Anomalías Cromosómicas en la Fecundación: Causas y Consecuencias

El ser humano presenta 23 pares de cromosomas (46 en total) en las células que integran los tejidos de su organismo. En los cromosomas se almacena el material genético. Los pares de cromosomas del 1 al 22 se conocen como autosomas y el par 23 son los cromosomas sexuales que determinan el sexo (XX en mujeres y XY en hombres). El hecho de tener las 23 parejas de cromosomas otorga un estatus cromosómico conocido como euploide.

Cuando hay más o menos cromosomas de los normales, se habla de aneuploidía. La aneuploidía se produce cuando un embrión tiene un número distinto de cromosomas al esperado, lo que puede afectar el desarrollo del embarazo. Estos cambios pueden ocurrir durante la formación de células reproductoras (óvulos y espermatozoides), durante el desarrollo fetal temprano o en cualquier célula después del nacimiento.

Origen de las Anomalías Cromosómicas

En su mayoría, estas anomalías cromosómicas presentan su origen en la gametogénesis, es decir, en la producción del espermatozoide y del óvulo que tras fusionarse generarán el embrión. La meiosis es el proceso por el que se crea una célula haploide desde una célula diploide y, es vital que el embrión que se forma tenga el número correcto de cromosomas. Los genes son manuales de instrucciones que se encuentran en el interior de nuestras células. Cada célula de nuestro cuerpo tiene 46 cromosomas, excepto los óvulos y los espermatozoides, que tienen 23. Por ello, cualquier anomalía genética puede provocar problemas de salud o funcionales, a nivel físico y mental.

Los errores que dan lugar a células con un número anormal de cromosomas o con alteraciones en su estructura se producen por la no disyunción, que es una falta de separación de los cromosomas durante la meiosis o la mitosis. La no disyunción suele producirse con mayor frecuencia cuando se desarrollan los óvulos de mujeres mayores, y es una de las causas más frecuentes de estas anomalías.

Factores de Riesgo

Una de las causas más frecuentes de las alteraciones cromosómicas es el retraso de la maternidad, ya que con el paso de los años los óvulos envejecen, y es más fácil que puedan presentarse alteraciones genéticas, o que se produzcan errores durante el proceso de división celular y el desarrollo del embrión. Tras años de investigación, los expertos han llegado a la conclusión de que la aneuploidía proviene de errores en la no disyunción de la meiosis I materna, y que la edad de la madre es un factor de riesgo que contribuye a ello. Aunque la edad materna es el factor principal, tras los 40 años la edad del padre también puede aumentar ligeramente el riesgo de mutaciones cromosómicas.

Tanto en la concepción natural como tras someterse a un tratamiento de reproducción asistida (TRA), la probabilidad de generar un cierto porcentaje de embriones aneuploides variará en función de diferentes factores según cada caso concreto. En FIV, el 50% de los embriones son aneuploides y el riesgo sube con la edad materna.

Tipos de Anomalías Numéricas (Aneuploidías)

Una ganancia o pérdida en el número de cromosomas de los 46 normales se conoce como aneuploidía.

• Trisomía

  Una forma común de aneuploidía es la trisomía, o la presencia de un cromosoma extra en las células. En griego, “tri” significa “tres”. Las personas con trisomía tienen tres copias de un cromosoma particular en las células en lugar de las dos copias normales. Las trisomías más frecuentes en FIV son en los cromosomas 16, 19 y 21.

  • Síndrome de Down (Trisomía 21): Las personas con síndrome de Down suelen tener tres copias del cromosoma 21 en cada célula, para un total de 47 cromosomas por célula. Asociado con retraso mental y posibles malformaciones físicas. Su esperanza de vida se aproxima a unos 50-60 años. Ocurre en 1 de cada 700 nacimientos.
  • Síndrome de Patau (Trisomía 13): Hay una copia extra del cromosoma 13.
  • Síndrome de Edwards (Trisomía 18): Hay una copia extra del cromosoma 18.
  • Síndrome de Klinefelter (47, XXY): Originado por la presencia de un cromosoma X adicional.
  • Síndrome de Jakob (47, XYY): Provocado por la presencia de un cromosoma Y adicional.
  • Síndrome triple X (47, XXX): Provocado por la presencia de un cromosoma X adicional.

• Monosomía

  La monosomía, o la pérdida de un cromosoma en las células, es otro tipo de aneuploidía. “Mono” significa “uno” en griego. Las personas con monosomía tienen una copia de un cromosoma particular en las células en lugar de las dos copias normales. Las monosomías más comunes afectan al 22 o hay pérdida parcial del cromosoma Y.

  • Síndrome de Turner (45, X0): Generalmente, las mujeres con síndrome de Turner tienen solo una copia del cromosoma X en cada célula, para un total de 45 cromosomas por célula.

• Tetraploidía

  En raras ocasiones, algunas células terminan con juegos completos de cromosomas adicionales. Las células con dos conjuntos adicionales de cromosomas, para un total de 92 cromosomas, se denominan tetraploides. Una afección en la que cada célula del cuerpo tiene un juego extra de cromosomas no es compatible con la vida.

• Mosaicismo

  En algunos casos, un cambio en la cantidad de cromosomas ocurre solo en ciertas células. Esto se produce por un error en la división celular en células distintas de los óvulos y los espermatozoides. Más comúnmente, algunas células terminan con un cromosoma extra o faltante (para un total de 45 o 47 cromosomas por célula), mientras que otras células tienen los 46 cromosomas habituales. El Síndrome de Mosaic Turner es un ejemplo de mosaicismo cromosómico. En las mujeres con esta afección, algunas células tienen 45 cromosomas porque les falta una copia del cromosoma X, mientras que otras células tienen el número normal de cromosomas. Muchas células cancerosas también presentan cambios en la cantidad de cromosomas.

Anomalías Cromosómicas Estructurales

Además de alteraciones numéricas, puede ocurrir que pequeños segmentos de uno o más cromosomas se eliminen, se dupliquen, se inviertan, alteren su ubicación normal o se intercambien con parte de otro cromosoma. Estas alteraciones cromosómicas se pueden producir de forma espontánea, en el momento en el que se forma un nuevo ser, o ser hereditarias y transmitirse de los padres a los hijos. Las alteraciones en la estructura de los cromosomas pueden ser heredadas de alguno de los dos progenitores o aparecer espontáneamente (de novo).

• Deleción: Pérdida de material genético. Las consecuencias varían en función de los genes implicados.
• Duplicación: Ganancia de material genético (se debe a la duplicación de un segmento cromosómico). Las consecuencias dependerán de los genes implicados.
• Inversión: Se produce un cambio de orientación de un segmento de un cromosoma y una variación en la disposición de los genes. Si el centrómero no forma parte del segmento cromosómico reordenado, la inversión se denomina inversión paracéntrica. Si, por el contrario, el centrómero está incluido en el segmento invertido, la inversión se denomina inversión pericéntrica.
• Translocación: Hay un reordenamiento de material genético entre dos cromosomas.
  • Translocación Recíproca: Se produce transferencia de segmentos entre dos cromosomas, de manera que se producen cambios en la configuración, pero no en el número total de cromosomas.
  • Translocación Robertsoniana: Se produce por fusión de dos cromosomas acrocéntricos, que forman un nuevo cromosoma y como consecuencia el número de cromosomas pasa de 46 a 45.

Consecuencias de las Anomalías Cromosómicas

Si uno de los dos gametos que participa en el proceso de la fecundación presentase una o varias aneuploidías, el embrión resultante también se encontraría afectado por la anomalía. Un cambio en la cantidad de cromosomas puede causar problemas con el crecimiento, el desarrollo y la función de los sistemas del cuerpo.

• Fallos de Implantación y Abortos Espontáneos: Es posible que el embrión aneuploide consiga implantar, pero lo más probable es que suceda un aborto clínico temprano, debido a que la proporción del material genético presente en el embrión se encontraría alterada. Lamentablemente, muchos embriones con un número mayor o menor de cromosomas no sobreviven, llevan a una implantación sin éxito o a un aborto espontáneo. Alrededor del 85% de los embriones que presentan anomalías cromosómicas no pueden desarrollarse hasta el término, y el embarazo no se produce, o si se produce, termina en el primer trimestre por aborto espontáneo. El 35% de los fallos de implantación en tratamientos de reproducción asistida se debe a embriones aneuploides, siendo una de las causas más frecuentes de infertilidad. Las alteraciones genéticas representan alrededor del 50 por ciento de los casos de aborto habitual.
• Problemas de Fertilidad: Las alteraciones cromosómicas también pueden provocar problemas de fertilidad, ya que la propia naturaleza, al detectar el error, a veces impide o interrumpe el desarrollo de un embarazo. Por ello, el hecho de sufrir varios abortos espontáneos -se denominan abortos de repetición- o acumular varios intentos fallidos en tratamientos de reproducción, pueden ser un síntoma de sospecha, tanto en el caso de la mujer como en el del hombre, o en ambos.
• Enfermedades Congénitas y Retraso Mental: Los gametos con un desequilibrio cromosómico pueden dar lugar tanto a abortos como a recién nacidos vivos con anomalías congénitas y/o retraso mental. Los individuos portadores de anomalías cromosómicas estructurales equilibradas presentan fenotipo o apariencia normal; sin embargo, como resultado de la segregación meiótica pueden originarse gametos con un desequilibrio cromosómico.

Diagnóstico y Prevención

La clasificación convencional de la calidad embrionaria, que emplea criterios estrictamente a nivel morfológico, no es capaz de discernir el estatus cromosómico de los embriones y, por lo tanto, tampoco puede determinar que un embrión sea euploide o aneuploide. La aneuploidía no se puede prevenir al 100% porque depende de errores en la formación de gametos.

Test Genéticos Preconcepcionales

Si hay antecedentes en la familia es fácil conocer el riesgo. Existen diversos test para evaluar el riesgo de que el feto pueda presentar alteraciones genéticas. En los tratamientos de reproducción, se aconseja a todas las personas que tienen que recurrir a una donación de óvulos o de esperma que se hagan un test genético preconcepcional. El objetivo es saber si son “portadoras” de alguna alteración genética, con el fin de seleccionar a un donante que sea “compatible” genéticamente con ellas para disminuir el riesgo de transmisión a la descendencia de este tipo de enfermedades.

Cariotipo

Si la pareja sufre varios abortos espontáneos o acumula varios intentos fallidos en tratamientos de reproducción, se recomienda hacer un cariotipo a los progenitores. El análisis de los 46 cromosomas (23 pares), estructuras de ADN y proteínas altamente organizadas que contienen la información genética de un ser vivo, recibe el nombre de cariotipo, que evalúa la dotación cromosómica de un individuo. Las alteraciones cromosómicas más frecuentes en pacientes con problemas reproductivos son las anomalías numéricas, como el Síndrome de Klinefelter (cariotipo 47,XXY) o el Síndrome de Turner (cariotipo 45,X0).

Diagnóstico Genético Preimplantacional para Aneuploidías (PGT-A)

Tras la realización de un tratamiento de fecundación in vitro (FIV), existe la posibilidad de someter a los embriones generados a un Diagnóstico Genético Preimplantacional para Aneuploidías (PGT-A), mediante la biopsia de unas pocas células de trofoectodermo en etapa de blastocisto. De este modo, podemos detectar el número de copias de cada cromosoma que presenta un embrión y evitar transferir embriones que presentan aneuploidías.

El PGT-A consiste en una biopsia de una o dos células del embrión en estadio de blastocisto (día 5 o 6). Es mínimamente invasivo y no afecta la viabilidad embrionaria. Una vez realizada la biopsia, la muestra obtenida se envía al laboratorio de genética para su análisis, y el embrión se vitrifica. Una vez que se ha realizado el análisis y se han detectado embriones euploides (embriones cromosómicamente normales), la receptora es preparada médicamente para poder recibir ese embrión mediante una preparación hormonal del endometrio, y a continuación se realiza la transferencia embrionaria.

El objetivo principal del Test Genético Preimplantacional (TGP), denominado PGT-A, es detectar anomalías cromosómicas. Es útil porque aumenta las posibilidades de embarazo, disminuye las posibilidades de aborto y, sobre todo, aumenta las probabilidades de tener un hijo sano.

Otras Opciones

Otra opción es recurrir a la reproducción asistida utilizando esperma y/o óvulos de donante/s que no sea/n portador/es de la misma alteración que tiene la/los/las pacientes. Si se confirma que hay algún problema de origen genético que puede afectar la salud del futuro bebé o causar problemas de fertilidad, se recomienda pedir asesoramiento personalizado a un especialista en Genética, para que valore qué opción puede ser la mejor. Después de transferir un embrión euploide, se recomienda hacer una prueba de β-hCG a los 10-12 días para confirmar la implantación. Luego, a las 6-7 semanas, una ecografía transvaginal para verificar el latido cardíaco.

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