El programa estatal de cribado neonatal de enfermedades endocrino-metabólicas tiene como objetivo principal identificar y tratar precozmente a los recién nacidos afectados.
Enfermedades Metabólicas Congénitas (EMC)
Las enfermedades metabólicas congénitas son trastornos bioquímicos originados por alteraciones genéticas que afectan específicamente a una proteína o enzima que interviene en algún proceso metabólico. Estas condiciones pueden interferir con procesos vitales como la descomposición de los alimentos para obtener energía, la eliminación de desechos o la producción de enzimas necesarias para el correcto funcionamiento del organismo.
Tipos de Enfermedades Metabólicas
- Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD): Afecta a la capacidad del cuerpo para descomponer ciertas grasas y convertirlas en energía. Puede derivar en fatiga, cansancio grave, enfermedad hepática, entre otros. Parte de su tratamiento es seguir una dieta baja en grasa y rica en carbohidratos, además de evitar largos periodos de ayuno.
- Fenilcetonuria: Consiste en la acumulación en el organismo de fenilalanina, debido a un déficit o ausencia de la enzima responsable de su degradación o metabolismo. La fenilalanina es uno de los 9 aminoácidos esenciales para el organismo, y se aporta a través de la dieta mediante alimentos que contengan proteínas o el aspartamo, un edulcorante. La acumulación de este aminoácido puede generar convulsiones, problemas de crecimiento, erupciones cutáneas, entre otras. Su tratamiento consiste en una dieta con restricción de proteínas a base de leches especiales y vegetales.
- Galactosemia: Se trata de una deficiencia de las enzimas que degradan la galactosa, por lo que se acumula en el organismo convirtiéndose en un metabolito tóxico. Los signos y síntomas son disfunción hepática y renal, déficit cognitivo, cataratas, entre otros. Su tratamiento es la restricción dietética de productos lácteos, ya que contienen lactosa que al metabolizarse da lugar a galactosa.
Frecuencia y Tasa de Portadores
Aunque las enfermedades metabólicas son consideradas raras de manera aislada, su impacto puede ser significativo. La frecuencia de estas enfermedades varía según la población y la región geográfica pero consideradas de manera conjunta afectan a un porcentaje relevante de los neonatos. Por ejemplo, de forma general, la fenilcetonuria y la deficiencia de MCAD afectan a 1 de cada 10.000 neonatos y la galactosemia a 1 de cada 77.000.
Es fundamental recordar que muchas de estas enfermedades son hereditarias; en estos casos, generalmente ambos progenitores son portadores asintomáticos de la enfermedad y transmiten la copia dañada del gen a su descendencia, causando la enfermedad. En el caso de la galactosemia, se estima que aproximadamente 1 de cada 64-108 personas de ascendencia europea son portadoras de una variante en el gen responsable de la enfermedad, mientras que para la fenilcetonuria se estima que esto ocurre en 1 de cada 50 personas. Estos valores indican que la alteración en el gen se puede transmitir a sus hijos sin manifestar, necesariamente, la enfermedad ellos mismos. Es por eso que el cribado y la detección temprana son de vital importancia.
Cribado de Enfermedades Metabólicas en Neonatos
La prueba del talón suele ser la aproximación más común para el cribado neonatal. Esta herramienta es esencial en la detección temprana de enfermedades metabólicas y genéticas en recién nacidos. La prueba se realiza entre las primeras 24 y 48 horas de vida con una muestra de sangre del talón del bebé que es posteriormente analizada.
Por otro lado, las pruebas genéticas permiten el análisis de un mayor número de enfermedades a partir de una muestra de sangre o de saliva, con el fin de identificar alteraciones que puedan causar alguna enfermedad metabólica. Además de la cantidad de enfermedades que pueden revelarse con estos estudios, otra ventaja del uso de pruebas genéticas es su alto rendimiento frente a las pruebas bioquímicas.
La detección temprana de enfermedades metabólicas en neonatos es crucial para brindarle al bebé una vida saludable. Cuando estas condiciones se detectan de manera oportuna, se pueden iniciar tratamientos específicos que pueden prevenir el desarrollo de síntomas graves y mejorar la calidad de vida del bebé. En el caso de varias metabolopatías, una dieta adecuada puede prevenir la aparición de síntomas graves.
Manejo Clínico de Alteraciones Metabólicas Neonatales Específicas
1. Galactosemia
La galactosemia es una rara deficiencia enzimática del metabolismo de la galactosa, con un patrón hereditario autosómico recesivo. Los síntomas iniciales en el recién nacido son inespecíficos, presentando vómitos, rechazo de las tomas, letargo e ictericia. El tratamiento se basa principalmente en una restricción de galactosa en la dieta. Debe alimentarse a los bebés con fórmulas especiales libres de galactosa, por lo que la lactancia materna está contraindicada.
2. Fenilcetonuria
Inicialmente se suspenderá la lactancia materna o la fórmula de inicio hasta conseguir unos niveles tolerables de fenilalanina plasmática en el recién nacido. Dado que la fenilalanina es imprescindible en una cantidad mínima para la vida humana, el tratamiento posterior consiste en restringir, no eliminar, de la dieta los alimentos que contienen más fenilalanina. Desde que hacia 1980 se supo que la leche materna tiene menor concentración de fenilalanina que la leche de fórmula, la lactancia materna, suplementada con fórmulas especiales libres de fenilalanina, se considera hoy en día un método indicado de alimentación para lactantes afectos de fenilcetonuria, siendo menor la cantidad de leche especial necesaria en estos niños. Se deben realizar controles plasmáticos frecuentes, que permitirán ir variando la cantidad de fórmula especial ofertada en cada toma antes del pecho o el número diario de tomas de leche materna. Más de la mitad de la dieta puede llegar a ser de leche materna.
3. Fibrosis Quística
La fibrosis quística es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva que afecta principalmente a los pulmones, y en menor medida al páncreas, hígado e intestino, provocando la acumulación de moco espeso y pegajoso en estas zonas. La afectación del páncreas comienza desde la vida fetal, entre la 28 y 32 semanas de gestación, con la detención del desarrollo acinar. Al año de edad se ha producido ya destrucción acinar avanzada con sustitución por tejido fibroso y grasa. Posteriormente desaparecen del todo los conductillos, los acinos, los lóbulos e islotes pancreáticos, siendo sustituidos por zonas atróficas. Las manifestaciones clínicas de la alteración pancreática se deben a la pérdida de la función de los acinos y de los conductos.
4. Hiperbilirrubinemia Neonatal
Casi todos los recién nacidos desarrollan niveles elevados de bilirrubina indirecta respecto a los niveles normales del adulto.
4.1. Causas de Hiperbilirrubinemia
Se produce por el recambio aumentado de glóbulos rojos en el recién nacido, debido a su mayor cantidad y menor vida media, unido a un aclaramiento disminuido, principalmente debido a la deficiencia de la enzima hepática uridindifosfato glucuronosiltransferasa (su actividad a los 7 días de vida es del 1% respecto a la actividad de esta enzima en el adulto). La lactancia materna, la hipogalactia primaria o secundaria, la poliglobulia o la reabsorción de hematomas presentes al nacimiento pueden aumentar esta hiperbilirrubinemia fisiológica, convirtiéndola en hiperbilirrubinemia fisiológica de curso anómalo, pudiendo precisar tratamiento. La hiperbilirrubinemia en los primeros días de vida puede también responder a la isoinmunización Rh o isoinmunizaciones de grupo. Otras causas posibles pueden ser las anemias hemolíticas de distintas causas, las infecciones del recién nacido o las infecciones intrauterinas. La medición de bilirrubina transcutánea es un método muy útil de cribado, incluso en prematuros.
4.2. Hiperbilirrubinemia y Lactancia Materna
Los bebés alimentados al pecho tienen un mayor riesgo de presentar hiperbilirrubinemia que los alimentados con fórmula, pero los riesgos conocidos de desarrollar una encefalopatía aguda por bilirrubina son tan pequeños que los beneficios de la lactancia superan con creces ese pequeño aumento de riesgo. Además, el primer abordaje para mitigar la hiperbilirrubinemia asociada a la lactancia es asegurar que esta se realice satisfactoriamente. El inicio temprano de la lactancia materna exclusiva y el apoyo a dicha lactancia previene la aparición de hiperbilirrubinemia en rango de tratamiento si se consigue mantener un adecuado nivel de hidratación del recién nacido. El uso de suplementos con leche materna extraída, leche proveniente de un banco de leche humana o fórmula debe limitarse a bebés con una pérdida ponderal superior al 10% tras haber intentado corregir los problemas para la lactancia, en casos de insuficiencia en la producción o transferencia de leche documentada, o en caso de evidencia de deshidratación significativa. Es importante dar información que ayude a las madres a la detección de las señales precoces de hambre para un buen funcionamiento de la lactancia.
Los lactantes pretérmino tienen mayor riesgo de hiperbilirrubinemia severa debido a su mayor probabilidad de presentar dificultades para la lactancia y a un retraso en la madurez del hígado que se manifiesta en su capacidad para conjugar bilirrubina. Esto frecuentemente se traduce en ictericia por inanición acompañada de altos niveles de bilirrubina.
4.3. Tratamiento de la Hiperbilirrubinemia
En caso de que la bilirrubina sérica llegue a concentraciones en rangos potencialmente tóxicos, hay diferentes opciones de tratamiento disponibles. La fototerapia se realizará de forma intensiva. Aunque actualmente se recomienda que las unidades de neonatología sean abiertas las 24 horas del día y que los recién nacidos puedan ser acompañados por sus madres en todo momento, la realidad es que el ingreso hospitalario dificulta la lactancia. Por este motivo, algunos autores proponen la posibilidad de administrar suplementos de leche en pequeñas cantidades con una taza u otro dispositivo diseñado para la suplementación que evite la confusión pezón-tetina, como posible alternativa en caso de querer evitar esa separación, aunque es controvertido. Las fórmulas con proteínas hidrolizadas (fórmulas elementales) han demostrado ser más efectivas que la fórmula estándar en la prevención de la absorción intestinal de bilirrubina.
Actualmente, en caso de sospecha de ictericia secundaria a la lactancia materna, no se recomienda su retirada temporal durante 24-48 horas propuesta en el pasado, dado el riesgo que supone para el mantenimiento de la lactancia. En caso de no conseguir mantener los niveles de bilirrubina sérica por debajo de los niveles de riesgo de toxicidad neurológica, se recurrirá a la exanguinotransfusión. Este es un procedimiento agresivo que siempre se intentará evitar previamente mediante el uso de fototerapia intensiva, fluidoterapia y administración de gammaglobulina en caso de asociar isoinmunización por incompatibilidad Rh o de grupo.
5. Hipoglucemia Neonatal
Durante la transición normal a la vida extrauterina, la concentración de glucosa en sangre en el recién nacido a término sano cae durante las dos primeras horas después del parto, alcanzando un nadir fisiológico que generalmente no es inferior a 40 mg/dl.
5.1. Manejo de la Hipoglucemia
El principal problema a la hora de manejar la hipoglucemia del recién nacido es que no se ha establecido una concentración numérica precisa de glucosa en sangre y/o la duración de la hipoglucemia que predigan con precisión un resultado deficiente del desarrollo neurológico. Se iniciarán los controles a las 2 horas de vida, nunca antes en recién nacidos asintomáticos, ya que son esperables niveles fisiológicamente bajos, y se caería en el sobrediagnóstico y la sobre-intervención. Posteriormente se realizarán controles cada 3-6 horas antes de las tomas. Se recomienda mantener dichos controles las primeras 12 horas de vida en recién nacidos grandes para la edad gestacional y en hijos de madre diabética, y hasta las 24-36 horas de vida en los recién nacidos con retraso del crecimiento intrauterino, pequeños o prematuros.
5.2. Lactancia Materna y Hipoglucemia
El amamantamiento temprano y exclusivo satisface las necesidades nutricionales y metabólicas de los bebés sanos nacidos a término. Es importante el inicio precoz y exclusivo de la lactancia materna, fomentando el método piel con piel inmediato e ininterrumpido, que además ayudará a mantener la temperatura y a favorecer el establecimiento de la lactancia. En caso de presentar factores de riesgo para la hipoglucemia y precisar controles, se realizarán encima de la madre, sin necesidad de separación entre la madre y el bebé. En caso de presentar una determinación baja de glucemia, se recomendará el aumento de la frecuencia de las tomas a cada 1-2 horas máximo. En caso de no ser posible o no ser suficiente, se recomienda alimentar con 1-3 ml/kg (máximo 5 ml/kg) con leche materna extraída o fórmula si no se dispone de leche materna. No es adecuado administrar suero glucosado, práctica habitual en el pasado, debido a la cantidad insuficiente de energía que aporta y a su falta de proteínas, además de suponer un riesgo para el mantenimiento de la lactancia, ya que puede disminuir la ingesta. No se debe alimentar a la fuerza. Si el bebé está simplemente agotado y no realiza una buena ingesta, se puede valorar iniciar la administración nasogástrica con leche materna, pero observando atentamente los signos de intolerancia. Se debe tranquilizar explícitamente a las madres, asegurándoles que su leche no tiene nada malo y que la necesidad de suplementación suele ser siempre temporal.
Síndrome Metabólico en Neonatos y Factores de Riesgo
Aunque el síndrome metabólico se define más comúnmente en adultos y adolescentes, los factores de riesgo y las bases fisiopatológicas pueden tener su origen en el período neonatal. La resistencia a la insulina (RI) es un trastorno inicial que parece centrarse en el adipocito, consistiendo en una incapacidad para continuar almacenando ácidos grasos. En personas obesas, se produce un aumento de la liberación de ácidos grasos al torrente circulatorio, que juegan un papel importante en el desarrollo de la RI, contribuyendo al estrés oxidativo, la inflamación y la reactividad vascular.
Factores de Riesgo Neonatales y Desarrollo Futuro
- Los niños nacidos pequeños para la edad gestacional, en particular si se ha seguido de un rápido incremento del peso en los primeros meses de vida, presentan un mayor riesgo de resistencia a la insulina (RI), diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y aterosclerosis en la vida adulta. La reducción del aporte de oxígeno y nutrientes determina una respuesta adaptativa en el feto, que tiende a preservar la diferenciación y maduración de los órganos a expensas de un menor crecimiento y una menor acumulación de energía (glucógeno y grasa).
- El síndrome de ovario poliquístico (SOP) y la acantosis nigricans se asocian a resistencia a la insulina. Diferentes estudios han demostrado que el 30% de las mujeres entre 14 y 19 años con SOP tienen alteraciones de la tolerancia a la glucosa, y el 55%-75% asocian sobrepeso/obesidad.
Metabolismo de la Glucosa y Pubertad
Los valores de los índices de RI cambian a lo largo de la infancia, sobre todo en los diferentes estadios de la pubertad, ya que esta contribuye a la insulinorresistencia. Diferentes estudios han demostrado que el metabolismo de la glucosa estimulado por la insulina es un 30% más bajo en los niños en estadios de Tanner II al IV, comparado con el estadio I y el adulto. La cuantificación de la RI se puede realizar por métodos basados en la medida de los niveles de glucemia e insulina en ayunas o tras sobrecarga oral de glucosa. Asimismo, el índice HOMA (Homeostasis Model Assessment) estima la RI como el producto de la insulina en ayunas por la glucemia en ayunas, dividido por 22,5.
Dislipidemias y Síndrome Metabólico
Las dislipidemias se caracterizan por un aumento de los niveles de triglicéridos, disminución del C-HDL y aumento del C-LDL, que se asocian estrechamente con RI. La hipertrigliceridemia es la alteración más precoz en el SM, se debe al aumento de la síntesis hepática de partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y a la alteración de su catabolismo por disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa.
Inflamación y Aterosclerosis
El tejido adiposo no es un reservorio pasivo de energía; al contrario, se trata de un auténtico órgano de gran actividad endocrina y metabólica, que segrega determinados péptidos y citoquinas a la circulación. Actualmente, se dispone de suficiente evidencia científica para afirmar la participación de la inflamación en el desarrollo de la aterosclerosis. Así, diferentes estudios poblacionales indican que los marcadores biológicos de la inflamación son predictores de enfermedad cardiovascular, siendo la elevación de los niveles séricos de la proteína C reactiva (PCR), la interleuquina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), los que presentan una mayor correlación con las alteraciones que constituyen el síndrome metabólico.
Los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan de forma negativa con el índice de masa corporal y con el contenido de masa grasa, en asociación con la grasa visceral. La correlación negativa entre la adiponectina circulante y la presencia de obesidad está bien establecida y la pérdida de peso determina un aumento en la concentración de adiponectina.
Dieta y Ejercicio Físico
En cuanto a la composición de la dieta, se aconseja una dieta equilibrada, en la que el porcentaje de calorías aportadas por cada uno de los principios inmediatos sea: 50% en forma de hidratos de carbono, 30% de grasas y 20% de proteínas. Las proteínas deben ser de alto valor biológico. La grasa aportará ácidos grasos esenciales y vitaminas liposolubles, y favorecerá la sensación de saciedad. El ejercicio físico regular puede mejorar la sensibilidad a la insulina en un 40% y disminuir la lipogénesis. Además, mejora los niveles de C-HDL y la función endotelial. Es útil para mantener la pérdida de peso y debe ser individualizado, realizando 30-60 minutos de ejercicio aeróbico diario.
Tratamiento Farmacológico
A menudo, hay que recurrir al tratamiento farmacológico, ya que los cambios en el estilo de vida son a veces complicados en los adolescentes. Los pacientes sintomáticos en el momento del diagnóstico, especialmente si tienen cetosis, deben recibir tratamiento con insulina. Una vez controlada la hiperglucemia, puede sustituirse progresivamente por Metformina, que es una biguanida cuya acción consiste en la disminución de la producción hepática de glucosa, incremento de la sensibilidad a la insulina y mayor captación periférica de glucosa mediada por la insulina. Asimismo, la esteatohepatitis no alcohólica asociada a obesidad presenta buena respuesta a metformina. Como principal efecto secundario, está descrita la diarrea, pero el efecto más grave es la acidosis láctica, por lo que en situaciones que predispongan a hipoxia celular deberá ser interrumpida. En los pacientes asintomáticos, cuando no son suficientes las recomendaciones del cambio en los estilos de vida para conseguir los objetivos glucémicos, debe iniciarse tratamiento con Metformina.
En los casos en que la metformina no consiga un control metabólico adecuado, debe iniciarse tratamiento con análogos de insulina.
Recomendaciones Dietéticas y Farmacológicas para la Dislipidemia
La American Heart Association y la Academia Americana de Pediatría han ofrecido unas recomendaciones dietéticas basadas en las nuevas pautas para niños mayores de 2 años de edad y adolescentes. La ingesta calórica debe ser adecuada con la suficiente actividad física, para conseguir un peso adecuado. Se deben consumir más frutas, verduras, pescados, cereales integrales y productos lácteos desnatados. Se recomienda la disminución de zumos de frutas, bebidas y alimentos edulcorados con azúcar y sal.
- Estanoles y esteroles de plantas: Se añaden a las margarinas, zumos de naranja, yogur líquido, barras de cereales y suplementos dietéticos. Estos compuestos actúan disminuyendo la absorción intestinal de colesterol exógeno de origen alimentario, así como del colesterol endógeno de origen biliar.
- Resinas de intercambio iónico: Los estudios en población infantil han demostrado una reducción en los niveles de C-LDL. El grado de cumplimiento es variable, y no se han observado cambios en el patrón de crecimiento, aunque sí se detecta una disminución de los niveles séricos de folatos, carotinoides y vitamina E.
- Ezetimibe: Se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, reduciendo su paso hacia el hígado.
- Estatinas: Disminuyen la síntesis endógena de colesterol mediante inhibición competitiva de la enzima HMG-CoA reductasa. No se han publicado casos de miositis, miopatía o rabdomiolisis, y se han encontrado algunos casos de elevaciones asintomáticas de la CPK y enzimas hepáticas.
- Fibratos: Actúan estimulando los receptores nucleares "receptores activados de proliferación de los peroxisomas" (PPAR), en concreto los alfa. Dan lugar a un aumento del catabolismo de las partículas ricas en TG y a una disminución plasmática de las concentraciones de VLDL y triglicéridos. Producen un aumento de HDL-C y una disminución moderada del LDL-C. Los más utilizados son: bezafibrato, fenabibrato y gemfibrozil.
Manejo de la Hipertensión Arterial
En la fase de pre-hipertensión (niveles de T.A. entre el percentil 90-95 o TA >120/80 mmHg en adolescentes), la recomendación es realizar cambios en los estilos de vida, principalmente si existe historia familiar de hipertensión arterial o enfermedad cardiovascular prematura, con pérdida de 1-2 kg de peso/mes. La modificación de los estilos de vida se considera un elemento clave a la hora de mejorar los diferentes factores que definen el SM.
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