Trombofilia y Aborto Recurrente: El Rol de la Antitrombina III en el Embarazo

Los abortos espontáneos son sucesos que gravitan sobre la integridad psicológica y el desempeño social y familiar de las pacientes. Perder un embarazo más de una vez es una de las experiencias más duras a nivel físico y emocional. En los últimos años, las trombofilias se han popularizado como posible causa de aborto de repetición, pero no siempre está indicado estudiarlas en todas las pacientes ni todos los hallazgos son clínicamente relevantes.

¿Qué es el Aborto Recurrente?

Se entiende como pérdida recurrente de embarazo (PRE) la pérdida de dos o más embarazos consecutivos o clínicamente reconocidos antes de la semana 20 del embarazo. Se estima que la tasa de abortos espontáneos es de un 15% aproximadamente en la población general. Las pérdidas gestacionales muy precoces frecuentemente no son diagnosticadas ya que se producen antes del retraso menstrual y pasan desapercibidas. Los abortos recurrentes ocurren en alrededor del 12% a 15% de los embarazos clínicamente diagnosticados y afectan a un 2% de la población en edad reproductiva.

Causas del Aborto Recurrente

La PRE es causada por diferentes enfermedades bien conocidas y otras en estudio. Ante todo, y como siempre en reproducción, debe hacerse una historia clínica de la pareja detallando, además de la historia ginecológica, posibles exposiciones a tóxicos, antecedentes familiares y antecedentes de trombosis, solicitando las pruebas necesarias para el estudio.

Factores Genéticos

Las causas genéticas de los abortos de repetición pueden ser por alteraciones de uno o varios genes o bien por alteraciones en los cromosomas. Los óvulos y los espermatozoides tienen 23 cromosomas cada uno. Las cromosomopatías son las alteraciones en el número o estructura de los cromosomas. Para estudiar los cromosomas de la pareja se solicita un estudio de cariotipo en sangre.

Factores Endocrinos

Los factores endocrinos son aquellos en los que se producen alteraciones hormonales y se encuentran en un 15-20% de las pacientes. Además, el síndrome de ovario poliquístico y la deficiencia en fase lútea, que pueden detectarse con analíticas hormonales en distintas fases de ciclo o bien con biopsias de endometrio, pueden ser causa de pérdidas recurrentes de embarazos.

Factores Infecciosos

Las infecciones pueden ser una causa de aborto, pero más raramente de repetición de los abortos. De todas formas, en el estudio de esta patología se solicitan serologías para descartar ciertas enfermedades infecciosas como son el VIH, las hepatitis y la sífilis.

Factores Inmunológicos y Síndrome Antifosfolipídico (SAF)

Un 10% de los casos presentan anticuerpos contra sustancias que se encuentran en la membrana de las células del propio organismo, produciendo alteraciones de la coagulación. Estos anticuerpos producen el llamado síndrome antifosfolipídico (SAF), que se caracteriza por trombosis arterial o venosa, abortos recurrentes y trombocitopenia asociados a la evidencia en estudios de laboratorio de anticuerpos antifosfolípidos. Estos incluyen inmunoglobulinas autoinmunes (IgG e IgM) que reconocen y se unen a complejos de proteínas plasmáticas asociadas a fosfolípidos de membrana. Las dos principales proteínas plasmáticas que funcionan como blancos antigénicos son la beta2-glicoproteína I y la protrombina (factor II de la coagulación). Para su estudio se solicitan el anticoagulante lúpico, los anticuerpos anticardiolipina y anti beta2 glicoproteína.

Factores Anatómicos

Los factores anatómicos se estudian con diversas técnicas de imagen como la ecografía, la histerosalpingografía, la resonancia magnética o la histeroscopia. Se pueden encontrar malformaciones del útero, como el útero bicorne, el didelfo o el útero septo.

Trombofilias

Las trombofilias son alteraciones en la coagulación sanguínea y pueden ser congénitas (de nacimiento) o adquiridas (que aparecen a lo largo de la vida). Son trastornos hemostáticos con tendencia al incremento de la frecuencia de procesos tromboembólicos. Estas alteraciones se pueden estudiar mediante analíticas específicas. Las condiciones obstétricas asociadas a las deficiencias de los niveles plasmáticos de la antitrombina III (AT III) representan un alto riesgo de pérdida gestacional.

Trombofilias: Un Factor de Riesgo Crucial en el Embarazo

Durante el embarazo se produce un incremento en los niveles de algunos factores de la coagulación y, al mismo tiempo, una reducción en las concentraciones de las proteínas anticoagulantes y la fibrinólisis. La circulación placentaria es asegurada por cambios en las arterias espiraladas y por la hipercoagulabilidad gestacional. Así, la presencia de trombofilias aumenta el estado de hipercoagulabilidad del embarazo, causando trombosis en la vascularización placentaria y, por ende, complicaciones obstétricas.

Trombofilias Hereditarias

Entre las trombofilias hereditarias se incluyen las deficiencias de antitrombina, proteína C y S, mutaciones genéticas del factor V de Leiden, gen G20210A de la protrombina y el gen C677T. La mayoría de las trombofilias cursan de manera asintomática. Los genes relacionados con las trombofilias hereditarias se estudian en analíticas de sangre y son el del factor V de Leyden, el del factor II de la protrombina y el MTHFR (metiltetrahidrofolato reductasa), este último relacionado con el metabolismo de la homocisteína.

• Mutación Factor V Leiden: Resistencia a la Proteína C, causada por un defecto en el gen del factor V.
• Mutación del gen de la Protrombina G20210A: Aumenta la producción de protrombina.
• Deficiencia de Proteína S y Proteína C: Actúan como anticoagulantes naturales; su deficiencia interfiere en la acción anticoagulante.
• Deficiencia de Antitrombina III: Principal inhibidor de la coagulación.
• Mutación del gen MTHFR (C677T): Relacionado con la hiperhomocisteinemia.

Trombofilias Adquiridas

Las trombofilias adquiridas más comunes se deben a los anticuerpos antifosfolípidos que incluyen el anticoagulante lúpico y los anticuerpos anticardiolipina. El Síndrome Antifosfolípido (SAF) es la trombofilia adquirida más importante. En algunos casos, la trombofilia se desarrolla a lo largo de la vida debido a condiciones médicas o factores externos, como enfermedades inflamatorias crónicas.

La Antitrombina III (ATIII) y su Impacto en la Gestación

La antitrombina III (ATIII) es un inhibidor natural de la coagulación. Esta molécula neutraliza las enzimas responsables de activar la coagulación. Si sus niveles son insuficientes o su función está alterada, el riesgo de trombosis aumenta significativamente. En las mujeres con una deficiencia hereditaria de antitrombina III, hasta el 70% de los embarazos pueden presentar complicaciones tromboembólicas.

Deficiencia de Antitrombina III

Cuando los niveles de ATIII son bajos, se incrementa el riesgo de hipercoagulabilidad. Las trombofilias maternas se asocian con tromboembolismo venoso y con complicaciones del embarazo, como: infarto placentario (incluyendo aborto), restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), preeclampsia, desprendimiento prematuro de placenta (DPP) y muerte intrauterina. Aunque la trombosis arterial es una complicación poco frecuente de la deficiencia hereditaria de AT III (básicamente en pacientes de más de 40 años), los mortinatos pueden reflejar un incremento en las complicaciones del embarazo con RCIU, preeclampsia y DPP.

Es difícil predecir la severidad de las manifestaciones clínicas con base en los niveles plasmáticos de la AT III, debido a que, aún dentro de una misma familia, el gen tiene diferente grado de expresividad.

Estudios y Hallazgos sobre la Deficiencia de ATIII en Abortos Recurrentes

Innumerable son las investigaciones que se han realizado para evaluar los niveles de antitrombina III en mujeres con aborto recurrente. Un estudio descriptivo transversal se llevó a cabo de abril de 2019 a diciembre de 2020 en pacientes con abortos recurrentes, quienes provenían de la consulta de un Hospital Universitario Ginecobstétrico y fueron remitidas al servicio de Laboratorio clínico para determinar sus niveles de antitrombina III.

Metodología de Investigación

La población coincidente con la muestra estuvo constituida por 42 pacientes mayores de 20 años, con 3 o más abortos recurrentes en el período de estudio. Para la obtención de la información se utilizó la entrevista y los paquetes estadísticos Statistical Package for Social Sciences (SPSS) y EPIDAT versión 3.0 para la confección de tablas y gráficos. Se consideró déficit de inhibidores fisiológicos de la coagulación valores iguales o menores de 60%, confirmados fuera de los embarazos y en más de una oportunidad, basándose en que valores entre 61%-70% son de difícil interpretación clínica. La prueba de la antitrombina III, un inhibidor natural de la coagulación, es útil para el diagnóstico del riesgo de trombosis o bien para definir la etiología en pacientes con episodios previos de tromboembolismo venoso.

Resultados Demográficos y Obstétricos

En el estudio, predominaron las mujeres en el grupo de edad de 26 a 30 años (45,2%), seguidas de las de 31 a 35 años (33.3%) y las de 35 y más (21,4%). Fue representativo que el 95.2% de las mujeres eran de piel blanca. Entre las participantes, el 47,6% tuvo cuatro embarazos y el 73,8% presentó tres abortos recurrentes. Algunos autores enfatizan que la amenaza de aborto y el aborto recurrente se presentan con mayor frecuencia en mujeres de 25 a 29 años, lo que coincide relativamente con este estudio. La edad materna y el número de abortos espontáneos precedentes son factores de riesgo independientes que constituyen indicadores para pérdidas futuras.

Los resultados también mostraron que el 52,4% de las pacientes presentaron antecedentes patológicos familiares (APF) de tromboembolismo. En relación con los antecedentes patológicos personales (APP), se registró el 21,4% de pacientes hipertensas, 16,7% obesas y el 14,3% que padece de diabetes mellitus.

El estudio corroboró que el 71,4% de las mujeres con abortos recurrentes presentaron valores en el rango normal bajo de antitrombina III, considerando que este valor se registró en el rango inferior de la normalidad intermedia (91%-110%). De este 71,4%, el 30,9% correspondía al grupo de edad de 26 a 30 años; el 26,2% en las mujeres de 31 a 35 años y el 14,3% en mayores de 35 años. Al aplicar la prueba no paramétrica de Chi cuadrado, se reflejó que no existe diferencia significativa entre las variables (p es mayor que 0,05).

Se comprobó que el 50% de las mujeres presentaron los abortos recurrentes en el primer trimestre de gestación, registrando valores normales bajos de antitrombina III, así como un 21,4% de las que perdieron el embarazo en el segundo trimestre. Los valores normales se registraron en el 19,1% durante el primer trimestre y el 7,4% en las pérdidas del segundo trimestre. No existe relación significativa entre las variables de estudio (p es mayor que 0,05).

En este estudio, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos se detectó en el 13% de las pacientes con antecedente de abortos recurrentes y pérdidas fetales, resultado inferior al informado en la literatura. Sin embargo, en otro estudio, la trombofilia congénita o adquirida se observó en el 50%-65% de las mujeres con PRE, mientras que en la población control este hallazgo fue del 20%. Los síndromes antifosfolipídicos constituyeron la causa más frecuente de PRE, confirmando que la prevalencia de los anticuerpos anticardiolipina (ACA) o el anticoagulante lúpico (AL), o ambos, es significativamente mayor en mujeres con PRE. Otro estudio evidenció que las trombofilias más prevalentes en pacientes con abortos recurrentes fueron las deficiencias de proteína S (32%), antitrombina (16%) y proteína C (13%).

Diagnóstico de Trombofilias en el Embarazo

La identificación de las pacientes portadoras de trombofilias es importante para la prevención de accidentes tromboembólicos. Teniendo en cuenta lo anterior, las mujeres con aborto recurrente, una historia de muerte intrauterina o de preeclampsia severa o recurrente, o de restricción del crecimiento intrauterino deben ser tamizadas esencialmente para trombofilias congénitas. Se aplicó una entrevista a cada paciente para obtener datos sobre la edad, antecedentes patológicos personales y familiares, e identificar los factores de riesgo presentes en las mismas.

Pruebas de Laboratorio Específicas

El estudio de trombofilia no es solo un análisis de sangre estándar, sino que requiere pruebas específicas para su detección.

• Estudio genético: Para detectar mutaciones como la del Factor V Leiden, la del gen de la protrombina, y la del gen MTHFR (C677T).
• Pruebas de anticuerpos: Para el Síndrome Antifosfolipídico (SAF), que incluyen anticoagulante lúpico, anticardiolipina y beta2 glicoproteína. Se utiliza el ensayo inmunoenzimático en fase sólida para la detección y medida de autoanticuerpos en suero.
• Pruebas de coagulación sanguínea:
• Antitrombina III (ATIII): La actividad de la antitrombina se determina mediante un método colorimétrico en equipo autoanalizador. Plasmas positivos para AL expresaron un acortamiento del tiempo de coagulación de la mezcla con fosfolípidos mayor o igual a 8 segundos respecto a la mezcla sin fosfolípidos.
• Proteína C y S: Para la proteína C, se usa una técnica cromogénica para determinar cuantitativamente el nivel de actividad. Para la proteína S, un ensayo inmunoenzimático para la proteína S libre.
• Tiempo de Protrombina (TP): Evalúa la vía extrínseca de la coagulación. Normalmente varía entre 11,5 y 14 segundos.
• Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPa): Mide la eficacia de las vías extrínseca e intrínseca de la coagulación.
• Homocisteína: Medida de la homocisteína total presente en suero o plasma. La homocisteinemia basal se considera elevada en valores superiores a 15 mmol/l.
• Lipoproteína (a): Test inmunoturbidimétrico. Se toma como corte patológico el valor mayor de 300 mg/l.
• Tiempo de sangramiento y tiempo de coagulación: Evalúan la contracción de los vasos sanguíneos y la formación del tapón hemostático plaquetario.

¿Quién debe realizarse el estudio de trombofilia?

El estudio de trombofilia se puede realizar en cualquier momento, pues no interfiere durante una posible gestación. Sin embargo, es una prueba clave en pacientes con:

• Abortos de repetición sin causa aparente.
• Fallo de implantación tras tratamientos de fertilidad.
• Antecedentes familiares de trombosis o problemas de coagulación.
• Pacientes con tratamiento anticoagulante a largo plazo.

En la mayoría de los casos, la trombofilia no presenta síntomas visibles, es silenciosa, hasta que provoca una complicación. Por eso es tan importante detectarla en mujeres con fallos de implantación o abortos recurrentes, o donde existan antecedentes en la familia, aunque se encuentren bien físicamente.

Factores de Riesgo Adicionales y Agravantes

Existen factores preexistentes al embarazo que pueden desencadenar o agravar la trombofilia. Los principales son tener una historia previa y/o familiar de tromboembolismo, y la asociación con otras trombofilias hereditarias o adquiridas. Otros desórdenes trombofílicos, como la mutación 20210-A en el gen de la protrombina, la hiperhomocisteinemia y los anticuerpos antifosfolípidos persistentes, también están asociados con un incremento del riesgo de tromboembolismo venoso durante la gestación y el puerperio.

Además, deben considerarse:

• Edad materna mayor de 35 años.
• Obesidad.
• Hipertensión.
• Multiparidad (más de 3 hijos).
• Tabaquismo.
• Diabetes.
• Anemia.
• Síndrome nefrótico.
• Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Hemoglobinuria paroxística nocturna.
• Hiperhomocisteinemia.
• Enfermedad de Behcet.

Manejo y Tratamiento de la Trombofilia en el Embarazo

Para aquellas pacientes con alteraciones en la coagulación, llevar un embarazo a término representa un desafío médico. Es fundamental que el ginecólogo colabore estrechamente con un hematólogo para gestionar eficazmente los trastornos de coagulación y garantizar que el desarrollo del bebé transcurra de manera adecuada hasta el momento del parto. Los embarazos en mujeres con trombofilia tienden a ser más complejos, con una mayor probabilidad de episodios de sangrado, especialmente en el primer trimestre. Por esta razón, en algunas situaciones, los especialistas pueden recomendar reposo para reducir el riesgo de pérdida gestacional.

El tratamiento adecuado, una vez detectada la trombofilia, puede incluir:

• Anticoagulantes: Como la heparina de bajo peso molecular, para mejorar la circulación placentaria.
• Ácido acetilsalicílico (aspirina): En dosis bajas para reducir el riesgo de coágulos.
• Suplementación específica: Según el tipo de alteración encontrada, por ejemplo, vitaminas del grupo B en casos de hiperhomocisteinemia.

Seguir las indicaciones médicas y adherirse rigurosamente al tratamiento prescrito por ginecólogos, obstetras y hematólogos puede marcar la diferencia entre enfrentar complicaciones o lograr el nacimiento exitoso del bebé. Existen testimonios de casos tratados con éxito donde, tras un estudio de trombofilia que detectó alguna de las causas y un tratamiento correcto, el embarazo finalizó de forma exitosa.

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