La ictericia, un signo clínico caracterizado por la pigmentación amarillenta de la piel y mucosas, se debe al depósito de bilirrubina (Bb) y es un hallazgo común en recién nacidos. Sucede cuando un bebé tiene un alto nivel de bilirrubina en la sangre. La bilirrubina es una sustancia amarilla que el cuerpo produce cuando reemplaza los glóbulos rojos viejos. El hígado ayuda a descomponer esta sustancia de manera que pueda eliminarse del cuerpo a través de las heces. Un nivel alto de bilirrubina provoca que la piel y la esclerótica de los ojos del bebé luzcan amarillas, lo que se conoce como ictericia.
Es normal que un bebé tenga un nivel de bilirrubina un poco alto después del nacimiento. Mientras el bebé está creciendo en el vientre de la madre, la placenta elimina la bilirrubina de su cuerpo. Después del nacimiento, el hígado del bebé asume esta función, aunque puede llevar algún tiempo para que sea capaz de hacerlo de manera eficiente.
Fisiopatología de la Hiperbilirrubinemia Neonatal
La mayor parte de la bilirrubina se produce por la degradación de hemoglobina a bilirrubina no conjugada (indirecta), la cual es insoluble. Esta bilirrubina no conjugada se une a la albúmina de la sangre para ser transportada al hígado, donde es captada por los hepatocitos y conjugada con ácido glucurónico por la enzima uridindifosfoglucuronato glucuronosiltransferasa (UGT) para hacerla hidrosoluble. La bilirrubina conjugada se excreta por la bilis hacia el duodeno. En los adultos, las bacterias intestinales reducen la bilirrubina conjugada a urobilina, que es excretada. Sin embargo, los recién nacidos tienen menos bacterias en su tubo digestivo, lo que reduce la cantidad de bilirrubina que se transforma y excreta. Además, poseen la enzima beta-glucuronidasa, que desconjuga la bilirrubina, permitiendo que la bilirrubina no conjugada sea reabsorbida y reciclada en la circulación a través de la circulación enterohepática.
Características Específicas del Periodo Neonatal
En el período neonatal, existen características específicas que alteran el normal metabolismo de la bilirrubina, favoreciendo la hiperbilirrubinemia: un mayor volumen de hematíes con menor vida media; una menor concentración de albúmina con menor afinidad por la bilirrubina; un menor nivel de enzimas encargadas de la conjugación; y una ausencia de bacterias intestinales con menor conversión a urobilinoides.
Mecanismos de Desarrollo de la Hiperbilirrubinemia
La hiperbilirrubinemia puede ser causada por uno o más de los siguientes procesos:
- Incremento de la producción de bilirrubina.
- Disminución de la absorción hepática.
- Disminución de la conjugación.
- Alteración de la excreción.
- Alteración del flujo de bilis (colestasis).
- Aumento de la circulación enterohepática.
Tipos y Causas de la Ictericia Neonatal
Ictericia Fisiológica
La mayoría de los recién nacidos desarrollan ictericia, conocida como ictericia fisiológica. Usualmente es más notoria cuando el bebé tiene de 2 a 4 días, generalmente es inofensiva y desaparece al cabo de 1 a 2 semanas sin tratamiento. Se observa en casi todos los recién nacidos y los niveles de bilirrubina suelen aumentar durante los primeros 3 a 4 días de vida (7 días en lactantes de Asia oriental) y descienden a partir de entonces. Es monosintomática y visible a partir del segundo día de vida, resolviéndose antes de siete o diez días en el recién nacido a término (dos semanas en el prematuro), con niveles máximos de 13 mg/dl en el recién nacido a término (hasta 17 mg/dl en aquellos alimentados con leche materna).
Ictericia en Recién Nacidos Amamantados
Se pueden presentar dos tipos de ictericia en los recién nacidos que están siendo amamantados, ambos generalmente inofensivos:
- Ictericia por la lactancia: Se observa en bebés durante la primera semana de vida. Es más probable que ocurra cuando los bebés no se alimentan bien o la leche de la madre es lenta para salir, lo que lleva a la deshidratación y aumenta la circulación enterohepática de bilirrubina.
- Ictericia de la leche materna: Puede aparecer en algunos lactantes saludables después del día 7 de vida, alcanzando su punto máximo durante las semanas 2 y 3, y pudiendo durar un mes o más. Se considera causada por una mayor concentración de beta-glucuronidasa en la leche materna, lo que provoca un aumento de la desconjugación y reabsorción de bilirrubina. Es una ictericia asintomática, de inicio entre el tercer y el sexto día de vida y de resolución lenta, pudiendo prolongarse hasta el segundo mes de vida.
Ictericia Patológica, Incluyendo Causas Inmunes
La ictericia grave del recién nacido puede ocurrir si el bebé tiene una afección que aumente la cantidad de glóbulos rojos que necesitan ser reemplazados en el cuerpo. Algunas de las causas patológicas más frecuentes incluyen:
- Formas anormales de las células sanguíneas (como la anemia drepanocítica).
- Incompatibilidades del grupo sanguíneo entre el bebé y la madre (incompatibilidad Rh o incompatibilidad ABO).
- Sangrado por debajo del cuero cabelludo (cefalohematoma) causado por un parto difícil.
- Niveles más altos de glóbulos rojos, más común en bebés pequeños para su edad gestacional (PEG) y algunos gemelos.
- Infección (sepsis, infecciones congénitas como rubéola, sífilis, citomegalovirus y otras).
- Falta de ciertas proteínas importantes, llamadas enzimas (como la deficiencia de G6PD).
La hiperbilirrubinemia patológica en recién nacidos a término se diagnostica si la ictericia aparece en las primeras 24 horas, después de la primera semana de vida o persiste más de 2 semanas, o si la bilirrubina total sérica aumenta más de 5 mg/dL por día.
Ictericia por Isoinmunización
La isoinmunización Rh ocurre en fetos recién nacidos de madres Rh negativo sensibilizadas, produciéndose anticuerpos anti-D tipo IgG que pasan al feto Rh positivo. Los neonatos con hemólisis por isoinmunización Rh presentan anemia e ictericia graves, con elevación rápida de bilirrubina y riesgo alto de daño neurológico. La incompatibilidad ABO ocurre con madre grupo O e hijo de grupos A o B; reviste menos gravedad que la isoinmunización Rh y rara vez afecta al feto. Generalmente, el recién nacido presenta ictericia clínica a las 24-48 horas que responde bien a fototerapia, siendo raro que precise exanguinotransfusión.
Consecuencias de la Hiperbilirrubinemia: Neurotoxicidad
La hiperbilirrubinemia puede ser inofensiva o perjudicial, lo que depende de su causa y del grado de aumento. La neurotoxicidad es la principal consecuencia negativa de la hiperbilirrubinemia neonatal, con un umbral de preocupación y tratamiento que varía según la edad posnatal en horas, el grado de prematurez y el estado de salud del bebé. La encefalopatía aguda por bilirrubina puede dejar una variedad de trastornos neurológicos, mientras que la encefalopatía crónica por bilirrubina, antes conocida como kernícterus, es la forma más grave. Esta última consiste en lesión encefálica causada por depósito de bilirrubina no conjugada en los ganglios basales y los núcleos del tronco encefálico. La afección casi siempre se diagnostica antes de que el nivel llegue a ser tan alto como para causar este daño.
Normalmente, la bilirrubina unida a albúmina sérica permanece en el espacio intravascular. Sin embargo, la bilirrubina no conjugada puede atravesar la barrera hematoencefálica y causar encefalopatía bilirrubínica en ciertas situaciones:
- Cuando la concentración sérica de bilirrubina es marcadamente alta.
- Cuando la concentración sérica de albúmina es marcadamente baja (p. ej., en recién nacidos pretérmino).
- Cuando la bilirrubina es desplazada de la albúmina por sustancias competitivas (ciertos fármacos, ácidos grasos libres, iones hidrógeno).
Entre las complicaciones serias, aunque poco comunes, de los altos niveles de bilirrubina están:
- Parálisis cerebral.
- Sordera.
- Kernícterus (daño cerebral).
Evaluación y Diagnóstico de la Hiperbilirrubinemia Neonatal
Los proveedores de atención médica del bebé vigilarán en busca de signos de ictericia en el hospital. Una vez que el recién nacido llega a su casa, suelen ser los familiares los que la detectan. A cualquier bebé que parezca tener ictericia se le deben medir los niveles de bilirrubina de inmediato, lo cual puede hacerse con un examen de sangre.
Anamnesis y Examen Físico
La evaluación debe centrarse en distinguir la ictericia fisiológica de la patológica. La anamnesis debe registrar la edad de comienzo (en horas) y la duración de la ictericia, así como patrones de alimentación, diuresis y deposiciones. Se deben indagar antecedentes maternos (infecciones, grupo sanguíneo, factor Rh) y familiares (trastornos hereditarios que causan ictericia). El examen físico incluye la inspección de la piel para determinar la extensión de la ictericia (la presión suave puede ayudar a revelarla) y la búsqueda de signos de trastornos causales, como hematomas, hepatoesplenomegalia o signos neurológicos.
Signos de Alarma
Los siguientes hallazgos son de particular importancia:
- Ictericia en el primer día de vida.
- Bilirrubina sérica total cerca de los niveles de transfusión de intercambio específicos de la hora.
- Tasa de aumento de la bilirrubina sérica total > 0,2 mg/dL/h o > 5 mg/dL/día.
- Concentración de bilirrubina conjugada > 1 mg/dL si la bilirrubina total es < 5 mg/dL, o > 20% de la bilirrubina total en suero (sugiere colestasis neonatal).
- Ictericia después de las 2 semanas de edad.
- Letargo, irritabilidad, dificultad respiratoria o fiebre.
Pruebas Complementarias
El diagnóstico de hiperbilirrubinemia se sospecha por el color del recién nacido y se confirma por la determinación de bilirrubina sérica. Muchos hospitales revisan los niveles de bilirrubina total en todos los bebés aproximadamente a las 24 horas de nacidos, utilizando sondas transcutáneas. Las lecturas altas deben confirmarse con exámenes de sangre. La American Academy of Pediatrics establece nomogramas predictivos de bilirrubinemia basados en la bilirrubina sérica según las horas de vida en recién nacidos mayores de 35 semanas de edad gestacional para identificar el riesgo.
Los exámenes que probablemente se lleven a cabo incluyen:
- Conteo sanguíneo completo (CBC), frotis de sangre, morfología del hematíe, índices de eritropoyesis (reticulocitos, hematíes nucleados).
- Prueba de Coombs directa.
- Grupo sanguíneo y tipo Rh del recién nacido y la madre.
- Estudio de déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) si es varón y raza de riesgo.
- Electrolitos, albúmina y proteínas totales.
- Carboxihemoglobina (COHb).
- Descartar causas infecciosas (cultivos de sangre, orina, líquido cefalorraquídeo).
Manejo y Tratamiento de la Ictericia Neonatal
El tratamiento de la hiperbilirrubinemia se dirige al trastorno de base. La mayoría de las veces, no se requiere tratamiento. Cuando se necesita tratamiento, el tipo dependerá del nivel de bilirrubina del bebé, qué tan rápido se ha estado elevando, si el bebé nació prematuro y cuál es la edad del bebé.
Medidas Generales y Soporte Hídrico
Un bebé con ictericia necesita ingerir muchos líquidos con leche materna o leche maternizada (fórmula). Alimentar al bebé con frecuencia (hasta 12 veces al día) estimula las deposiciones frecuentes, lo que ayuda a eliminar la bilirrubina a través de las heces. En casos poco frecuentes, el bebé puede recibir líquidos extra por vía intravenosa (IV).
Fototerapia
La fototerapia es un tratamiento común que utiliza luces azules especiales para ayudar a descomponer la bilirrubina en la piel. El mecanismo de acción se produce por isomerización estructural, debido al efecto de la absorción de la luz por parte de la bilirrubina y su transformación a lumirrubina con su posterior excreción. La máxima eficacia de la fototerapia se obtiene con la llamada fototerapia intensiva (valores superiores a 30 μW/cm2/nm en longitud de onda 460-490 nm).
Durante la fototerapia, el bebé se coloca bajo estas luces en una incubadora para mantener la temperatura constante, llevando solo un pañal y pantallas especiales para proteger los ojos. El amamantamiento debe continuar si es posible. Si el nivel de bilirrubina no es demasiado alto o no se está elevando rápidamente, la fototerapia puede realizarse en casa con una manta de fibra óptica o una cama especial.
Exanguinotransfusión (EXT)
En los casos más graves de ictericia, es necesario realizar una exanguinotransfusión. En este procedimiento, se reemplaza la sangre del bebé con sangre fresca, eliminando bilirrubina y anticuerpos hemolíticos de la sangre, y corrigiendo la anemia. El volumen de intercambio será de dos veces la volemia (2 x 80 ml x kg). Tras la EXT, se debe mantener la fototerapia y controlar la bilirrubina cada 4 horas.
Inmunoglobulina Intravenosa (IVIG)
Aplicarles inmunoglobulina por vía intravenosa a los bebés con ictericia severa también puede ser muy efectivo para reducir los niveles de bilirrubina, especialmente en casos de enfermedad hemolítica.
Eritropoyetina (EPO) en Neonatología: Rol y Aplicación
La eritropoyetina (EPO) es una glucoproteína biológicamente activa que estimula la eritropoyesis en la médula ósea al favorecer la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides. También inhibe la apoptosis en las células vasculares y las neuronas, y regula la angiogénesis, mostrando el mismo potencial sobre las células endoteliales que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Su expresión depende de la PaO2 y en la vida fetal, su producción se realiza casi exclusivamente en el hígado, que responde más lentamente a la hipoxia tisular que el riñón.
Indicaciones de la EPO Recombinante Humana
El neonato prematuro presenta frecuentemente una situación de anemia. Las indicaciones de la EPO se han centrado principalmente en la prevención y tratamiento de estas anemias.
Profilaxis de la Anemia del Prematuro
El tratamiento con EPO en prematuros provoca una buena respuesta eritropoyética, demostrable por el incremento de reticulocitos, el hematocrito y el consumo de hierro. Publicaciones han demostrado que el tratamiento con EPO + hierro disminuye el número de transfusiones necesarias, especialmente en prematuros más pequeños. El objetivo de la administración de EPO + hierro es evitar nuevas transfusiones tardías en los pretérminos de muy bajo peso. El protocolo más aceptado actualmente para la administración de EPO + hierro incluye un inicio de la EPO a los 3-7 días de vida, con una dosis de 250 U/kg 3 veces por semana, subcutánea, y el inicio del hierro oral 3-7 días después de la EPO.
Tratamiento de la Anemia Tardía Hiporregenerativa
Se ha publicado el empleo de EPO en el tratamiento de la anemia tardía hiporregenerativa que se presenta en algunos recién nacidos post-enfermedad hemolítica, a fin de evitar reingresos para transfusión de hematíes. Una vez superados los problemas iniciales de anemia e ictericia en sus diversas formas, los recién nacidos con enfermedad hemolítica pueden enfrentar una anemia de instauración a partir de la 2.ª-6.ª semana con respuesta reticulocitaria insuficiente y sintomatología grave que suele requerir transfusiones. Los valores de EPO acostumbran a ser bajos en relación con el grado de anemia en estos casos. El empleo de EPO induce un aumento reticulocitario que permite elevar los valores de hemoglobina y disminuir la necesidad de transfusiones.
Neuroprotección y Otros Beneficios Potenciales
La EPO tiene importantes funciones no hematopoyéticas en el cerebro y otros órganos, especialmente durante el desarrollo. Sus efectos biológicos en el sistema nervioso central incluyen la activación de su receptor específico y la correspondiente señal de transducción. La EPO se ha identificado como un agente neurotrófico y neuroprotector en una amplia variedad de experimentos, sugiriendo su utilidad en el tratamiento de la asfixia perinatal. Puede producir neuroprotección por mecanismos como la disminución de la toxicidad del glutamato, la producción de factores antiapoptóticos neuronales, la reducción de la inflamación y efectos antioxidantes.
Adicionalmente, la EPO, presente en el líquido amniótico, leche y calostro, juega un papel en el desarrollo del tracto gastrointestinal y puede favorecer la absorción intestinal de hierro, e incluso reducir la incidencia de enterocolitis necrosante. También interviene en el desarrollo de las células endoteliales y del corazón.
Efectos Adversos de la EPO
Los efectos secundarios notificados del tratamiento con EPO son escasos, aunque se han detectado eventuales neutropenias o trombocitosis. En prematuros de muy bajo peso al nacimiento es posible la aparición de múltiples y pequeños hemangiomas por su efecto angiogénico. Como posible efecto adverso se ha descrito el favorecer la retinopatía del prematuro (ROP), especialmente si la EPO se administra antes de los 8 días de vida o con una dosis total superior a 20. Sin embargo, algunos estudios recientes no han encontrado relación entre la EPO administrada a dosis habituales y la aparición o gravedad de la ROP, especialmente si no está asociada a hierro y se usa con fines neuroprotectores en los primeros días de vida.
Prevención y Vigilancia de la Ictericia Neonatal Grave
En los recién nacidos, cierto grado de ictericia es normal y probablemente no se pueda prevenir. Sin embargo, el riesgo de ictericia grave a menudo puede reducirse alimentando a los bebés al menos de 8 a 12 veces al día durante los primeros días e identificando cuidadosamente a los bebés en mayor riesgo. A todas las mujeres embarazadas se les deben practicar pruebas del grupo sanguíneo y anticuerpos inusuales. Si la madre es Rh negativa, se recomienda hacer pruebas de seguimiento en el cordón umbilical del bebé, también si el grupo sanguíneo de la madre es O positivo.
El monitoreo cuidadoso de todos los bebés durante los primeros 5 días de vida puede prevenir la mayoría de las complicaciones de la ictericia, incluyendo contemplar el riesgo de ictericia de un bebé, verificar el nivel de bilirrubina alrededor del primer día y programar al menos una consulta de control la primera semana de vida para los bebés que salen del hospital en 72 horas.
La ictericia es una emergencia si el bebé presenta fiebre, se torna apático o no se está alimentando bien. La ictericia puede ser peligrosa en los recién nacidos de alto riesgo. Contacte al proveedor del bebé si la ictericia es intensa, continúa aumentando después de la consulta de control, se prolonga por más de 2 semanas o aparecen otros síntomas, o si los pies, particularmente las plantas, se tornan de color amarillo.