Valores de Referencia TSH Neonatal y Detección de Hipotiroidismo Congénito

El hipotiroidismo congénito (HC) es una deficiencia de hormonas tiroideas presente al nacimiento y representa la causa prevenible más frecuente de retraso mental. Su detección temprana mediante el tamiz neonatal es crucial, ya que el pronóstico neurológico depende del inicio oportuno y correcto del tratamiento.

Epidemiología del Hipotiroidismo Congénito

La frecuencia de HC varía considerablemente según múltiples factores. Estos incluyen la zona geográfica, la prevalencia de deficiencia de yodo en la población, el período de estudio, la metodología empleada para el tamizaje, y las concentraciones de hormonas seleccionadas como puntos de corte diagnósticos. El HC es más común en poblaciones asiáticas, hispanas e indígenas americanas en comparación con las poblaciones blancas o afroamericanas. Además, existe un predominio en mujeres, con una relación que oscila entre 2:1 y 3:1.

La prevalencia global de la enfermedad ha mostrado un aumento en los últimos años. Si al inicio de los programas de cribado neonatal para HC hace unos cuarenta años se situaba entre 1:3.000-4000, en la actualidad está entre 1:1.400-1:2.800.

Etiología del Hipotiroidismo Congénito

La principal causa de HC a nivel mundial es la deficiencia de yodo. Sin embargo, en regiones con suficiente aporte de yodo, la mayoría de los casos de HC son esporádicos. De estos, la mayor parte se debe a disgenesia tiroidea, que implica alteraciones en la morfogénesis de la tiroides; solo en un 2% de los casos se observa agregación familiar. En México, se ha documentado que el 57% de los casos detectados por tamiz se atribuyen a ectopia tiroidea, el 36% a agenesia tiroidea y el 7% a dishormogénesis.

Hipotiroidismo Congénito Transitorio

Cuando las concentraciones de hormonas tiroideas se normalizan durante el seguimiento, se habla de hipotiroidismo congénito transitorio, cuya frecuencia es de entre 1:11,000-12,000. Este tipo puede ser secundario a:

• Ingesta materna de fármacos antitiroideos.
• Paso transplacentario de anticuerpos antitiroideos.
• Deficiencia o exceso de yodo.
• Mutaciones heterocigotas de DUOX2 o DUOXA2.
• Hemangiomas hepáticos congénitos que expresan niveles elevados de desyodasa tipo 3.

También es frecuente en recién nacidos con síndrome de Down. Puede presentarse hipotiroidismo transitorio de tipo central (con niveles normales o bajos de la hormona estimulante de tiroides) en casos de hipertiroidismo materno, prematurez o en recién nacidos en estado crítico, particularmente si reciben dopamina, esteroides, aminofilina o cafeína.

Cuadro Clínico del Hipotiroidismo Congénito

La mayoría de los pacientes con HC no presentan signos clínicos evidentes al nacer. Uno de los hallazgos más frecuentes es la fontanela posterior amplia (con un diámetro mayor a 0.5 cm). Si el tratamiento no se inicia oportunamente, pueden aparecer otros signos como:

• Macroglosia.
• Edema.
• Llanto ronco.
• Facies tosca.
• Hernia umbilical.
• Hipotonía.
• Piel moteada.
• Hipotermia.
• Letargia.
• Ictericia prolongada (más de dos semanas).
• Bradicardia.
• Dificultad para alimentarse y estreñimiento.

En ocasiones, el nacimiento es postérmino. La presencia de datos clínicos al nacimiento y un núcleo de osificación distal del fémur ausente o menor de 3 mm de diámetro, sugiere un hipotiroidismo severo tanto materno como fetal. Es crucial explorar la tiroides: en casos de disgenesia, generalmente no es palpable, mientras que en dishormogénesis se puede encontrar bocio.

Los pacientes con HC también presentan una mayor prevalencia de hipoacusia y malformaciones congénitas extratiroideas (8.4-10% frente al 3% en la población general), sobre todo anomalías cardiacas (1.5-5.8%), paladar hendido y displasia de cadera (1.1-3.8%), así como malformaciones neurológicas, genitourinarias, digestivas y oftalmológicas.

Diagnóstico del Hipotiroidismo Congénito

Tamiz Neonatal

Dado los escasos datos clínicos al nacer y la urgencia de iniciar tratamiento, el HC debe buscarse mediante el tamiz neonatal. Existen varias estrategias:

1. Medición primaria de tetrayodotironina (T4) y confirmación con la medición de la hormona estimulante de tiroides (TSH).
2. Medición primaria de TSH con confirmación posterior.
3. Medición primaria simultánea de T4 y TSH.

En México, se utiliza la segunda estrategia (medición primaria de TSH) debido a su bajo costo, alta sensibilidad y capacidad para detectar hipotiroidismo subclínico. Sin embargo, no detecta hipotiroidismo de origen central ni casos de elevación tardía de TSH.

Cada programa de tamizaje ajusta los puntos de corte de las concentraciones de TSH para maximizar la sensibilidad y minimizar la tasa de "re-llamado", proponiendo niveles tan bajos como 6 mU/l y hasta 20 mU/l. En España, excepto en tres comunidades autónomas, el cribado se realiza midiendo la TSH a las 48 horas de vida para evitar la elevación fisiológica inicial de esta hormona.

La muestra para el tamiz neonatal se toma mediante punción y goteo de talón en papel filtro, entre el segundo y quinto día de vida. Las mediciones antes de las 48 horas aumentan la frecuencia de falsos positivos, mientras que las mediciones tardías incrementan el riesgo de retraso en el inicio del tratamiento. El resultado debe ser comunicado antes de los 15 días de vida.

Algunos falsos negativos ocurren por elevación tardía de TSH. Para disminuir el riesgo de subdiagnóstico, algunos programas, incluyendo el mexicano, indican la repetición del tamiz entre las 2 y 6 semanas de vida en prematuros, pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos neonatales, pacientes con anomalías cardiovasculares y gemelos monocigóticos. La medición de T4 diagnostica del 12 al 15% más de casos de origen central.

Una concentración de TSH mayor de 40 mU/l o mayor de 20 mU/l acompañada de T4 menor de 5 μg/dl son 100% específicos para el diagnóstico de HC permanente y requieren el inicio urgente del tratamiento. De los casos con TSH entre 20 y 39 mU/l en el tamiz, el 75% son falsos positivos o casos de hipotiroidismo transitorio. Los casos de HC no detectados con los programas de tamiz pueden alcanzar hasta el 5%, generalmente debido a errores humanos en el manejo de la muestra, el análisis o el reporte de resultados.

Diagnóstico Confirmatorio

El punto de corte para solicitar la prueba confirmatoria es una concentración de TSH de 10 mU/l, determinada por fluoroinmunoensayo o ELISA. Para confirmar el diagnóstico, es necesario medir TSH y T4 total y/o libre en suero de sangre venosa en las siguientes 24 horas tras comunicar el resultado del tamiz. Una TSH mayor de 40 mU/l con T4 baja es indicativa de HC, que por lo general es permanente. Los pacientes con anomalías más leves pueden ser seguidos con muestreo repetido, ya que la alteración es frecuentemente transitoria.

Es fundamental considerar los valores de referencia de hormonas tiroideas específicos para cada edad. Las técnicas de laboratorio actuales han mejorado la sensibilidad, permitiendo diferenciar mejor entre valores normales y anormales de TSH. Se ha recomendado situar en valores más bajos el límite superior del rango de normalidad de la TSH, lo que ha incrementado la incidencia del HC, demostrando que la reducción de los puntos de corte de 20 µUI/mL a 10 µUI/mL incrementa la detección de casos de HC primario leve y permanente.

Estudios de Gabinete

Aunque el tratamiento del HC no debe retrasarse por estudios de imagen, la gammagrafía y el ultrasonido son útiles para conocer su etiología. El Tc99 es el radiofármaco de elección para localizar la tiroides debido a su rápida depuración y menor exposición a la radiación. La gammagrafía con I123 es necesaria para cuantificar la captación tiroidea de yodo en casos de sospecha de dishormogénesis.

• La falta de captación del radiofármaco por la tiroides casi siempre indica aplasia (atirosis).
• Si no se observa la tiroides en la gammagrafía pero sí en el ultrasonido, las posibles causas son un defecto del receptor de TSH, un defecto en el transporte de yodo, anticuerpos bloqueadores del receptor de TSH o TSH baja por tratamiento con levotiroxina.
• La gammagrafía también puede demostrar una localización ectópica de la tiroides.
• La captación aumentada de I123 que disminuye a las 24 horas respecto a la captación a las 4 horas sugiere dishormogénesis.

Si han transcurrido más de 5 días de iniciado el tratamiento, la gammagrafía no será útil, ya que la captación del radiofármaco será baja debido a los niveles bajos de TSH. El ultrasonido es poco sensible para identificar disgenesia tiroidea.

Otros estudios diagnósticos informativos incluyen la medición de tiroglobulina, anticuerpos antitiroideos, yoduria y la edad ósea. Una alta concentración de tiroglobulina sugiere dishormogénesis, mientras que una concentración muy baja o indetectable sugiere agenesia tiroidea o un trastorno en la síntesis de esta proteína. El hallazgo de anticuerpos antitiroideos sugiere un proceso autoinmune, generalmente transitorio. La deficiencia o exceso de yodo se puede diagnosticar midiendo la yoduria de 24 horas, que en neonatos debe ser de 50 a 100 μg. La ausencia del núcleo de osificación de la epífisis distal del fémur o un diámetro menor de 3mm en un recién nacido a término sugiere hipotiroidismo severo de inicio intrauterino.

El diagnóstico etiológico es fundamental para el pronóstico. Si se confirma disgenesia tiroidea (ectopia o agenesia) o dishormogénesis, el hipotiroidismo es permanente. Si la etiología no se esclarece, especialmente con una elevación moderada de TSH (menor de 40 mU/l), se debe esperar hasta los tres años para suspender el tratamiento y reevaluar, ya que la suspensión temprana perjudicaría el neurodesarrollo.

El hipotiroidismo de tipo central (TSH normal o baja con T4 baja) no se identifica con el tamiz basado en la medición primaria de TSH. Debe sospecharse ante defectos de la línea media o signos de deficiencia de otras hormonas hipofisarias (hipoglucemia, micropene, criptorquidia, ictericia prolongada). En pacientes con HC, debe descartarse hipoacusia mediante pruebas audiológicas y evaluar la pertinencia de estudios de gabinete para descartar malformaciones congénitas.

Consideraciones en Gemelos y Prematuros

La inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis en prematuros o recién nacidos con muy bajo peso puede ser una causa de falsos negativos o hipotiroidismo transitorio. En gemelos, especialmente del mismo sexo, el hipotiroidismo suele ser permanente. Existe la hipótesis de que el hermano sano podría compensar la función tiroidea del hipotiroideo, o que puede haber mezcla de sangre entre hermanos nacidos de embarazo gemelar (síndrome de transfusión gemelo a gemelo), lo que puede afectar los valores de TSH en la primera muestra del cribado.

El análisis de datos históricos en Málaga mostró que el valor de TSH en la primera muestra de gemelos hipotiroideos fue significativamente menor que en hipotiroideos de parto simple, igualándose en la muestra de confirmación. Por ello, a partir de 1995, se estableció un protocolo de repetición de la prueba a los 14 días para gemelos y recién nacidos de bajo peso, lo que ha permitido el diagnóstico y tratamiento temprano de casos que podrían no haber sido detectados a tiempo.

Se recomienda repetir una segunda muestra en los gemelos del mismo sexo a los 14 días, tiempo suficiente para que se produzca la elevación de la TSH, ya que la vida media de la T4 en los recién nacidos es aproximadamente de 3,6 días. En el caso de prematuros (< 35 semanas) o de muy bajo peso (< 1.500 g), deben ser reevaluados a los 14 días y en los muy prematuros al alta hospitalaria.

Tratamiento del Hipotiroidismo Congénito

La levotiroxina (LT4) es el tratamiento de elección para el HC. El objetivo es alcanzar un neurodesarrollo y crecimiento óptimos. Para ello, se debe iniciar con una dosis adecuada de LT4 dentro de las dos primeras semanas de vida.

• Si la concentración de TSH en el tamiz es mayor de 40 mU/l, el médico debe indicar LT4 de inmediato, sin esperar la valoración especializada ni el resultado de la prueba confirmatoria (aunque siempre que sea posible, se debe tomar una muestra venosa para TSH y T4 libre antes de iniciar el tratamiento).
• Si la TSH es elevada pero menor de 40 mU/l, se puede esperar unos días el resultado del análisis de sangre venosa; si este revela T4 libre baja para la edad o TSH mayor a 20 mU/l (incluso si la T4 libre es normal), se debe iniciar el tratamiento.
• Si la T4 libre es normal y la TSH está entre 6 y 20 mU/l después de los 21 días de vida, se puede optar por esperar los resultados de estudios de imagen con vigilancia estrecha y repetición del perfil tiroideo dos semanas después, o iniciar el tratamiento inmediato y reevaluar a los 3 años de edad.

Metas Bioquímicas del Tratamiento

Las metas bioquímicas del tratamiento con levotiroxina son:

1. Normalizar la concentración de T4 libre lo antes posible, idealmente en la primera semana de iniciado el tratamiento.
2. Mantener la T4 libre en la mitad superior de los rangos de referencia acordes con la edad.
3. Que la concentración de TSH se mantenga entre 0.5 y 2 mU/l a partir del primer mes de tratamiento.

Para lograr estas metas, la dosis diaria de levotiroxina debe ser de 10 a 15 μg/kg, iniciando generalmente con una dosis aproximada de 50 μg diarios, aunque pueda ser necesario ajustarla posteriormente. Es crucial verificar los niveles séricos de T4 total y/o libre y de TSH entre una y dos semanas después de iniciado el tratamiento.

Administración de Levotiroxina

La levotiroxina debe administrarse en forma de tabletas molidas y suspendidas en algunos mililitros de agua utilizando una cuchara pequeña de metal. No se debe intentar diluir ni administrar en dispositivos de plástico (jeringa, biberón), ya que no es hidrosoluble y se adhiere a las superficies de plástico. Sustancias como el hierro, la soya, la fibra, el sucralfato, la colestiramina, el calcio y el hidróxido de aluminio interfieren con su absorción. Debe administrarse en ayunas (al menos 30 minutos antes del primer alimento) o con leche materna, siempre de la misma forma.

Es vital concientizar a los padres y cuidadores sobre la importancia de la adherencia estricta al tratamiento, proporcionándoles indicaciones detalladas por escrito y administrando la primera dosis en el consultorio. Recientemente, en algunos países europeos, se ha introducido una formulación líquida más fácil de administrar a lactantes.

El tratamiento debe mantenerse sin interrupción durante los tres primeros años de vida para asegurar la normofunción tiroidea hasta completar el desarrollo cerebral. A esta edad se puede realizar una evaluación diagnóstica si no se ha hecho previamente. Los niños con agenesia tiroidea o tiroides ectópico no necesitan reevaluación.

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