El Desarrollo del Sistema Nervioso a Partir del Tubo Neural Embrionario

El tubo neural es una estructura fundamental que se forma en las primeras etapas del desarrollo embrionario y que, con el tiempo, dará lugar al sistema nervioso central, es decir, al cerebro y a la médula espinal. Su correcto desarrollo es crucial para la salud del sistema nervioso, ya que no solo origina el sistema nervioso central, sino que también influye en el desarrollo de otras estructuras del cuerpo. El cerebro humano se considera el órgano más misterioso, complejo y estructurado de todos los sistemas biológicos, siendo un modelo de perfección evolutiva.

Comprender el desarrollo de este elemento principal para el funcionamiento orgánico es uno de los objetivos clave de las investigaciones actuales. Dilucidar sus etapas y componentes moleculares permite establecer estrategias futuras para el diagnóstico y tratamiento de patologías neurológicas.

Etapas Embrionarias Tempranas Precursoras del Sistema Nervioso

Gametogénesis y Fecundación

La formación del sistema nervioso comienza con la fecundación, la cual ocurre en el tercio externo de la tuba uterina. Este proceso corresponde a la fusión del gameto masculino con el femenino para formar el cigoto, que experimentará una serie de transformaciones al interior de la tuba.

Segmentación e Implantación

El cigoto se divide sucesivamente, convirtiéndose en un conjunto de células que se denomina mórula. A las 30 horas, el cigoto sufre su primera división mitótica, originando dos blastómeros. Cuando existen entre 12 y 16 blastómeros (después de la tercera segmentación), se produce un proceso denominado compactación que divide este grupo de células en una zona interior, el embrioblasto, y una zona exterior, el trofoblasto. El embrioblasto formará al embrión, mientras que el trofoblasto formará los anexos embrionarios.

Al ingresar el conglomerado de células en la cavidad del útero, comienza a entrar líquido a través de la zona pelúcida hacia los espacios intercelulares del embrioblasto, dejándolo en una posición polar. En el momento en que todo el líquido ingresado se ubica en una cavidad única, se le denomina blastocisto. Tras perder la zona pelúcida, en un proceso conocido como eclosión, el blastocisto se adhiere a la mucosa uterina el sexto día, para estar completamente implantado el día 14.

Pregastrulación y Gastrulación

En la etapa de pregastrulación, las células del embrioblasto se ordenan en dos estratos, que se diferencian por su ubicación y forma en: epiblasto e hipoblasto. El epiblasto corresponde a células cilíndricas altas, ubicadas dorsalmente, que son capaces de formar las tres capas embrionarias (ecto, meso y endodermo). El hipoblasto, por su parte, corresponde a células cúbicas o planas, ubicadas ventralmente.

La gastrulación se inicia con la formación de la línea primitiva (día 15) en el epiblasto. Esta línea, en su extremo anterior o craneal, presenta el nódulo o fosita primitiva, que es la entrada hacia un conducto llamado conducto neuroentérico. Este conducto se proyecta hacia anterior, uniendo las cavidades del saco vitelino y la cavidad amniótica. La gastrulación es el proceso en el que las células del epiblasto, próximas a la línea primitiva, comienzan a proliferar y a penetrar por ella.

Formación de la Notocorda

Las células prenotocordales que se invaginan en la fosita primitiva migran cefálicamente hacia la lámina precordal (ubicada al lado de la membrana bucofaríngea). Estas células se intercalan en el hipoblasto de manera que la línea media del embrión está formada por dos capas celulares que forman la placa notocordal. Las células de la placa notocordal migran directamente en dirección cefálica, formando de este modo la prolongación cefálica o notocorda, una estructura que se extiende hasta la placa precordal.

La notocorda definitiva se forma gracias a que las células de la placa notocordal proliferan y se desprenden del endodermo, creando un cordón macizo. El rol de la notocorda es ser inductora de la formación del sistema nervioso (a comienzos de la tercera semana de desarrollo), a través de moléculas que actúan sobre células del ectodermo, transformándolas en células neuroectodérmicas. Esto inicia los mecanismos reguladores de la morfogénesis del tubo neural. La notocorda ha demostrado una alta capacidad inductora al ser capaz de inducir células precursoras del sistema nervioso en otras zonas. La notocorda, una estructura que se localiza en el mesodermo, envía señales a las células que se encuentran a su alrededor. Las que reciben dichas señales se transforman en la placa neural o neuroectodermo, un conjunto de células especializadas en funciones nerviosas.

El tejido embrionario que queda alrededor de la notocorda formará la vértebra, y la notocorda, a su vez, formará la parte central del cuerpo de la vértebra. En el adulto, existen restos de notocorda a nivel del núcleo pulposo de los discos intervertebrales.

Neurulación: Formación del Tubo Neural

Se le denomina neurulación al proceso en el que se forma el tubo neural y emigran las crestas neurales. Se inicia alrededor del día 18 a 21 después de la concepción, cuando una zona del ectodermo, la capa más externa de las células del embrión, comienza a engrosarse y a formar la placa neural. La primera parte de este sistema aparece solo tres semanas después de la fertilización en forma de un disco ovalado de tejido llamado placa neural.

Al comienzo de la tercera semana, la notocorda en desarrollo y el mesodermo adyacente estimulan al ectodermo que está encima de ellos. Este complejo proceso de inducción notocordal hace que el tejido ectodérmico (neuroectoblasto) se engrose, formándose así la placa neural. Hacia el día 21 de gestación, aparecen dos surcos en los bordes laterales de la placa neural que contienen las células neuroprogenitoras y se amplían progresivamente hasta adquirir una disposición tubular; es entonces cuando se forma la primera estructura nerviosa propiamente dicha: el tubo neural.

Alrededor del 18º día de desarrollo, los bordes laterales de la placa neural se elevan y forman los pliegues neurales; la porción media entre los pliegues neurales forma el surco neural. A medida que el proceso continúa, los pliegues neurales se acercan cada vez más hasta que se fusionan en la línea media, sellando el surco neural y formando así un tubo, el tubo neural. Hacia el final de la tercera semana, los pliegues neurales se elevan aún más, se acercan y se fusionan irregularmente en la línea media, formando el tubo neural.

Cierre del Tubo Neural

La fusión empieza en la región cervical y sigue hacia cefálico y caudal. Mientras ocurre la fusión, los bordes libres del ectodermo superficial se separan del tubo neural. Posteriormente, ambos bordes se unen y forman una capa continua en la superficie que dará origen al epitelio epidérmico (epidermoblasto). El punto específico en el que se inicia el contacto y fusión de los pliegues neurales se denomina punto nucal, y se ubica entre el 4º y 5º somito.

Debido a que la fusión de los pliegues neurales no ocurre simultáneamente a lo largo de ellos, la luz del tubo neural comunica con la cavidad amniótica en sus extremos cefálico y caudal a través de los neuroporos craneal (anterior) y caudal (posterior). El cierre del neuroporo craneal se realiza en ambas direcciones: desde el sitio inicial de cierre en la región cervical o desde otro que se origina un tiempo después en el prosencéfalo y que avanza en dirección caudal. Este cierre ocurre al 25º día (período 18-20 somitos). El neuroporo caudal se cierra el 27º día (período de 25 somitos). El cierre de ambos neuroporos coincide con el establecimiento de la circulación sanguínea hacia el tubo neural. Finalmente, el proceso culmina aproximadamente el día 26 o 28 del embarazo.

La Cresta Neural y sus Derivados

Mientras los pliegues neurales se acercan a la línea media para fusionarse, un grupo de células neuroectodérmicas ubicadas en la cresta de cada pliegue, denominadas crestas neurales, pierden su afinidad epitelial con las células vecinas. Estas crestas neurales, ubicadas en los bordes del tubo neural en desarrollo, darán origen a un conjunto heterogéneo de tejidos de gran importancia, incluyendo ganglios de la raíz posterior, ganglios autónomos, ganglios de los pares craneales V, VII, IX, X, células de Schwann, leptomeninges (aracnoides y piamadre), melanocitos, médula suprarrenal y odontoblastos.

En consecuencia, el tubo neural se convertirá por diferenciación en encéfalo y médula espinal, mientras que las crestas neurales formarán la mayor parte del sistema nervioso periférico (SNP) y parte del autónomo (SNA).

Desarrollo del Sistema Nervioso Central a Partir del Tubo Neural

Regionalización y Vesículas Cerebrales

Una vez cerrado el tubo neural, este se regionaliza diferenciándose: en su porción anterior, en tres dilataciones denominadas vesículas primarias (prosencéfalo o cerebro anterior, mesencéfalo o cerebro medio y rombencéfalo o cerebro posterior), y en su porción posterior en la médula espinal. Al término de la tercera semana, un embrión presenta en su tubo neural estas tres vesículas y dos flexuras o curvaturas (cefálica y cervical).

• La curvatura cefálica es la primera en aparecer, ubicándose entre el prosencéfalo y el mesencéfalo.
• La curvatura cervical aparece entre el rombencéfalo y la médula.

Al término de la cuarta semana y principios de la quinta, aparece una tercera curvatura, la curvatura pontina, que es inversa a las anteriores (hacia dorsal, lo que señala un mayor crecimiento en la región ventral del embrión) y se localiza entre el mesencéfalo y el rombencéfalo.

En la quinta semana, dos de las vesículas primarias se subdividen para originar un embrión con cinco vesículas secundarias:

• El prosencéfalo se divide en telencéfalo y diencéfalo.
• El mesencéfalo no sufre división.
• El rombencéfalo se divide en metencéfalo y mielencéfalo.

Estas vesículas secundarias, junto con la médula espinal, darán origen a todas las partes del sistema nervioso:

• El mielencéfalo origina la médula oblonga o bulbo raquídeo.
• El metencéfalo da origen al puente por ventral y al cerebelo por dorsal.
• El mesencéfalo origina los pedúnculos cerebrales y las láminas del techo.
• El diencéfalo, junto con el telencéfalo, forman el cerebro. El diencéfalo da lugar a la base del cerebro, al tálamo, epitálamo, subtálamo e hipotálamo; y el telencéfalo, que es el que más se desarrolla, origina los hemisferios cerebrales, el núcleo caudado, la amígdala y el núcleo lenticular (putamen, globo pálido medial y lateral).

Las células que se disponen hacia la zona caudal conformarán el tallo cerebral y la médula espinal. En cuanto a las células que se disponen hacia una ubicación cefálica, expondrán el primordio telencefálico, el cual conformará estructuras vitales como la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, el hipocampo, los ganglios basales y la amígdala. Esta estructura, conocida como la matriz o el epitelio germinal, se compone en su totalidad de células neuroepiteliales en división. Se considera un punto especialmente crítico en los humanos, pues es cuando se comienza a diferenciar de otras especies, mediante hallazgos anatómicos como un gran engrosamiento de su superficie telencefálica.

Procesos Celulares Clave en el Neurodesarrollo

Inducción Celular

La inducción es el mecanismo por el cual la actividad de un tejido es capaz de determinar o modificar la actividad o destino de otro. La notocorda ejerce un efecto inductor sobre las células ectodérmicas, determinando la formación de la placa neural. La zona que queda por encima de la notocorda se denomina encéfalo epicordal. A nivel celular, en las células de la placa neural, existe un aumento de microtúbulos y microfilamentos en la zona apical, permitiendo cambios conformacionales, pasando de células aplanadas a células cilíndricas.

La separación del tubo neural está mediada por la presencia de Moléculas de Adhesión Celular (MAC), del tipo E-Cadherinas, que son las primeras en aparecer. Posterior a la inducción, se comienzan a expresar las N-cadherinas y N-MAC, lo que provoca que estos tejidos no vuelvan a adherirse, es decir, el tubo neural se separa de las células ectodérmicas definitivamente.

Proliferación Neuronal y Glial

Una vez que se ha formado el tubo neural, las células en su interior comienzan a diferenciarse y a especializarse en distintos tipos de células del sistema nervioso, incluyendo neuronas y células gliales. La proliferación ocurre cuando el tubo neural está constituido por un epitelio de aspecto pseudoestratificado, cuyas células conectan sus extremos apical y basal a las membranas limitantes externas e internas. Grandes cantidades de neuronas aparecen desde el tercer trimestre de gestación hasta el primer año de vida postnatal, debido a la diferenciación del neuroepitelio, el cual produce neuroblastos (células totipotenciales) que pasan por etapas apolar, bipolar y multipolar, hasta llegar a neuronas maduras.

El neuroepitelio produce primero neuroblastos, y cuando deja de hacerlo, comienza a producir células con funciones distintas a las de la neurona. Un tipo celular formado son los glioblastos, precursores de diversos tipos de células gliales. En algún punto cerca del día 33 de gestación, estas células realizan una división asimétrica que marca el comienzo propio de la neurogénesis. En esta etapa del neurodesarrollo se da origen a, aproximadamente, cien mil millones de neuronas cerebrales y de células gliales.

Existen dos tipos de división celular:

• La división simétrica: Aquí hay un aumento de las células proliferas, que conforman la base de las células presentes en el sistema nervioso central. Cuando el eje de separación es vertical, quedan dos células que siguen adheridas a la membrana limitante interna. Por lo tanto, estas dos células seguirán siendo células precursoras, asegurando la formación de gran cantidad de neuroblastos.
• La división asimétrica: En ella, dependiendo de los factores genéticos, las células pueden seguir siendo proliferas o convertirse en neuronas o células gliales. Si el eje de separación es horizontal, una célula queda adherida a la Membrana Limitante Interna (M.L.I.) y la otra queda libre, desprendiéndose hacia la Capa del Manto, que es la capa celular que queda inmediatamente alrededor del canal central (conteniendo cuerpos neuronales, la sustancia gris). Por fuera de la Capa del Manto existe otra capa, la Capa Marginal, que corresponde a las prolongaciones dendríticas y axónicas provenientes de los neuroblastos de la capa del manto, y que dará origen a la sustancia blanca.

Migración Neuronal

El proceso de migración neuronal tiene lugar entre el tercer y quinto mes de embarazo. Las células que nacen en las regiones proliferativas de la Zona Ventricular (ZV) y la Zona Subventricular (ZSV) (aquellas que no están adheridas a la superficie ventricular) migran hacia la placa cortical guiándose por las proyecciones basales dispuestas durante la expansión radial de las células de la glía.

Las primeras capas ya establecidas son observables por histología a partir de la semana 12 de gestación; sin embargo, a partir de la semana 17, estas pueden distinguirse mediante imagenología con el uso de la resonancia nuclear magnética. Se cree que las células progenitoras procedentes de la ZV constituyen el recurso principal para las capas más basales de la corteza (V y VI), mientras que las de la ZSV corresponden sobre todo a las capas superficiales (IV, III y II). Algunos elementos intrínsecos, como fallas en la expresión genética, o extrínsecos, como la exposición materna a cocaína, pueden interferir de manera importante en este proceso, por lo que los defectos neurogénicos de migración deben ser considerados de naturaleza multifactorial.

Diferenciación y Mielinización

La diferenciación celular es un proceso en el cual las células precursoras, siguiendo los patrones genéticos determinados, adquieren un verdadero cambio fenotípico hacia tipos celulares específicos o especializados. En este período ocurre la diferenciación de las neuronas en la subplaca, donde la capa cortical se organiza con ayuda de esta subplaca, que envía energía para que las neuronas se activen y comiencen a desarrollarse. También se produce el proceso de laminación, donde se organiza la formación de las seis capas de la corteza cerebral adulta. Se observa, además, la proliferación y diferenciación de células gliales, aquellas que migraron junto con las neuronas pero que no se diferenciaron.

La mielinización es el proceso en el que los axones son cubiertos con mielina. Este proceso se da de abajo hacia arriba y de occipital a frontal; es decir, inicia desde el tronco y va subiendo hasta la corteza. Asimismo, comienza en el lóbulo occipital y luego avanza hacia los lóbulos temporales y frontales. Algunas células nerviosas forman una cubierta protectora llamada mielina que acelera la transmisión de señales entre nervios. La mielina comienza a formarse en el tercer trimestre y continúa después del nacimiento hasta bien entrada la edad adulta.

Defectos del Tubo Neural

Si el proceso de neurulación se ve alterado, puede dar lugar a una serie de defectos congénitos conocidos como defectos del tubo neural. Estos incluyen anencefalia, una condición en la que falta gran parte del cerebro y del cráneo, y espina bífida, en la que la médula espinal no se cierra completamente. Un defecto en el cierre de los neuroporos produce una alteración grave en el desarrollo del sistema nervioso, como la anencefalia y la mielosquisis. Mutaciones a nivel genético, como en el gen Pax6, se relacionan con la disminución neuronal de las capas superficiales de la corteza cerebral, mientras que el déficit de otros genes puede impactar el tamaño y proliferación de la zona subventricular.

Factores que Influyen en el Desarrollo Temprano del Sistema Nervioso

El desarrollo del cerebro del bebé es un proceso complejo que comienza en las primeras semanas del embarazo y continúa años después del nacimiento. Durante la gestación y el primer año de vida, el cerebro en desarrollo es especialmente susceptible a los factores ambientales, los cuales pueden provocar cambios duraderos en su estructura y funcionamiento mediante procesos epigenéticos.

• Ácido Fólico: Tomar un suplemento de ácido fólico durante (e incluso antes) del embarazo es crucial. El ácido fólico es una vitamina B esencial para el desarrollo del cerebro y la médula espinal. Consumir suficiente ácido fólico reduce considerablemente el riesgo de defectos del tubo neural como la espina bífida y la anencefalia. El tubo neural se forma en etapas tempranas del embarazo, por lo que los expertos recomiendan tomar 400 microgramos de ácido fólico al día al menos un mes antes de buscar el embarazo.
• Ácidos Grasos Omega-3: Consumir pescado cocido 2 a 3 veces por semana, especialmente pescado graso como el salmón, aporta ácidos grasos omega-3. Estos promueven el desarrollo del cerebro del bebé durante el embarazo hasta la niñez. Es importante elegir pescados con alto contenido de omega-3 y bajo en mercurio u otros contaminantes que pueden dañar el sistema nervioso en desarrollo.
• Factores Ambientales: La influencia del ambiente abarca tanto la perspectiva psicológica y social como el efecto de la contaminación ambiental. Investigaciones indican que las prácticas de crianza en los primeros años son fundamentales para el desarrollo de sistemas cerebrales asociados con el afecto y el apego. Además, la experiencia durante el desarrollo temprano ejerce una influencia considerable en la función cerebral, contribuyendo a las diferencias individuales que pueden llevar a trastornos conductuales y patologías mentales en la infancia.
• Factores Adversos Documentados: Entre los efectos adversos ambientales más documentados se encuentran el consumo de tabaco por parte de la madre, la depresión materna, el índice de masa corporal de la madre, el peso al nacer del bebé, la edad gestacional y el orden de nacimiento. Es crucial considerar los factores externos para proteger e impulsar el neurodesarrollo.

Hitos Clave en el Desarrollo Cerebral Fetal

El desarrollo embrionario dura 8 semanas y finaliza cuando el embrión mide 30 mm. Durante este periodo, se producen transformaciones significativas:

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