Diagnóstico Diferencial del Hiperandrogenismo Ovárico y Suprarrenal

Todas las mujeres, especialmente en edad reproductiva, producen de forma fisiológica una baja concentración de hormonas sexuales masculinas, o andrógenos. Algunas enfermedades producen un incremento de la concentración de estas hormonas, lo que se conoce como hiperandrogenismo o androgenismo, es decir, el exceso de andrógenos u hormonas sexuales masculinas en la sangre de una mujer. Dentro de estas hormonas, las más importantes por su potente acción son la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT).

Los andrógenos en la mujer se producen principalmente en dos órganos: los ovarios y las glándulas suprarrenales. La producción de andrógenos en la mujer tiene lugar en el ovario, en la capa reticular de la suprarrenal y en tejidos no endocrinos. Para expresar su actividad biológica en las células diana, la testosterona precisa su transformación a dihidrotestosterona por la enzima 5 alfa-reductasa. La producción de testosterona es 25% suprarrenal, 25% ovárica y 50% periférica. La androstendiona suele estar elevada y su origen es 50% suprarrenal y 50% ovárico en fase folicular y 70% ovárico en fase periovulatoria. La androstendiona puede transformarse a testosterona, estrona y a estradiol a partir de estos. La deshidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS) son de producción fundamentalmente suprarrenal.

Aspectos Conceptuales y Manifestaciones Clínicas del Hiperandrogenismo

Los estados hiperandrogénicos son un conjunto de cuadros clínicos caracterizados por un exceso en la producción de andrógenos, con consecuencias clínicas no deseables. Puesto que se trata de esteroides normales en la mujer, la definición de su exceso se establece de acuerdo con criterios tanto sociales como clínicos o bioquímicos. No existe una correlación estricta entre la intensidad del hiperandrogenismo bioquímico y su expresión clínica; existen incluso casos de hiperandrogenismo bioquímico sin traducción clínica (hiperandrogenismo "críptico") y casos de hiperandrogenismo clínico sin alteraciones hormonales demostrables (hirsutismo idiopático).

Las principales manifestaciones clínicas del exceso de andrógenos dependen de diversos factores como el sexo, la edad, la intensidad del hiperandrogenismo, la etiología, la asociación a otros trastornos hormonales y factores individuales de susceptibilidad.

Signos Clínicos Específicos

• Hirsutismo: El hirsutismo, que afecta hasta un 15% de las mujeres, es el crecimiento excesivo de pelo terminal en las zonas andrógeno-dependientes en la mujer. Tiene origen en una actividad excesiva en la unidad pilosebácea como consecuencia de un exceso androgénico o de un aumento de la sensibilidad del folículo a los andrógenos. Debe diferenciarse de la hipertricosis que consiste en el crecimiento uniforme de pelo suave y delgado (no terminal) en toda la superficie corporal. El hirsutismo es un signo clínico que no solo puede reflejar una enfermedad endocrinológica subyacente, sino que también representa un problema estético de gran trascendencia para las pacientes afectadas.

• Acné: Otro signo dependiente de la producción androgénica y con semejante repercusión clínica es el acné. La seborrea se produce inmediatamente después de la elevación de los andrógenos, consecuentemente el acné es la primera manifestación cutánea y aparece poco después de la menarquia en las niñas con hiperandrogenismo.
• Alopecia: La alopecia es poco frecuente antes de los 30 años en el contexto de hiperandrogenismo.
• Acantosis Nigricans: Es una lesión hiperpigmentada e hiperqueratósica de la piel, que le da un aspecto aterciopelado, y que aparece en la parte posterior del cuello y en zonas de flexuras, como las axilas. Se suele presentar en pacientes hiperandrogénicas muy obesas y su presencia tiene relación con la resistencia a la insulina y con la diabetes.
• Virilización: La exposición a concentraciones de andrógenos muy altas induce a la aparición de virilización: clitoromegalia, alopecia parietooccipital, voz grave, hipotrofia mamaria, cambio en la tonalidad de la voz y aumento de la masa muscular. En los casos que cursan con una virilización, se debe investigar posibles cambios en el tono de la voz, si se presenta calvicie, modificaciones de la libido, presencia de clitoromegalia, cambios en la distribución de la masa muscular y aparición de hipertrofia laríngea.

Alteraciones Asociadas

• Alteraciones del ciclo menstrual y de la fertilidad: Alrededor de un tercio de las pacientes hiperandrogénicas presentarán algún tipo de alteraciones del ciclo menstrual generalmente secundarias a un estado de anovulación crónica; las afecciones más frecuentes son la oligomenorrea o la amenorrea secundaria. La esterilidad, cuando aparece en pacientes con hiperandrogenismo, está causada secundariamente por la anovulación, aunque muchas de estas pacientes presentan, de forma habitual o episódica, ovulaciones, por lo que pueden conseguir una gestación sin la mediación de tratamientos específicos.
• Alteraciones metabólicas: Las pacientes hiperandrogénicas, cuando presentan obesidad, más que un aumento generalizado de la grasa, muestran una anomalía en su distribución, que se acumula en la mitad superior del cuerpo. Se trata, pues, de una obesidad androide, troncular o centrípeta. La resistencia insulínica y la hiperinsulinemia consiguiente conducen a una hiperproducción de andrógenos por el ovario, así como a una reducción de las concentraciones de SHBG.
• Implicaciones sistémicas: La asociación en numerosos casos de hiperandrogenismo con hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, hiperlipoproteinemia (especialmente hipertrigliceridemia, hipercolesterinemia, elevación de lipoproteínas de baja densidad [LDL] y disminución de lipoproteínas de alta densidad [HDL]), obesidad central e hipertensión arterial induce un importante incremento del riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares secundarias a la aparición frecuente y precoz de arteriosclerosis en estas pacientes. Diferentes estudios epidemiológicos sugieren que las mujeres con hiperandrogenismo presentan un incremento del riesgo de desarrollar enfermedad endometrial, incluido el adenocarcinoma del endometrio, lo que se explica fácilmente por la coexistencia de factores de riesgo de esta neoplasia como son la anovulación crónica, el hiperinsulinismo, la obesidad y la hipertensión.

Etiopatogenia del Hiperandrogenismo

Un aumento en la producción de andrógenos en la mujer, así como una disminución de sus transportadores (fundamentalmente SHBG), una disminución de su metabolismo que tiene lugar en el hígado o una reducción de su excreción (en orina) pueden dar lugar a un aumento de la concentración de éstos que ocasionen clínica ligada al hiperandrogenismo como hirsutismo, acné o seborrea. Según el origen del exceso de secreción diferenciamos:

Hiperandrogenismo Ovárico Funcional

Es el exceso androgénico producido por los ovarios. Su causa más frecuente es el Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOP), que se caracteriza en su forma completa por signos de hiperandrogenismo como hirsutismo, alteraciones menstruales, anovulación con consiguiente esterilidad, obesidad, elevación de lutropina (LH) sérica (o de la relación LH/folitropina [FSH]) y elevación de las concentraciones de andrógenos circulantes (testosterona libre, testosterona total, andostenediona, DHEA y DHEAS), ecoestructura ovárica caracterizada por múltiples folículos antrales de tamaño reducido y resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. La principal causa de hiperandrogenismo (70% de los casos) es el Síndrome de Ovario Poliquístico. Aparte de estos trastornos funcionales, la presencia de un tumor ovárico también puede ser una fuente productora de andrógenos.

En mujeres con SOP se produce un mal funcionamiento de una enzima (llamada citocromo P450c17), lo cual da lugar a una alteración en la síntesis ovárica de estrógenos. La disfunción ovulatoria se debe a la disminución de la producción de la FSH por la adenohipófisis. Los folículos crecen hasta su morfología preantral y antral pero no llegan a convertirse en un folículo maduro o de Graff (16-22 mm). De esta manera se observan numerosos folículos en crecimiento no maduros, visualizados ecográficamente como quistes ováricos múltiples de 2 a 10 mm. Además, su capa de células de la teca es hiperplásica por el aumento de la LH, lo que perpetúa la situación hiperandrogénica de origen ovárico. Por el contrario, las células de la granulosa están disminuidas por la reducción de la FSH.

Hiperandrogenismo Suprarrenal

Representa entre el 12 y el 42% de los hiperandrogenismos en la mujer. La hiperplasia suprarrenal congénita en su forma de presentación tardía (déficit de 21-hidroxilasa) es su causa más frecuente. En el hiperandrogenismo suprarrenal suele estar elevada la DHEA o SDHEA. La hiperplasia suprarrenal congénita es un trastorno de origen genético en el que existe una mutación en alguna de las enzimas que metabolizan hormonas esteroideas. Otras alteraciones enzimáticas que desencadenan hiperproducción androgénica son las disfunciones de la 17-alfa-hidroxilasa, la 17-20 liasa o la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Los tumores suprarrenales también pueden ser causa de hiperandrogenismo.

La Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) es un grupo de defectos genéticos autosómicos recesivos en la síntesis de cortisol. La alteración de la retroalimentación negativa del cortisol al hipotálamo y la hipófisis provocan elevaciones de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). El aumento de ACTH sobreestimula la esteroidogénesis suprarrenal, dando lugar a una acumulación de esteroides por encima del bloqueo enzimático, y cuando se mantiene, la elevación de ACTH promueve el agrandamiento de la glándula suprarrenal (de ahí el término HSC).

La HSC está causada, en el 95% de los casos, por mutaciones en CYP21A2, el gen que codifica la 21-hidroxilasa (21-OH) de esteroides suprarrenales (P450c21). La 21-OH es esencial para la síntesis de dos hormonas en las glándulas suprarrenales: el cortisol y la aldosterona. Esta enzima convierte progesterona en deoxicorticosterona y 17-hidroxiprogesterona en 11-deoxicortisol, lo que culmina en la síntesis de aldosterona y cortisol, respectivamente. La severidad del compromiso de su función es la que determina la clínica, que se manifiesta en grados variables de déficit de cortisol y aldosterona. La producción insuficiente de cortisol provoca una pérdida de la retroalimentación negativa al sistema hipotálamo-hipófisis y una sobreproducción contrarreguladora de ACTH que, a su vez, impulsa una producción excesiva de 17-OHP y andrógenos. La segunda forma más frecuente de HSC, que supone el 3-5% de las mismas, es debida a mutaciones en el gen CYP11B1, localizado en el brazo largo del cromosoma 8, que codifica para 11β-hidroxilasa.

Formas de Hiperplasia Suprarrenal Congénita

• Deficiencia clásica de 21-OH: Se subclasifica en las formas con pérdida salina (más grave) y en las formas virilizantes simples.
  • Forma con pérdida salina: Aparece en los casos con mutaciones graves, que dan lugar a la ausencia de cortisol y aldosterona. Las manifestaciones clínicas aparecen en los primeros días-semanas de vida de manera progresiva. Se caracteriza por rechazo de la alimentación, ausencia de ganancia ponderal y vómitos. El exceso de secreción suprarrenal de andrógenos no afecta a la diferenciación de los genitales externos en el varón. Sin embargo, el hiperandrogenismo en las niñas produce una virilización de los genitales externos que lleva a la aparición de genitales ambiguos. Estas niñas pueden ser erróneamente identificadas como varones con criptorquidia bilateral, siendo la causa más frecuente de alteración de la diferenciación sexual en el recién nacido con cariotipo 46,XX.
  • Forma virilizante simple: A diferencia de la forma pierde sal, la síntesis de aldosterona no está tan gravemente alterada. Aproximadamente, un 10% puede presentar riesgo de pérdida de sal en situaciones de estrés físico importante. Si no se tratan, los individuos de ambos sexos desarrollarán signos crecientes derivados del exceso androgénico durante la infancia (p. ej.: piel grasa, acné, pubarquia de aparición precoz); las mujeres pueden presentar una hipertrofia progresiva del clítoris y los hombres crecimiento exagerado del pene, conociéndose como pseudopubertad precoz por la presencia de signos de virilización en ausencia de activación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (HHG).
• Formas leves o no clásicas (HSCNC): Los síntomas no son evidentes al nacer, sino que se desarrollan con el tiempo (de ahí que la forma no clásica del déficit de 21-OH sea también denominada forma de aparición tardía). En niños menores de 10 años, la adrenarquia de aparición precoz es lo más frecuente. Las adolescentes y mujeres adultas suelen presentar acné, hirsutismo, clitoromegalia, menstruaciones irregulares o problemas de fertilidad. Los síntomas de la forma no clásica en el momento de la presentación pueden ser indistinguibles de los asociados a la adrenarquia o el SOP.

Otros Tipos de Hiperandrogenismo

• Hiperandrogenismo Insulínico: Incluye síndrome HAIRAN (hiperandrogenismo, resistencia insulínica y acantosis nigricans), resistencia insulínica tipo A de Kahn y resistencia insulínica tipo B.
• Hiperandrogenismo Gestacional: Forma rara, generalmente debida a la presencia de luteomas o quistes tecaluteínicos en el ovario.
• Hiperandrogenismo Funcional/Idiopático: Representa entre un 5 y un 15% de los casos de hirsutismo. Engloba los casos no clasificables en los anteriores apartados y en los que no se ha demostrado una hiperproducción de andrógenos por la suprarrenal o el ovario, aunque pruebas de estimulación con análogos de la gonadoliberina (Gn-RH) o corticotropina (ACTH) han demostrado cierto grado de anomalía funcional ovárica o suprarrenal como origen del hiperandrogenismo.
• También se han descrito casos de pacientes con clínica de hiperandrogenismo y concentraciones de andrógenos circulantes normales. En estas pacientes se ha evidenciado un aumento de la actividad de la enzima 5-alfa-reductasa (transforma testosterona en dihidrotestosterona, que es la que tiene actividad biológica sobre el folículo piloso).

Diagnóstico del Hiperandrogenismo

El diagnóstico debe orientarse a descartar procesos con tratamiento específico y, en las restantes pacientes, detectar la fuente de andrógenos y evaluar la intensidad de la clínica. Siempre se debe empezar con una historia clínica detallada. Indagar sobre antecedentes familiares, evolución de la sintomatología, patrón menstrual. A continuación, es mandatorio realizar una exploración física y ginecológica exhaustiva. Localización y cantidad de vello, acné, presencia de alopecia y pesar y tallar a la paciente.

Anamnesis y Exploración Física

Ante una paciente que nos consulta por presentar uno o varios signos y/o síntomas relacionados con el hiperandrogenismo es importante, en primer lugar, recoger los antecedentes personales y la historia menstrual. La anamnesis puede orientarnos sobre el origen neoplásico del proceso. Así, la existencia de un tumor será poco probable cuando la androgenización fue prepuberal, en ausencia de cambios de la voz, cuando la progresión del cuadro es lenta, con eumenorrea y en ausencia de virilización. También es importante recoger datos sobre la duración del proceso y los intentos terapéuticos ya realizados.

El examen ginecológico y somático permitirá excluir signos físicos de síndromes relacionados con los estados hiperandrogénicos, como la acantosis nigricans en el síndrome HAIRAN o la hipertensión, la galactorrea, la obesidad, la debilidad muscular, las estrías rojas y la joroba grasa en el síndrome de Cushing. Una de las mayores dificultades es la cuantificación objetiva del hirsutismo. Finalmente, es necesario evaluar la localización, el grado, el momento de inicio y su intensidad y su progresión.

Puntos Clave en el Diagnóstico Inicial

1. Conocer el momento y la velocidad de instauración del hiperandrogenismo (evolución rápida con eventual virilización alerta sobre un posible origen tumoral).
2. Descartar la administración iatrogénica de andrógenos.
3. Descartar signos y síntomas asociados a otros síndromes endocrinos: hipotiroidismo, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing.
4. Confirmar la presencia de hirsutismo (pelo terminal excesivo en zonas andrógeno-dependientes) y determinar su intensidad (escala semicuantitativa de Ferriman-Gallwey). Una puntuación superior a 8 en población española se considera patológica.

5. Descartar signos de virilización.
6. Descartar tumoraciones abdominales palpables.

Pruebas Complementarias y Determinaciones Bioquímicas

No existe una única prueba para diagnosticar las causas del hiperandrogenismo. Las principales formas de hiperandrogenismo en el niño y adolescente, excluyendo la hiperplasia suprarrenal congénita, son:

• Testosterona total: Es la prueba inicial para determinar si hay un exceso de producción de andrógenos.
• DHEA y DHEAS: Niveles elevados de andrógenos suprarrenales (especialmente DHEAS) para la edad cronológica son indicativos.
• 17-hidroxiprogesterona (17-OHP): Esta última es de gran utilidad para realizar el diagnóstico diferencial con HSC. Ante la sospecha clínica de HSCNC, se deben medir los niveles de 17-OHP a primera hora de la mañana, ya que sus concentraciones siguen el ritmo circadiano de la CRH. En las mujeres, las muestras deben tomarse durante la fase folicular del ciclo menstrual. Concentraciones de 17-OHP a primera hora de la mañana, inferiores a 2 ng/mL en niños, podrían excluir la HSC. Sin embargo, un 10% de pacientes con HSCNC presentan cifras inferiores a 2 ng/mL; por lo que, si la sospecha es alta, se deberá realizar el test de estimulación con ACTH.
• Hormona antimulleriana (AMH): Se observa un aumento de su concentración en SOP. Esta hormona es producida por los folículos antrales.
• Prueba de resistencia a la insulina: Se realiza mediante una prueba oral de tolerancia a la glucosa, en la que se comprueban los niveles de insulina y glucosa.
• Índice de HOMA: Calcula un índice de resistencia a la insulina. Cuanto más alto sea este índice HOMA, más resistente a la insulina será el paciente.

Diagnóstico Diferencial

En las adolescentes, el hiperandrogenismo es generalmente secundario a un exceso de la síntesis de andrógenos en el ovario y/o la suprarrenal. Solo, en una minoría de los casos, existe un trastorno específico responsable del hiperandrogenismo (hiperplasia suprarrenal congénita, tumores, síndrome de Cushing, hipersecreción de hormona de crecimiento, fármacos u otros).

Si los niveles de andrógenos están muy por encima de los valores de referencia del laboratorio, deben considerarse otras causas de hiperandrogenemia distintas del SOP, como neoplasias ováricas y suprarrenales, HSC, síndrome de Cushing, causas iatrogénicas y síndromes de resistencia grave a la insulina. Sin embargo, algunas neoplasias secretoras de andrógenos solo se asocian a aumentos leves o moderados de los niveles de andrógenos.

Los criterios diagnósticos del SOP en las adolescentes son controvertidos; debe considerarse ante la presencia de ciclos menstruales irregulares junto con hirsutismo clínico o hiperandrogenismo bioquímico basado en la medición de los niveles de testosterona total y libre. Estos criterios no serán válidos para una adolescente ya que, en la pubertad, de forma fisiológica, se produce un aumento de andrógenos, aparece acné, y los ovarios son indistinguibles de una paciente con SOP en la mayoría de los casos (conocida como Anovulación Fisiológica de la Adolescencia).

Tratamiento

El tratamiento varía en función de la causa del hiperandrogenismo. Lo primero que hay que hacer es diagnosticar la causa del hiperandrogenismo, y tratarlo si es posible.

Tratamiento del Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)

El tratamiento de las adolescentes con SOP debe contemplar objetivos a corto y largo plazo. Resulta fundamental modificar el estilo de vida de las pacientes, insistiendo en cambios en sus hábitos de alimentación e incremento del ejercicio. El tratamiento farmacológico de elección para el control de los síntomas y signos del SOP son los anticonceptivos orales combinados (ACO), cuando las pacientes presentan irregularidades menstruales y/o hirsutismo, siendo de elección los que contienen etinilestradiol a dosis bajas (20-30 µg). El efecto de los ACO sobre el ciclo menstrual y el acné es evidente en 1-3 meses, sobre el hirsutismo a los 6-9 meses. Para destruir los folículos afectados es necesario utilizar electrolisis o láser. Es fundamental motivar a las adolescentes con SOP y reforzar la importancia de la prevención de los factores de riesgo asociados al síndrome metabólico.

En caso de pacientes con Síndrome de ovario poliquístico, la causa principal de la esterilidad es una ausencia de ovulación mantenida.

Tratamiento de la Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC)

El tratamiento de las formas clásicas de HSC se basa en el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides y mineralocorticoides.

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