas son extremadamente potentes y pueden digerir cualquier tipo de macromolécula, por lo que se secretan en formas inactivas (proenzimas). Se activan solo en el interior del duodeno, acorde al estímulo de una enzima proteolítica conocida como enteroquinasa, secretada por la mucosa duodenal. La enteroquinasa primero transforma el tripsinógeno en la potente tripsina. Cuando está activa, la tripsina cataliza y causa una cascada de activación de todas las demás enzimas pancreáticas.
Componente Endocrino del Páncreas
El componente endocrino del páncreas constituye aproximadamente solo el 2% del páncreas y está representado por 1 a 2 millones de islotes pancreáticos (de Langerhans). Los islotes pancreáticos son grupos con forma de esfera de células endocrinas poligonales. Al observarlos bajo un microscopio en una lámina teñida con HE, se muestran como células grandes, de coloración pálida, envueltas por acinos pancreáticos de coloración intensa y basófilos. Las células de los islotes están conectadas entre sí a través de desmosomas y uniones gap, formando bandas o cordones de células.
Tipos de Células en los Islotes de Langerhans:
- Células B (beta): Estas células secretan insulina y conforman aproximadamente el 70% de las células de los islotes. Por lo general, suelen encontrarse en la porción central de los islotes. Las células B contienen muchos gránulos secretores, con un centro oscuro con insulina, rodeada de un halo pálido.
- Células A (alfa): Estas células secretan glucagón y componen del 15 al 20% de las células de los islotes pancreáticos. Suelen ser más grandes que las células B y se encuentran situadas en la periferia del islote. Sus gránulos son de tamaño un poco más uniforme, con un centro oscuro más grande, rodeado de un halo más fino en comparación con las células B.
- Células D (delta): Estas células secretan somatostatina y componen del 5 al 10% de las células de los islotes. Se localizan de forma difusa en el islote, pero por lo general en la periferia. Las células D contienen gránulos secretores mucho más grandes que los gránulos de las células A y B.
- Células PP (polipéptido pancreático): Estas células secretan polipéptido pancreático y conforman menos del 5% de las células de los islotes pancreáticos.
Una característica clave y única del páncreas, que lo diferencia de otras glándulas como la parótida, son los islotes pancreáticos, que se encuentran claramente delimitados por los acinos pancreáticos.
La Insulina Fetal: Rol en el Desarrollo y sus Implicaciones
La insulina es la hormona del crecimiento por excelencia durante el desarrollo fetal, promoviendo los depósitos de carbohidratos, lípidos y proteínas en los tejidos, así como la captación de glucosa, que es la principal fuente de energía en el feto. Esta insulina procede del páncreas fetal desde las 12 semanas de gestación y estimula el crecimiento y desarrollo de forma directa y a través de otros factores de crecimiento de tipo insulínico (IGF-2), sintetizados en el hígado.
Niveles excesivos de insulina fetal, asociados a situaciones de hiperglucemia materno-fetal, condicionan la aparición de macrosomía (excesivo peso y longitud del recién nacido), una reconocida complicación del embarazo en mujeres con diabetes tipo 1, tipo 2 y, en menor grado, en las que presentan diabetes gestacional. La insulina también es esencial para alcanzar un correcto desarrollo cerebral; el incremento del tamaño y peso del cerebro y de la interconectividad neuronal está en relación directa con la evolución de nuestra especie hasta llegar al Homo sapiens. Hoy sabemos que el tejido cerebral depende de la insulina para su normal desarrollo.
Factores que Afectan el Páncreas Fetal y la Secreción de Insulina
Subnutrición Materna
La subnutrición de las madres durante la gestación puede provocar alteraciones en el desarrollo del páncreas endocrino de los fetos. Estudios han evaluado el efecto de una restricción del 65% en la ingesta en madres durante distintos períodos de la gestación: primer tercio (0-7 días), segundo tercio (7-14 días) y último tercio de la gestación. Al día 21.5 de preñez, se evaluaron parámetros básicos como peso corporal, glucemia, insulinemia y contenido de insulina pancreática tanto en las madres como en los fetos. Los resultados indican que el período clave de subnutrición en el desarrollo del páncreas fetal es la última etapa de la gestación. Estudios in vitro sobre la respuesta insulino-secretora de los fetos procedentes de madres subnutridas durante el último tercio de la gestación refuerzan esta conclusión.
Hormonas Tiroideas
Los niveles de la hormona tiroidea en los bebés influyen en las células secretoras de insulina del páncreas. Investigaciones en modelos ovinos de deficiencia de hormona tiroidea antes del nacimiento han medido los niveles de hormonas tiroideas, insulina y leptina, analizando la tasa de división celular y el número de células beta. Los niveles normales de la hormona tiroidea durante el embarazo son vitales para el desarrollo adecuado del bebé. Aproximadamente, uno de cada 3.000 bebés nace cada año con una glándula tiroides subdesarrollada (hipotiroidismo congénito), y entre el 2% y el 4% de las madres embarazadas están afectadas por enfermedad de la tiroides. Es crucial averiguar cómo la hormona tiroidea afecta el páncreas fetal y la susceptibilidad a trastornos pancreáticos y la diabetes tipo 2 en la vida posterior. Esta investigación encontró que los niveles de hormona tiroidea perjudican el crecimiento y desarrollo del páncreas fetal al afectar el número y la tasa de división celular de las células beta. Comprender completamente cómo la hormona tiroidea influye en el páncreas fetal ayudará a garantizar la salud de los bebés con trastornos congénitos de la hormona tiroidea y los nacidos de madres con trastornos de la hormona tiroidea.
Los sorprendentes efectos del embarazo
Descubrimiento de Células Productoras de Insulina en el Intestino Fetal
Un equipo de investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale y del Instituto Weizmann de Ciencia ha descubierto células secretoras de insulina en el intestino fetal. Hasta ahora, las únicas células conocidas capaces de sintetizar esta importante proteína eran las células beta pancreáticas, células altamente especializadas encontradas en los islotes de Langerhans del páncreas.
Para este estudio, los investigadores analizaron la expresión genética en el intestino delgado de fetos humanos y de neonatos. El análisis comparativo reveló que, a diferencia de lo que ocurre en el intestino de los neonatos, en ciertas células del intestino fetal, conocidas como células K/L, se expresa el gen INS, responsable de la síntesis de los precursores de la insulina. Los autores han renombrado las células K/L del intestino fetal capaces de sintetizar insulina como "células FIKL", para diferenciarlas del resto de células K/L, que carecen de la capacidad para sintetizar insulina. En el estudio, se detectó en las células FIKL, además, cierta expresión de algunos mecanismos moleculares implicados en la regulación de la síntesis de la insulina. Una característica que las células FIKL comparten con las células beta pancreáticas es que mantienen una alta actividad del gen INS, permitiéndoles producir grandes cantidades de insulina para abastecer el resto del organismo.
Todavía se desconoce el motivo por el que el intestino fetal tiene células capaces de sintetizar insulina. Los autores creen que la síntesis de insulina en células FIKL puede deberse a una "compensación" por parte del feto en respuesta a la diabetes gestacional de la madre. Estos descubrimientos abren las puertas a nuevas investigaciones para desarrollar tratamientos para los pacientes diabéticos, ya que "es posible que algún día este mecanismo durmiente para generar insulina pueda ser despertado en personas con diabetes".
La Insulina y la Diabetes: Un Vistazo Histórico y Actual
El Descubrimiento y Primer Uso Clínico de la Insulina
Antes de 1889, la relación entre el páncreas y la diabetes no estaba clara. Los experimentos extirpando el páncreas en perros permitieron demostrar que este órgano era esencial para la supervivencia y que de él dependía la regulación de los niveles de glucosa en la sangre. Minkowski dejó escrito: "Tras la pancreatectomía total los perros se vuelven diabéticos. No se trata de una glucosuria transitoria, sino que se corresponde con la forma más grave de diabetes en humanos." Minkowski publicó posteriormente su libro "El Coma Diabético", donde recogió sus investigaciones sobre el papel que desempeña la falta de insulina y el exceso del ácido beta-hidroxi-butírico, causante de la cetoacidosis.
El primer uso clínico de la insulina tuvo lugar en enero de 1922. Leonard Thompson, un joven de 14 años diagnosticado de diabetes, ingresó en el Toronto General Hospital en estado grave. Las investigaciones de Banting y Best, culminadas en el verano de 1921 con el aislamiento de la insulina activa, permitieron probar con éxito el primer tratamiento eficaz para la diabetes tipo 1. La glucemia de Thompson se redujo de 520 a 120 mg/dl, la glucosuria disminuyó, y desapareció la cetonuria. El paciente experimentó un bienestar indudable, recuperando su movilidad y actividad. Fue el primer paciente tratado con éxito y sin efectos secundarios, evitando así el peligroso coma diabético.
Tipos de Diabetes y su Heterogeneidad
La importancia de la insulina en el desarrollo y aparición de la diabetes mellitus ha sido y es un tema apasionante, con continuos avances en el conocimiento. Los distintos tipos de diabetes a los que nos enfrentamos en la práctica clínica diaria han permitido aprender que estamos frente a un conjunto de situaciones con un nexo común: la hiperglucemia, en cuya aparición intervienen múltiples factores. La heterogeneidad también desdibuja las distinciones clásicas entre tipos de diabetes y ha llevado a la definición de categorías adicionales, como diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes tipo 1,5 y diabetes propensa a la cetosis (CAD).
Diabetes Tipo 1
La diabetes tipo 1 incluye distintos tipos de pacientes: aquellos en los que aparece muy pronto (antes de los 3 años de vida), frente a los más tardíos e incluso los que aparecen en edades avanzadas. Incluye las formas de diabetes con mayor tendencia a la cetosis (CAD), los pacientes con alteraciones en la autoinmunidad (anticuerpos contra las células beta, anticuerpos contra la insulina, entre otros) y los pacientes adultos con autoinmunidad latente (LADA). Estas alteraciones autoinmunes están presentes en la mayoría de las personas con diabetes tipo 1, pero no en todos. La destrucción de las células beta está producida por el propio sistema inmune de la persona con diabetes. Si el sistema inmune deja de reconocer como propias algunas de las células del organismo y comienza a creer que son agentes agresores o extraños, ataca a estas células, generándose una enfermedad autoinmune.
Diabetes Tipo 2 y Diabetes Gestacional
En la diabetes tipo 2 y en la diabetes gestacional, las contribuciones relativas de la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta son heterogéneas y se relacionan con las características demográficas, genéticas y clínicas, con una interacción sustancial a las exposiciones ambientales. Cuando se inicia la diabetes tipo 2, suele dominar la resistencia a la insulina, y a lo largo de la evolución se instaura una progresiva deficiencia de insulina (proporción de 30/70 al inicio frente al 70/30 por encima de los 10-15 años de evolución, deficiencia vs resistencia, respectivamente). Un déficit en la expresión placentaria del gen del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFBP1) y unos niveles circulantes bajos de IGFBP1 están asociados con la resistencia a la insulina durante el embarazo. Un estudio ha identificado 14 genes cuyos niveles de expresión del ARN placentario se asociaban con la resistencia a la insulina, hallando la asociación más estrecha con el gen IGFBP1. Los resultados también muestran que unos niveles bajos de IGFBP1 circulante al principio del embarazo podrían predecir quién tiene más probabilidades de desarrollar diabetes gestacional al final del segundo trimestre de gestación. La diabetes gestacional es la complicación metabólica más frecuente del embarazo, afectando a uno de cada siete embarazos.
El factor inicial en el desarrollo de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la insulina. En este caso, las células beta, al principio, sí producen insulina adecuadamente, pero esta insulina no es capaz de ejercer correctamente su acción sobre el músculo, hígado o tejido graso para disminuir la glucosa en la sangre. En esta etapa, la célula beta es capaz de adaptarse a este medio hostil mediante un incremento en su producción de insulina, pero solo durante un tiempo limitado. Poco a poco su función se va deteriorando, agotándose, de manera que comienzan a incrementarse los niveles de glucosa en sangre. A medida que el defecto de la célula beta progresa, los niveles de glucemia en sangre se mantienen constantemente aumentados, y esta glucosa aumentada actúa como un tóxico para el páncreas, destruyendo la insulina que la célula beta tiene almacenada en su interior, y agravando por tanto la hiperglucemia. Se considera que cuando un individuo es diagnosticado de DM tipo 2, su cantidad de células beta "vivas" ha disminuido a la mitad. Mientras sobrevivan estas células beta aún funcionales, es probable que la diabetes pueda controlarse con medicación oral.
Otros Tipos de Diabetes
El término "diabetes tipo 1,5" se ha utilizado para definir a los adolescentes obesos con un diagnóstico clínico de diabetes tipo 2 que dan positivo en la prueba de autoanticuerpos. Las diabetes monogénicas (diabetes de la madurez de comienzo juvenil - MODY; diabetes neonatal transitoria - DMNT y diabetes neonatal permanente - DMNP), que cursan con deficiencia severa en la producción y secreción de insulina, requieren (en su mayoría) tratamiento con insulina, al igual que los pacientes diabéticos tipo 2 con largo tiempo de evolución. En algunas formas de diabetes neonatal, las alteraciones en el receptor de sulfonilureas (singularmente en los canales de potasio acoplados al funcionamiento de dicho receptor) son responsables de la hiperglucemia, y en estas personas es factible el tratamiento con sulfonilureas.
Medicina de Precisión en la Diabetes
Es fundamental personalizar los diagnósticos y tratamientos de la forma más individualizada posible, en lo que hoy día se conoce como medicina de precisión: "no hay enfermedades, sino enfermos". "Identificar una nueva proteína que caracteriza un subtipo de diabetes gestacional es un paso más hacia el desarrollo de la medicina de precisión para la diabetes gestacional", afirma el doctor Hivert. La medición de IGFBP1 en el primer trimestre podría ayudar a identificar a las personas con riesgo de desarrollar diabetes gestacional al principio del embarazo, lo que ofrecería una ventana para la prevención.