Introducción a la Encefalopatía Neonatal (EN)
La agresión asfíctica alrededor del nacimiento y su correlato clínico, la encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI), moderada o grave, afectan aproximadamente a cerca de 1 de cada 1.000 recién nacidos a término o casi término. Esto significa que cada año un número significativo de recién nacidos presentarán, inmediatamente tras el nacimiento, un estado caracterizado por dificultad para iniciar o mantener la respiración, alteración para despertar y mantener la vigilia, alteración de la actividad motora, el tono muscular y los reflejos, y, con frecuencia, convulsiones.
De este total, en la era pre-hipotermia, un porcentaje considerable fallecía, y muchos otros presentaban posteriormente discapacidad permanente, incluyendo retraso del desarrollo, parálisis cerebral, trastorno neurosensorial, déficit cognitivo, trastorno conductual o epilepsia. Estas consecuencias hacen que la EHI constituya un problema sociosanitario relevante.
Se define como asfixia perinatal a la reducción del aporte de oxígeno y/o a la disminución de la perfusión sanguínea alrededor del nacimiento. La incidencia de EHI es muy variable según el nivel socioeconómico de cada país; en Europa, afecta aproximadamente a 1 de cada mil nacidos a término. Supone a nivel mundial hasta un 23 % del total de la mortalidad infantil, siendo responsable de, en torno al 20 % de los casos, de parálisis cerebral infantil.
La encefalopatía neonatal es un síndrome clínico de disfunción neurológica que conlleva un riesgo significativo de discapacidad a largo plazo. Aunque durante el siglo XX la EHI careció de intervenciones terapéuticas específicas, la demostración de la eficacia y seguridad de la hipotermia terapéutica la ha convertido en la terapia estándar actual para esta entidad patológica. Esta intervención neuroprotectora ha abierto el camino a terapias específicas para el daño hipóxico-isquémico.
Fisiopatología de la Lesión Cerebral Hipóxico-Isquémica
La lesión cerebral hipóxico-isquémica es un proceso complejo que comienza con la agresión y que continúa durante el período de recuperación. Este proceso consta de varias fases. De forma inmediata tras la agresión, tiene lugar un deterioro del metabolismo oxidativo, conocido como la fase primaria de la lesión. Tras la reperfusión, se produce una recuperación parcial del metabolismo, un período denominado fase latente o «ventana terapéutica».
Este intervalo temporal precede a la fase de daño secundario o demorado, durante la cual ocurren una serie de reacciones bioquímicas, celulares y moleculares en cascada que extienden y agravan el daño durante las horas siguientes, conduciendo a la lesión cerebral. Durante la fase latente, el inicio de una intervención terapéutica puede prevenir o aminorar la lesión cerebral. Aunque la duración exacta de la ventana terapéutica no se conoce con precisión, estudios en humanos con espectroscopia de resonancia magnética sugieren que no es mayor de 6-8 horas.
Un punto crucial es la dependencia de la temperatura de los procesos destructivos. Mientras que la hipertermia incrementa el deterioro neurológico temprano, la mortalidad y la morbilidad neurológica, una reducción de la temperatura cerebral de 3-4°C iniciada durante la fase de reperfusión o la fase latente previene o aminora la lesión cerebral. El evento centinela hipóxico-isquémico representa un insulto hipóxico global al cerebro, donde el flujo sanguíneo cerebral disminuye, lo que lleva a necrosis neuronal y apoptosis, seguido de un período de reparación celular y gliosis.
Evaluación Clínica y Criterios Diagnósticos de la Encefalopatía Neonatal
Es fundamental realizar un exhaustivo examen neurológico ante cualquier recién nacido de más de 34 semanas de edad gestacional con sospecha de asfixia neonatal al nacimiento, para evaluar la existencia de una disfunción neurológica. La valoración clínica de la encefalopatía neonatal incluye la observación de dificultad para iniciar o mantener la respiración, alteración para despertar y mantener la vigilia, alteración de la actividad motora, el tono muscular y los reflejos, y, con frecuencia, convulsiones.
Para un diagnóstico temprano y un tratamiento eficaz, es necesario detectar cualquier antecedente de riesgo perinatal, como un registro poco tranquilizador, un evento centinela (ejemplos incluyen prolapso del cordón umbilical, rotura uterina, distocia de hombros, meconio espeso o parto fallido al vacuum), o un parto distócico. Se debe realizar una reanimación neonatal adecuada, apagando la fuente de calor una vez finalizada y monitorizando la temperatura central del paciente, activando el código de hipotermia e iniciando la monitorización electroencefalográfica continua con el EEG de amplitud.
Escalas de Valoración Neurológica
Para graduar la gravedad de la encefalopatía, existen escalas de valoración validadas, destacando la cualitativa de Sarnat o la de García Alix modificada, que evalúan el nivel de conciencia, la alteración del tono muscular, los reflejos y la existencia de convulsiones clínicas. La valoración debe ser continuada, ya que la EHI es una patología tiempo-dependiente, y sus resultados mejoran con un diagnóstico y tratamiento precoz.
Criterios de Inclusión para Hipotermia Terapéutica
Los criterios de inclusión utilizados en los ensayos clínicos para la hipotermia terapéutica han sido homogéneos y estrictos, requiriendo la presencia de todas las siguientes condiciones:
- Edad gestacional a término o casi término (≥ 35 semanas de gestación).
- Antecedentes perinatales de potencial agresión hipóxico-isquémica perinatal.
- Signos clínicos de encefalopatía moderada o grave.
- Edad igual o inferior a 6 horas al inicio de la hipotermia terapéutica.
Los criterios de exclusión utilizados fueron: recién nacidos prematuros con edad gestacional inferior a 35 semanas; edad superior a 6 horas de vida; restricción del crecimiento con peso inferior a 1.800g; anomalías congénitas mayores; y paciente moribundo en el que se decide limitación del soporte intensivo.
Sin embargo, estos estrictos criterios no pueden trasladarse exactamente a la práctica clínica. Muchos centros, actualmente, enfrían a recién nacidos asfícticos de 34 o más semanas de gestación y a neonatos con colapso posnatal, y prolongan la ventana de inclusión para la asfixia perinatal a las primeras 12 horas de vida. La exclusión por malformaciones congénitas mayores debe reconsiderarse, limitándose solo a aquellos pacientes con anomalías del desarrollo cerebral que impacten notablemente en el neurodesarrollo ulterior.
Manifestaciones Multiorgánicas de la EHI
La agresión hipóxico-isquémica puede afectar de forma variable al resto de sistemas orgánicos, pudiendo agravar el daño cerebral o la disfunción neurológica. En casos de EHI grave, hasta un 90 % de los pacientes presentan afectación respiratoria y cardiovascular, reduciéndose hasta un 30 % en los casos de EHI moderadas, siendo la hipotensión y la necesidad de soporte respiratorio lo más frecuente.
Esta hipoperfusión sistémica produce igualmente afectación renal con oligoanuria o SIADH, daño hepático con hipertransaminasemia o hipoglucemia asociada e, incluso, coagulopatía o sangrado activo. Por este motivo, es preciso en estos pacientes el control de las comorbilidades.
Monitorización Electroencefalográfica (EEG)
La monitorización electroencefalográfica continua, especialmente con el EEG de amplitud integrado (EEGa), es una herramienta fundamental en el diagnóstico y manejo. Se debe analizar el trazado de fondo y si existe actividad paroxística sugestiva de crisis. Un patrón adecuado sería continuo con voltaje normal, donde el límite inferior esté por encima de 5 μV y el superior entre 10-50 μV. Si se observan ondas monomorfas repetitivas (duración >10 segundos), es sugestivo de crisis convulsivas.
La monitorización continua con EEG es el estándar de oro para identificar y caracterizar las convulsiones en neonatos, las cuales pueden ser difíciles de identificar sin esta monitorización y suelen ser más focales que generalizadas.
Diagnóstico por Neuroimagen
Las técnicas de neuroimagen son cruciales para el diagnóstico de la EHI y otras causas de encefalopatía. La ecografía craneal o la tomografía computarizada (TC) pueden revelar signos tempranos de EHI. No obstante, la resonancia magnética (RM) es la modalidad de imagen de elección para la EHI, permitiendo identificar afectación de la sustancia blanca y corteza, así como de los ganglios de la base y el tálamo. El momento de la adquisición de la imagen en relación con la presunta lesión es importante, y las imágenes ponderadas por difusión (DWI) son útiles para revelar evidencia de lesión.
Otras Causas de Encefalopatía Neonatal
Aunque la EHI es la causa más común de encefalopatía neonatal, otras etiologías son relevantes y requieren un diagnóstico diferencial adecuado.
Encefalopatía Infecciosa
Las infecciones son una causa significativa de encefalopatía neonatal. Ejemplos incluyen corioamnionitis, ruptura prolongada de membranas y colonización materna por estreptococos del grupo B (GBS). Los síntomas pueden ser inespecíficos, como fiebre, letargo, mala alimentación e irritabilidad. El diagnóstico se realiza mediante cultivo de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo (LCR). También se pueden obtener cultivos de sitios sospechosos y una muestra de LCR para detectar el virus del herpes simple (VHS). El tratamiento antibiótico empírico debe iniciarse en recién nacidos con encefalopatía y sospecha de sepsis, y la duración del tratamiento se determina según el agente causal y la presencia de meningitis o encefalitis.
Accidente Cerebrovascular Isquémico Arterial (AIS)
El Accidente Cerebrovascular Isquémico Arterial (AIS) es otra causa de encefalopatía neonatal, afectando a recién nacidos prematuros tardíos y a término. Se asocia con factores como la preeclampsia, diabetes mellitus materna, hemorragia placentaria y un estado protrombótico proinflamatorio perinatal. Las malformaciones cardíacas congénitas son un factor predisponente para las fuentes cardioembólicas de AIS. Las convulsiones, el nivel de conciencia deprimido o el tono anormal están presentes en el 46 al 97% de los recién nacidos con AIS, aunque la hemiparesia focal en el examen es poco común (alrededor del 7%). La resonancia magnética es la modalidad de elección para el diagnóstico de AIS, mostrando lesiones en el territorio de la arteria cerebral media (ACM), con predilección por la ACM izquierda (53%) y la derecha (35%).
Trombosis Venosa Seno Cerebral (cVST)
La Trombosis Venosa Seno Cerebral (cVST) se considera una causa de encefalopatía neonatal, con tasas que pueden llegar hasta 12 por 100.000 nacidos vivos. Se asocia con deshidratación, policitemia, trastornos de la coagulación y cardiopatía congénita, entre otros. Los síntomas pueden ser inespecíficos, como convulsiones y letargo, y con menos frecuencia déficits focales. La resonancia magnética del cerebro con venografía (MRV) es la modalidad de imagen de elección para cVST. Los hallazgos típicos incluyen la ausencia de flujo en un seno o vena, así como un infarto parenquimatoso asociado, que con mayor frecuencia es hemorrágico. La ecografía Doppler también puede alertar sobre la posibilidad de una cVST profunda.
Hemorragia Intracraneal (ICH)
La Hemorragia Intracraneal (ICH) es otra causa de encefalopatía neonatal, pudiendo ser asintomática o sintomática. Las causas son diversas, incluyendo trauma de nacimiento, asfixia perinatal o coagulopatía. La trombocitopenia es común y puede manifestarse con ICH. La mayoría de los bebés con ICH tienen hemorragia de la matriz germinal. La ecografía craneal es una herramienta de cribado útil y puede ser útil si se justifica una imagen más rápida. La hemorragia subaracnoidea, subdural o intraparenquimatosa puede presentarse en la exploración, y la monitorización diaria de la circunferencia de la cabeza es crucial para detectar hemorragias en curso o hidrocefalia.
Trastornos Metabólicos
Los trastornos metabólicos son una causa importante de encefalopatía neonatal e incluyen errores innatos del metabolismo (EIM), alteraciones electrolíticas, hipoglucemia e hiperbilirrubinemia. Los recién nacidos son susceptibles a la encefalopatía por hipoglucemia (niveles de glucosa en sangre de 30 a 40 mg/dL). La hiperbilirrubinemia no conjugada grave es una causa de kernicterus, que puede provocar daño cerebral irreversible. Los EIM son causas raras de encefalopatía, afectando a 1 de cada 2500-5000 nacidos vivos, y pueden manifestarse con encefalopatía aguda y disfunción motora. Las pistas clínicas incluyen antecedentes familiares, anomalías congénitas o un olor anormal, y los análisis de sangre pueden mostrar acidosis metabólica con brecha aniónica elevada. Las anomalías de las imágenes cerebrales pueden sugerir un trastorno metabólico, afectando comúnmente los ganglios basales y el tálamo.
Trastornos Genéticos y del Desarrollo Cortical
Los trastornos genéticos o congénitos son una causa de encefalopatía neonatal, y las anomalías genéticas se identifican cada vez más. Los trastornos de desarrollo cortical conllevan un mayor riesgo de epilepsia. Las características dismórficas y los hallazgos de neuroimagen pueden ser pistas para un trastorno subyacente. El análisis cromosómico de micromatrices (CMA) o la secuenciación del exoma completo (WES) pueden ayudar al diagnóstico genético, que a su vez puede guiar el manejo anticipatorio, optimizar el tratamiento y aliviar la angustia de los padres.
Epilepsia Neonatal
La epilepsia neonatal es una manifestación común de la encefalopatía neonatal. La monitorización continua con EEG es el estándar de oro para identificar y caracterizar las convulsiones en neonatos. La presencia de epilepsia puede agravar la encefalopatía y afectar el pronóstico a largo plazo. Se ha observado una tasa tan alta como 26% en neonatos con estado epiléptico.
Manejo Terapéutico: La Hipotermia en EHI
La hipotermia terapéutica es la única intervención con eficacia probada para la EHI, iniciada idealmente dentro de las primeras 6 horas después del nacimiento.
Mecanismos de Acción de la Hipotermia
Aunque no se conocen completamente los mecanismos por los cuales la hipotermia moderada protege o reduce la lesión cerebral hipóxico-isquémica, el principal mecanismo parece ser la reducción del metabolismo cerebral (reducción de un 5% por cada grado centígrado de descenso). Además, la hipotermia parece actuar en otros procesos bioquímicos, celulares y moleculares que, durante la fase de fracaso energético secundario, conducen al daño tisular, y también reduce la inflamación.
Eficacia y Seguridad
La hipotermia terapéutica, que implica una reducción intencional de la temperatura cerebral de 3-4°C, es una intervención eficaz y segura para reducir la mortalidad y la discapacidad mayor asociadas a la EHI. Este enfriamiento moderado se inicia antes de las 6 horas de vida y, una vez alcanzada la temperatura diana (temperatura central de 33-34°C), se mantiene durante 72 horas, seguido de un recalentamiento lento (≤ 0,5°C por hora).
Numerosos ensayos clínicos y metanálisis han ratificado que la hipotermia terapéutica mejora la supervivencia y el neurodesarrollo de los recién nacidos con EHI moderada o grave. Tanto la hipotermia cerebral selectiva como la corporal total son efectivas, y esta intervención es eficaz tanto en la EHI moderada como en la grave, aunque el efecto a los 18 meses es más importante en el subgrupo de EHI moderada.
Métodos y Sistemas de Enfriamiento
El objetivo es reducir la temperatura cerebral a 33-34°C. Se utilizan dos métodos: enfriamiento craneal selectivo o hipotermia corporal total. El enfriamiento selectivo busca minimizar los efectos adversos sistémicos, aunque para reducir la temperatura en las áreas profundas del cerebro es necesario reducir la temperatura corporal central a 34°C. La hipotermia corporal total moderada consigue un enfriamiento similar de las estructuras cerebrales profundas sin una mayor incidencia de efectos adversos.
Existen sistemas de hipotermia sencillos, como el enfriamiento natural, pero la mayoría de las unidades emplean equipos tecnológicos, servocontrolados o con control manual de la temperatura. Los sistemas servocontrolados ofrecen más seguridad y son más eficaces para mantener estable la temperatura diana.
Etapas del Tratamiento con Hipotermia
Las tres fases de la hipotermia terapéutica son: inducción del enfriamiento, mantenimiento estable y recalentamiento.
- Inducción: La hipotermia es más beneficiosa cuanto antes se inicie. Con la hipotermia pasiva en sala de partos o el enfriamiento durante el transporte, muchos recién nacidos ingresan ya próximos a la temperatura diana. La decisión de continuar se basa en el examen neurológico y el resultado del EEGa.
- Mantenimiento: La temperatura central diana es de 33-34°C para la hipotermia corporal total y de 34-35°C para el enfriamiento selectivo de la cabeza. Es crucial evitar fluctuaciones de la temperatura.
- Recalentamiento: Debe ser lento y progresivo (0,2-0,5°C por hora), alcanzando la normotermia en un mínimo de 6-8 horas. Un recalentamiento rápido conlleva riesgo de hipotensión y convulsiones. Se debe evitar la hipertermia, que empeora la cascada neurotóxica.
Manejo Integral del Recién Nacido con Encefalopatía
El enfriamiento, siempre que se realice en unidades terciarias y siguiendo protocolos estrictos, no se asocia a complicaciones importantes. Los únicos efectos sistémicos relacionados con la hipotermia son trombocitopenia (generalmente no asociada a sangrados), bradicardia sinusal e hipotensión que puede requerir soporte inotrópico. La dificultad reside en el manejo integral de los problemas asociados con la disfunción multiorgánica por daño hipóxico-isquémico, los factores de comorbilidad y los efectos sistémicos y metabólicos de la hipotermia.
Durante el ingreso, además de un estrecho control neurológico y de la actividad electrocortical, es preciso realizar evaluaciones seriadas para identificar y tratar factores que impacten negativamente en la salud del bebé. La intensidad de la monitorización variará en función de la gravedad del cuadro.
Control de Comorbilidades
Es precisa la valoración multiorgánica del paciente con monitorización continua para controlar comorbilidades. Se debe evitar la hipocapnia, la hipo o hiperoxia (mantener SatO2 entre 87-96%), corregir la glucemia si es inferior a 50 mg/dl, así como la hipocalcemia e hipomagnesemia, y monitorizar el pH y los gases con corrección de temperatura.
Manejo Respiratorio
La hipotermia reduce la producción de CO2. Es frecuente la respiración de Kussmaul, que puede conducir a hipocarbia. Para evitarla, se recomienda reducir el volumen minuto y la frecuencia respiratoria, pudiendo emplearse cámaras espaciadoras. Las gasometrías deben corregirse para la temperatura real para evitar sobreestimar la pCO2. La hipotermia terapéutica no contraindica la administración de óxido nítrico inhalado, aunque un ensayo clínico ha apreciado un mayor riesgo de hipertensión pulmonar.
Manejo Hemodinámico
La hipotermia conlleva una reducción del gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca, manifestándose como bradicardia sinusal (descenso de aproximadamente 14 lpm por grado centígrado de disminución de la temperatura) sin repercusión clínica. El objetivo es mantener una adecuada presión arterial (40-50mmHg), lo que a veces requiere soporte con fármacos vasoactivos.
Coagulación
La asfixia perinatal puede provocar coagulopatía o coagulación intravascular diseminada, que pueden ser agravadas por la hipotermia. Además, la hipotermia asocia trombocitopenia moderada (10-39%) y tardía (nadir a las 72-96h).
Efectos Inmunológicos
La hipotermia tiene efectos inmunosupresores y antiinflamatorios, pero no se ha observado un mayor riesgo de infección con la hipotermia moderada.
Efectos sobre el Metabolismo de Fármacos
La hipotermia puede alterar los parámetros farmacocinéticos de los fármacos, particularmente aquellos con metabolismo hepático. Esto puede alterar el flujo hepático, el aclaramiento y el volumen de distribución, así como la absorción, lo que puede conducir a toxicidad o, por el contrario, a fracaso terapéutico. Por ello, es precisa la monitorización de niveles farmacológicos y el ajuste de la dosis.
Estrés y Sedación
La hipotermia puede provocar estrés por frío, manifestado como hipertonía flexora, temblor y otros signos de hiperexcitabilidad. Una frecuencia cardíaca superior a 120 lpm puede indicar estrés en un neonato en hipotermia. El alivio del estrés es crucial, ya que en modelos animales, el estrés y/o dolor contrarrestan el efecto neuroprotector de la hipotermia. Los opioides parecen tener propiedades neuroprotectoras. La evidencia disponible aconseja sedar a todos los neonatos con EHI durante la hipotermia terapéutica, ajustando la dosis debido a los cambios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos.
Nutrición y Fluidos
En los ensayos clínicos publicados, los neonatos se mantuvieron a dieta durante el enfriamiento con baja incidencia de enterocolitis necrosante (ECN). En protocolos escandinavos, se ha optado por alimentación trófica con leche materna sin aumento del riesgo de ECN. No obstante, se recomienda prudencia e individualizar la decisión según la gravedad de la disfunción multiorgánica.
Seguimiento a Largo Plazo
El seguimiento del recién nacido con encefalopatía debe llevarse a cabo desde el primer momento mediante un equipo multidisciplinar de valoración y atención temprana, como mínimo hasta la edad de los 6 años. Es fundamental ofrecer a los padres la máxima información y apoyo posible, proporcionando recursos como guías sobre la Encefalopatía Hipóxico-Isquémica e Hipotermia.
Conocer la EHI como una de las principales causas de morbilidad a largo plazo subraya la importancia de un seguimiento multidisciplinar, siendo el pediatra de Atención Primaria el principal referente para estas familias.
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