Cribado Neonatal de Metabolopatías y Sistemas de Punción en Andalucía

Introducción al Cribado Neonatal

El Programa de Cribado Neonatal (PCN) de Enfermedades Endocrino-metabólicas de Andalucía tiene como objetivo la detección precoz de determinadas Enfermedades Raras. Estas enfermedades, si se detectan e intervienen eficazmente, permiten modificar favorablemente su pronóstico, reduciendo la morbimortalidad y las posibles discapacidades asociadas.

Desde finales de la década de los setenta, muchos países pusieron en marcha programas de cribado metabólico neonatal. Estos programas están encaminados al diagnóstico precoz de aquellas metabolopatías congénitas que, detectadas en los primeros días de vida, fuesen susceptibles de tratamiento. De esta manera se mejoró notablemente el pronóstico de algunas de estas enfermedades. Inicialmente, los programas incluyeron el cribado de la fenilcetonuria y del hipotiroidismo congénito, siendo ampliados posteriormente con el de la hiperplasia suprarrenal congénita y de la fibrosis quística de páncreas.

Los programas de detección precoz neonatal de errores congénitos del metabolismo están dirigidos a la identificación y tratamiento precoz de las enfermedades endocrino-metabólicas que provocan una afectación severa del individuo y que se asocian con retraso mental, cuya intensidad aumenta con el retraso en el diagnóstico y en la instauración del tratamiento paliativo. Una intervención médica adecuada en el tiempo reduce la morbi-mortalidad y las posibles discapacidades asociadas a estas enfermedades.

Popularmente, el cribado neonatal se conoce como la "Prueba del talón". Esta prueba permite la detección precoz de determinadas enfermedades endocrinas-metabólicas con las que pueden nacer los bebés, aunque no tengan ningún problema de salud aparente. Si se diagnostican y tratan rápidamente, pueden prevenirse graves discapacidades.

Estos programas de detección precoz neonatal están reconocidos en el ámbito nacional sanitario como programas de salud pública esenciales. Son programas voluntarios, no se requiere de los padres la firma de un documento de consentimiento informado y la toma de las muestras se lleva a cabo en los centros maternales, los cuales las envían por correo o mensajería a los Centros de Detección Neonatal.

La prueba, que consiste en un pinchazo superficial en el talón del recién nacido para recoger una muestra de sangre, debe realizarse entre las 36 y las 48 horas de vida, en el centro hospitalario o en Atención Primaria si no se ha podido realizar en el hospital. Para realizar esta prueba no es necesaria una cita previa; se recomienda acudir al centro de salud en días laborales o a los servicios de urgencia en festivos.

Objetivos del Artículo

El objetivo del presente artículo es dar a conocer algunas enfermedades metabólicas congénitas y la manera en que se realiza el cribado neonatal para detectarlas.

Metodología de la Revisión

Se ha realizado una revisión bibliográfica a través de una búsqueda sistemática de información relevante para conocer el estado del tema a tratar. Para ello, se han usado libros, internet y bibliotecas virtuales, en diferentes bases de datos como PubMed, Cuidatge, SciELO, Cuiden Plus y la Biblioteca virtual de la salud.

Enfermedades Incluidas en los Programas de Cribado Neonatal y Criterios de Inclusión

Todas las autonomías en España incluyen en su programa la fenilcetonuria y el hipotiroidismo congénito. Otras enfermedades que se incluyen, aunque no en todos los centros, son:

• Hiperfenilalaninemias
• Hiperplasia suprarrenal congénita
• Otras aminoacidopatías en sangre
• Otras aminoacidopatías en orina
• Déficit de biotinidasa (BTD)
• Fibrosis quística (FQ)
• Galactosemia
• Hemoglobinopatías
• Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media (MACDD)
• Deficiencia de 3-hidroxi acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga (LCHADD)
• Aciduria glutárica tipo I (AG-1)
• Anemia de células falciformes (AF)

Recientemente, la introducción de la espectrometría de masas en tándem (MS/MS) ha permitido el cribado de muchas metabolopatías, lo que ha dado lugar al denominado cribado metabólico expandido. Sin embargo, muchas de ellas no reúnen los criterios mínimos para ser incluidas en un programa de cribado universal.

Criterios para Incluir una Metabolopatía en el Cribado Neonatal

Para que una enfermedad sea incluida en un programa de detección precoz en el Sistema Público de Salud, debe cumplir una serie de criterios. El cumplimiento de estos es la causa de que muy pocas enfermedades metabólicas hereditarias sean susceptibles de formar parte de un programa de detección sistemática neonatal. Estos criterios son:

• Debe tratarse de una anomalía relativamente frecuente, al menos 1:15.000 recién nacidos (aunque con la tecnología MS/MS, la prevalencia podría ser la suma de varias enfermedades detectadas con la misma prueba, permitiendo incluir enfermedades con baja prevalencia).
• Debe producir una grave anomalía metabólica.
• Debe ser difícil de diagnosticar clínicamente en período neonatal.
• El diagnóstico clínico debe producirse tras una fase preclínica asintomática, cuando el pronóstico es malo.
• Debe existir un marcador bioquímico con una buena sensibilidad y especificidad, que permita discriminar a los recién nacidos sanos de los enfermos durante la fase preclínica.
• Debe ser posible realizar un tratamiento de la enfermedad de forma precoz, que mejore sensiblemente el pronóstico de la misma.
• El coste del programa de prevención debe ajustarse a los criterios de evaluación económica como todo programa de salud pública.

Existen, además, condicionantes para realizar un programa de cribado neonatal como los recursos sanitarios, el momento de alta de la maternidad, partos domiciliarios, dispersión geográfica, recursos socioeconómicos, entre otros. Estos, junto con las características propias de cada centro, justifican las distintas estrategias de obtención de los especímenes a analizar.

Técnicas de Obtención de la Muestra de Sangre

Como norma general, la obtención de la muestra de sangre se realiza a partir de las 48 horas de vida del recién nacido, con alimentación proteica instaurada, ya sea por vía enteral o parenteral. Se recomienda una extracción única de sangre capilar a partir de las 48 horas de vida del RN, tras una ingesta de 24 horas de alimento. La extracción de sangre capilar la deberá realizar exclusivamente personal sanitario y nunca los padres. Las técnicas más habituales son:

1. Punción del talón. Es la más común y la que ha dado sobrenombre a la prueba.
2. Punción de una vena del dorso de la mano. Es menos dolorosa que la anterior.
3. Aprovechar la sangre de otra extracción, ya sea capilar o venosa (menos común para cribado).

Obtención de la Muestra de Sangre por Punción en el Talón

La punción del talón es el procedimiento habitual. Es importante realizarla con lanceta estéril con punta < 2,4 mm en la porción medial o lateral de la superficie plantar del talón, para evitar daños osteo-articulares.

Equipo y Material

Para la punción en el talón se requiere:

• Una enfermera
• Papel cromatográfico (tarjetas de papel de filtro)
• Lanceta estéril
• Gasas estériles
• Desinfectante: isopropanol o alcohol 70º (no utilizar alcohol yodado)
• Formularios
• Material de esterilización

Procedimiento Detallado

1. Lavado de manos higiénico y colocación de guantes no estériles.
2. Hacer masaje en sentido descendente en la pierna en la que se realizará la punción para aumentar el flujo sanguíneo en la zona.
3. Calentar el talón con agua o gasa tibia durante 5 minutos para calentar capilares y arteriolas.
4. Limpiar el talón con una gasa estéril impregnada en isopropanol o en alcohol de 70º y dejar secar antes de proceder a la punción (no utilizar alcohol yodado).
5. Realizar la punción en la zona lateral interna o externa del talón, nunca en la zona central. Se debe limpiar la primera gota de sangre con una gasa estéril.
6. Realizar la impregnación del papel cromatográfico: dejar que se forme una nueva gota grande de sangre y que esta caiga sobre el papel absorbente de forma que la sangre se absorba y llene el círculo por completo con una sola aplicación. Debe aplicarse la sangre solamente en uno de los lados del papel, examinando ambos lados para asegurarse de que la sangre haya traspasado uniformemente el papel. Para que la muestra sea óptima, las manchas de sangre que se obtienen deben contener, al menos, 75 μl (13 mm de diámetro, aproximadamente).
7. Secado: Dejar secar al aire en posición horizontal, alejado de cualquier fuente de luz o calor, en una superficie horizontal no absorbente, seca y limpia durante, al menos, una hora a temperatura ambiente, evitando la luz solar directa.
8. Envío a laboratorio: Las muestras, una vez obtenidas, deben enviarse al laboratorio lo antes posible, a poder ser dentro de las 24-48 horas siguientes a la extracción. Comprobar que tanto el papel cromatográfico como la ficha de identificación están cumplimentados correctamente. Introducir la ficha y el papel con la muestra ya seca en el sobre correspondiente y enviarlo al Centro de Detección Neonatal. Anotar y firmar la realización del procedimiento en la historia clínica del niño y en su Carnet de Salud. Se debe evitar, siempre que sea posible, el contacto entre las muestras, utilizando, si es necesario, un papel separador entre las tarjetas. Debe evitarse tocar o manchar las gotas de sangre con agua, desinfectantes, jabones o alcohol, para evitar cualquier tipo de contaminación e interferencias.

Manejo del Dolor Durante la Punción del Talón

Los cambios fisiológicos provocados por el dolor pueden producir desorganización en el desarrollo de las conexiones neuronales. Los estudios clínicos han mostrado una reducción de los cambios en los parámetros fisiológicos y en las mediciones de las puntuaciones de dolor después de la administración de analgésicos preventivos en situaciones donde el neonato presenta dolor o estrés.

Con este objetivo se han utilizado medidas no farmacológicas tales como:

• El contacto piel con piel
• Caricias
• Amamantamiento (la lactancia materna puede poner en marcha mecanismos endógenos de control del dolor)
• Otro tipo de medidas de contención, como mecer o envolver con paños calientes.
• La administración de soluciones de glucosa o chupetes impregnados en sacarosa. Se ha propuesto entre 0,2 ml y 0,5 ml de sacarosa al 20% administrados por vía oral 2 minutos antes del pinchazo.

Parece que la combinación de otras intervenciones no farmacológicas, como el contacto visual, la estimulación táctil, el contacto piel con piel, el uso del chupete o de la succión no nutritiva, podrían potenciar los efectos beneficiosos de la sacarosa. Todos los recién nacidos son capaces de experimentar dolor, incluyendo los prematuros.

Obtención de la Muestra de Sangre por Punción de una Vena del Dorso de la Mano

Esta es una alternativa menos dolorosa a la punción del talón.

Equipo y Material

• Una enfermera
• Papel cromatográfico
• Aguja metálica Nº 25G o palomilla Nº 27G
• Tijeras estériles
• Gasas estériles
• Desinfectante: isopropanol o alcohol 70º

Procedimiento

1. Lavado de manos higiénico y colocación de guantes no estériles.
2. Si se utiliza palomilla, cortar la prolongación dejando sólo 1,5 cm de la misma.
3. Limpiar la zona elegida de la mano con una gasa estéril impregnada en isopropanol o en alcohol de 70º y dejar secar antes de proceder a la punción (no utilizar alcohol yodado).
4. Efectuar la punción de la vena.
5. Realizar la impregnación del papel cromatográfico siguiendo las mismas indicaciones que para la punción del talón.

Muestras de Sangre No Válidas

Existen situaciones específicas en las que una muestra de sangre no se considera válida para el cribado neonatal:

• Sangre obtenida antes de los plazos marcados por los Centros de Detección Neonatal (generalmente antes de las 36-48 horas de vida).
• Sangre obtenida directamente de catéteres con alimentación parenteral u otros tratamientos.
• Sangre contaminada por alcohol, dedos, cremas, pomadas, orina, heces o leche.
• Cantidad insuficiente de sangre que no impregna los círculos por las dos caras del papel cromatográfico.
• Sangre obtenida después de una transfusión. En los recién nacidos transfundidos, se debe esperar entre 7 días (periodo mínimo) y 14 días (periodo idóneo) para obtener la muestra, ya que es el tiempo necesario para que su plasma refleje los procesos metabólicos y el fenotipo del niño.
• Para RN con patología grave al nacimiento, se recomienda tomar una muestra en el momento del ingreso (si es posible antes de que reciban tratamiento antibiótico o alimentación parenteral) y repetirla a las 48-72 horas de vida, según resultados.
• En los RN alimentados con alimentación parenteral, debe realizarse una toma de muestra a las 48-72 horas después de haber iniciado la alimentación enteral, con independencia de la edad del niño en ese momento.

Diferentes Tipos de Cribado para las Diferentes Metabolopatías

El cribado neonatal permite la detección temprana de diversas metabolopatías con gran impacto en el desarrollo del recién nacido.

Cribado del Hipotiroidismo Congénito (HC)

El hipotiroidismo fetal es causa de importantes alteraciones en el desarrollo cerebral del feto, produciendo anomalías estructurales permanentes. Las hormonas tiroideas son fundamentales en todo este proceso, sobre todo para la mielinización de las fibras nerviosas y la arborización de las dendritas. La síntesis fetal de hormonas tiroideas comienza hacia la semana 10ª - 12ª con niveles bajos hasta la 20ª semana, fase en la que el feto depende de las hormonas tiroideas maternas que cruzan la placenta. La frecuencia de la enfermedad es de aproximadamente 1/3.500 recién nacidos vivos, lo que justifica la existencia de un programa de cribado neonatal.

El hipotiroidismo congénito rara vez se podrá diagnosticar por la sintomatología clínica en un recién nacido, estimándose que solamente un 5% de los recién nacidos con HC presentarán manifestaciones clínicas. La enfermedad diagnosticada precozmente con inicio de tratamiento dentro del primer mes de vida se ha asociado a coeficientes de inteligencia dentro de los límites de la normalidad, sin presentar problemas de aprendizaje, y con crecimiento satisfactorio.

Pruebas de Cribado

El cribado sistemático neonatal se basa en la determinación del nivel de TSH en sangre obtenida del talón de los RN. Aunque lo ideal sería utilizar en todos los casos determinación de T4 y TSH, los programas de cribado adoptan una de las siguientes estrategias alternativas:

• Detección primaria de T4, seguida de la de TSH en caso de que la T4 sea inferior al percentil 10.
• Determinación primaria de TSH, seguida de la de T4 cuando esta supera una cifra umbral de alrededor de 25 mUI/ml.
• Determinación de T4 y TSH simultáneamente.
• Determinación de T4 y TSH más una segunda determinación 4-6 semanas después.

En las primeras 24 horas la TSH experimenta una elevación fisiológica, probablemente debido al frío, entre otros factores. Esta elevación puede dar lugar a determinaciones falsamente positivas si el cribado se realiza en estas primeras 24 horas. Los programas que se basan en dos determinaciones informan que hasta un 10% de los casos de HC se diagnostican con la segunda determinación, siendo más frecuentes en niños prematuros y de muy bajo peso al nacer. Casi todos los autores proponen que el cribado se realice a las 48 horas de vida.

Algunos niños prematuros, así como los recién nacidos que han precisado cuidados intensivos o han recibido tratamiento con dopamina o yodo, tienen elevaciones de la TSH y amplias fluctuaciones en los niveles de T3 y T4 que impiden valorar correctamente los niveles de TSH. En estos casos es necesario realizar una segunda determinación pasada una semana.

El nivel de TSH, por definición, está siempre elevado (≥ 10µUI/ml) en el hipotiroidismo primario. El estudio de confirmación de los casos positivos o dudosos se realiza mediante la medida de los niveles séricos de T4 libre, que habitualmente está descendido, pero que, en algunos casos, puede ser normal.

Cribado de la Fenilcetonuria (FC) y Otras Metabolopatías Expandidas

La fenilcetonuria (PKU) es un error innato del metabolismo en el que existe un defecto de hidroxilación de la fenilalanina (FA), que no puede convertirse en tirosina como consecuencia del déficit de fenilalanina hidroxilasa. Es el paradigma de los errores innatos del metabolismo (EIM) incluidos en los PCN, se transmite de forma autosómica recesiva y su prevalencia oscila entre 1/12.000 y 1/18.000 RN. El cribado se realiza midiendo por MS/MS la fenilalanina (Phe) y tirosina (Tyr) en sangre extraída a las 48-72 horas de vida del RN, impregnada en papel absorbente. Esta tecnología, al tener una alta sensibilidad, ha permitido adelantar la toma de muestras respecto a la utilizada antiguamente, donde era necesario que el niño o niña hubiera ingerido alimentación, al menos, 4-5 días.

La tecnología de MS/MS automatizada es un procedimiento por el cual se pueden identificar simultáneamente una gran cantidad de enfermedades metabólicas (más de 40 EIM) en una misma muestra, muchos de los cuales son adecuadamente tratables.

Los trastornos de la beta oxidación mitocondrial son EIM de los ácidos grasos, bien por mutaciones en MCADD o en LCHADD, que se trasmiten de forma autosómica recesiva. La prevalencia de estos dos trastornos es muy variable, entre 1/9.000 y 1/100.000 RN. Se originan un acúmulo de ácidos grasos y sus derivados, que causan graves problemas fisiopatológicos, defecto de energía o acúmulo de moléculas tóxicas. La clínica aparece en situaciones de descompensación metabólica.

La Aciduria Glutárica tipo I (AG-1) es una enfermedad del metabolismo de los ácidos orgánicos por defecto de la enzima GCDH, con herencia autosómica recesiva y una prevalencia en España de 1/85.000 RN. Esta enzima metaboliza lisina y triptófano, y su defecto causa la acumulación de compuestos tóxicos para el sistema nervioso. Un proceso infeccioso, fiebre o ayuno prolongado suelen desencadenar la enfermedad, manifestándose como una crisis encefalopática.

El Déficit de Biotinidasa (BTD) es una forma de aparición tardía del déficit múltiple de carboxilasas. Si no se trata, se caracteriza por convulsiones, dificultad para respirar, hipotonía, erupciones en la piel, alopecia, pérdida de audición y retraso en el desarrollo. La prevalencia del BTD clínico se estima en 1/61.000. Los síntomas suelen aparecer en los primeros meses de vida, aunque se ha descrito una aparición posterior. El tratamiento primario consiste en suplementos con biotina oral de por vida, lo que mejora o previene los síntomas.

Es posible realizar estudios de cribado a partir de muestras de orina en papel de filtro, utilizando técnicas analíticas basadas en MS/MS o en cromatografía de gases y espectrometría de masas (GC/MS). Estas permiten la confirmación diagnóstica, complementar la información de la muestra de sangre o ampliar horizontes a nuevos diagnósticos. En algunas regiones de Canadá y países asiáticos, se han iniciado PCN en muestras de orina.

Manejo de Resultados y Seguimiento

Los programas de cribado neonatal no son procedimientos de diagnóstico definitivo, sino que identifican grupos de personas de alto riesgo a las que se les ofrece un diagnóstico. Los individuos que presenten un resultado positivo requerirán procedimientos diagnósticos posteriores.

Resultados Altamente Sugerentes de Alteración Metabólica Grave

En estos casos, se debe contactar lo antes posible con la familia, mediante llamada telefónica por parte de un profesional con experiencia en el manejo de enfermedades metabólicas. Idealmente, se trataría de un clínico que conozca la evolución, pronóstico y tratamientos disponibles para dichas enfermedades, que pueda explicar a los padres el significado del resultado y los pasos a seguir para confirmar o excluir el diagnóstico.

Resultados Fuera del Rango Normal, pero No Tan Alterados

Estos casos sospechosos requieren una repetición del test para distinguir entre el que tiene una enfermedad (verdadero positivo) del que habitualmente tiene una anomalía transitoria motivada por la inmadurez de algunos sistemas y órganos del recién nacido. Generalmente, la solicitud de nueva muestra se realiza a través de una carta que envía el laboratorio de cribado, en la que se explica que el resultado inicial es anormal. Puede sugerirse la posibilidad de un trastorno y que es necesaria una muestra adicional para descartar un resultado positivo verdadero. En todo caso, en esta carta, se aconseja a los padres que acudan a su pediatra, responsable de asegurar la repetición del test y de proporcionar una explicación adicional a los padres, así como de informar a estos si deben adoptar alguna medida especial con su bebé. El argumento para el cribado de recién nacidos se basa en que un tratamiento temprano mejora el pronóstico.

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