Células Madre Embrionarias: Avances y Desafíos en Investigación

Las células madre embrionarias (CME) humanas son un tipo celular extraordinario, derivadas de la masa celular interna (MCI) de un embrión muy temprano, generalmente obtenidas de programas de fertilización in vitro. Estas células poseen la capacidad de expandirse indefinidamente en cultivo, manteniendo un estado indiferenciado (autorrenovación) y la habilidad de diferenciarse en prácticamente cualquier tipo de célula del cuerpo humano. Esto las convierte en un recurso renovable crucial para futuras terapias de reemplazo celular destinadas a tratar enfermedades devastadoras como el Parkinson, la diabetes, y lesiones de la médula espinal.

Comprendiendo la Decisión entre Autorrenovación y Diferenciación

Para que el potencial de las CME humanas se explote plenamente en la clínica, es fundamental comprender mejor cómo estas células eligen entre la autorrenovación y la diferenciación hacia un tipo celular específico. Actualmente, el cultivo de CME humanas es un desafío, y la comprensión de este mecanismo de decisión es el problema central en la investigación con células madre.

Diferencias entre Células Madre Embrionarias de Ratón y Humanas

Se han identificado varias vías de señalización importantes para la autorrenovación de las células madre embrionarias de ratón (CME de ratón), lo que ha permitido cultivarlas en condiciones completamente definidas. Sin embargo, estas vías no parecen funcionar de la misma manera en las CME humanas, lo que sugiere diferencias significativas entre ambas especies. Esta observación indica que la investigación en CME humanas podría no beneficiarse directamente de los hallazgos en CME de ratón.

A pesar de esto, descubrimientos recientes en CME de ratón han revelado que la autorrenovación no requiere factores de crecimiento o citoquinas adicionales, sino simplemente la eliminación de señales que inducen la diferenciación. Estos hallazgos abren una nueva perspectiva para comprender las CME humanas y cómo controlar su crecimiento y destino en el laboratorio.

Aplicaciones Potenciales de las Células Madre Embrionarias

La capacidad de las CME humanas para producir cualquier tipo de tejido humano indefinidamente las posiciona como clave para reemplazar células perdidas en enfermedades. Para que las CME humanas sean de utilidad clínica, deben multiplicarse en grandes cantidades, lo que exige a los científicos aprender a controlar su crecimiento en el laboratorio.

Cuando una CME humana se divide, puede producir copias idénticas de sí misma (autorrenovación) o diferenciarse en células más especializadas, como células nerviosas o musculares. Comprender cómo las células madre toman esta decisión es el desafío principal en su investigación.

Investigación Reciente y Avances

Investigaciones recientes buscan aplicar el conocimiento obtenido de estudios extensos en CME de ratón para entender mejor la decisión de autorrenovación o diferenciación en CME humanas. Algunos estudios relevantes incluyen:

• Open Biol (2017): El agotamiento de Tcf3 y Lef1 mantiene la autorrenovación de las células madre embrionarias de ratón. (PubMed: 28288968)
• International Stem Cells (2015): Función dual de la señalización Wnt durante la diferenciación neuronal de células madre embrionarias de ratón. (PubMed: 25945099)
• EMBO J (2013): Las vías de autorrenovación de las células madre embrionarias convergen en el factor de transcripción Tfcp2l1. (PubMed: 23942238)
• J Cell Science (2013): Gbx2, un objetivo de LIF/Stat3, promueve la reprogramación y la retención del estado fundamental pluripotente. (PubMed: 23345404)
• Cell (2008): Células madre embrionarias competentes de la línea germinal derivadas de blastocistos de rata. (PubMed: 19109898)
• Stem Cell Reports (2015): Klf2 y Tfcp2l1, dos objetivos de Wnt/beta-catenina, actúan sinérgicamente para inducir y mantener la pluripotencia ingenua. (PubMed: 26321140)
• Nat Comm (2013): La modulación de la función beta-catenina mantiene la autorrenovación de las células madre del epiblasto de ratón y de las células madre embrionarias humanas. (PubMed: 23985566)
• Current Opinion Genet Dev (2015): Nuevos conocimientos sobre el mecanismo conservado de mantenimiento de la pluripotencia. (PubMed: 26183186)
• Current Opinion Genet Dev (2014): Vías de señalización en pluripotencia ingenua inducida. (PubMed: 25173148)
• BMB Rep (2015): Mantenimiento de células madre mediante la manipulación de vías de señalización: pasadas, actuales y futuras. (PubMed: 26497581)
• J Cell Science (2016): Las vías de señalización Wnt/beta-catenina y LIF-Stat3 convergen en Sp5 para promover la autorrenovación de células madre embrionarias de ratón.

Noticias y Descubrimientos Recientes

El Reino Unido y Corea del Sur han hecho públicos importantes descubrimientos en la investigación con células madre, considerándolos pasos fundamentales hacia la terapia celular para pacientes con determinadas enfermedades.

Clonación de Embriones Humanos en Europa

Investigadores de la Universidad de Newcastle en el Reino Unido lograron clonar el primer embrión humano en Europa. El equipo utilizó óvulos de embriones supernumerarios de mujeres sometidas a tratamientos de fecundidad in vitro (FIV), eliminando el material genético y reemplazándolo con ADN de células madre embrionarias. A pesar de la controversia, muchos científicos creen que estas técnicas podrían crear embriones clonados, de los cuales se extraerían células madre para tratar enfermedades, gracias a su capacidad de desarrollar virtualmente cualquier tejido corporal para reemplazar células dañadas en enfermedades como el Parkinson y la diabetes.

En Newcastle, el equipo creó tres embriones en fase muy temprana, uno de los cuales se desarrolló hasta blastocisto. Aunque el clon solo sobrevivió cinco días y no se pudieron extraer células madre, este avance es importante. Surgió de un experimento para investigar la viabilidad de óvulos de mujeres sometidas a FIV para producir clones. El equipo ha obtenido permiso para crear más clones, centrándose en pacientes con diabetes Tipo 1 para estudiar el origen de la enfermedad.

Creación de Células Madre Individualizadas en Corea del Sur

En Corea del Sur, científicos de la Universidad Nacional de Seúl han creado por primera vez células madre individualizadas que se corresponden con las de seres humanos. Obtuvieron células de la piel de pacientes con daños en la médula espinal o trastornos genéticos, e insertaron este material genético en un óvulo donado. Los resultados son relevantes, ya que al clonar las células madre a partir de las propias células de la piel de los pacientes, se reduce la probabilidad de rechazo inmunitario en futuras terapias.

Avances en la Comprensión de las Células Madre

La comprensión y manipulación de las células madre han avanzado rápidamente. En enero, científicos de la Universidad de Wisconsin-Madison convirtieron células madre en células de los nervios espinales, una posible plataforma para curar enfermedades neuronales motoras. En febrero, la Universidad de Illinois en Chicago anunció el uso de células madre para implantes mamarios en cirugía plástica. Un documento de la Universidad de California reportó que ratas con lesiones en la médula espinal recuperaron su capacidad de andar tras ser tratadas con células madre embrionarias humanas.

El avance en Europa ha sido menos espectacular, en parte debido a las estrictas restricciones o prohibiciones de clonación en muchos países. Aunque la clonación reproductiva es ilegal en el Reino Unido, en 2004 se concedieron licencias para clonar embriones humanos con fines de investigación de células madre por primera vez.

Preguntas Frecuentes sobre las Células Madre

Las células madre son un tipo especial de células con dos propiedades fundamentales: pueden producir más células idénticas a ellas (autorrenovación) y pueden diferenciarse en otras células especializadas. Se encuentran en casi todos los tejidos del cuerpo, siendo esenciales para el mantenimiento y la reparación tisular. Según su ubicación, pueden convertirse en diferentes tejidos, como células madre hematopoyéticas en la médula ósea que producen células sanguíneas, o neuronas cerebrales, células del músculo cardíaco u óseas.

Tipos de Células Madre

• Células madre embrionarias: Son las más versátiles, capaces de convertirse en todas las células del feto en desarrollo.
• Células madre adultas: Se encuentran en pequeñas cantidades en la mayoría de los tejidos adultos. Tienen una capacidad más limitada para generar diferentes células.
• Células madre pluripotentes inducidas (iPS): Células adultas modificadas genéticamente para adquirir propiedades similares a las células madre embrionarias. Podrían usarse en lugar de CME para evitar problemas éticos y el rechazo inmunitario.
• Células madre perinatales: Descubiertas en el líquido amniótico y la sangre del cordón umbilical, pueden convertirse en células especializadas.

Interés en las Células Madre

Los investigadores estudian las células madre para:

• Comprender el desarrollo de enfermedades: Observando la maduración de células madre en células de huesos, músculo cardíaco, nervios, etc., se puede entender mejor cómo se desarrollan las enfermedades.
• Generar células sanas (medicina regenerativa): Las células madre pueden ser orientadas para convertirse en células específicas y reparar tejidos dañados por enfermedades. Esto podría beneficiar a pacientes con leucemia, linfoma, anemia aplásica, diabetes tipo 1, Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, insuficiencia cardíaca, osteoartritis, entre otras afecciones.
• Probar la seguridad de nuevos medicamentos: Algunos tipos de células madre pueden usarse para evaluar la seguridad y toxicidad de medicamentos en desarrollo antes de su administración en humanos.

Fuentes de Células Madre

• Células madre embrionarias: Provienen de embriones de 3 a 5 días (blastocistos, con unas 150 células). Son pluripotentes y pueden dividirse en más células madre o convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo, ideal para regenerar tejidos y órganos.
• Células madre adultas: Se hallan en la médula ósea o la grasa. Tienen una capacidad más limitada en comparación con las embrionarias. Aunque prometedoras, podrían no ser tan versátiles ni duraderas y son más propensas a irregularidades. Sin embargo, se ha descubierto que son más adaptables de lo que se pensaba.
• Células adultas modificadas (iPS): Los científicos han reprogramado genéticamente células adultas para que se comporten como CME, lo que podría evitar problemas éticos y el rechazo inmunitario. Sin embargo, aún se desconoce si su uso en humanos causará efectos adversos.
• Células madre perinatales: Se encuentran en el líquido amniótico y la sangre del cordón umbilical, con capacidad para convertirse en células especializadas.

Controversia en torno al Uso de Células Madre Embrionarias

Las CME se obtienen de embriones en etapa temprana, formados por fertilización in vitro. Debido a su origen, se han planteado cuestiones éticas significativas. Los Institutos Nacionales de Salud establecieron en 2009 pautas para su investigación, definiendo su uso y la donación, y especificando que solo pueden usarse embriones de FIV que ya no sean necesarios.

Los embriones utilizados en la investigación provienen de óvulos fertilizados en clínicas de FIV que nunca fueron implantados. Las células madre son donadas con el consentimiento informado. Estas células pueden crecer en soluciones especiales en laboratorios.

¿Por qué no usar solo Células Madre Adultas?

Aunque el progreso en la reprogramación celular y las células madre pluripotentes inducidas (iPS) ha avanzado, la reprogramación es un proceso imperfecto. Las iPS se usan para evitar dilemas éticos. No obstante, las células madre adultas podrían no ser tan versátiles ni duraderas como las embrionarias, limitando su capacidad para producir todo tipo de células y su uso para tratar diversas enfermedades. Además, son más propensas a irregularidades por factores ambientales o errores de duplicación.

Líneas de Células Madre y Terapia Regenerativa

Una línea de células madre es un grupo de células derivadas de una única célula madre original, cultivada en laboratorio. Estas células se reproducen sin especializarse, idealmente libres de defectos genéticos. Se pueden congelar y compartir con otros investigadores.

La terapia con células madre (medicina regenerativa) promueve la reparación de tejidos afectados por enfermedades, disfuncionales o lesionados, utilizando células madre o sus derivados. Representa el siguiente paso en el trasplante de órganos, usando células en lugar de donantes limitados.

En el laboratorio, las células madre se manipulan para convertirse en tipos específicos (células sanguíneas, nerviosas, musculares cardíacas) y luego se implantan en el paciente. Por ejemplo, en enfermedades cardíacas, se inyectarían células en el músculo cardíaco para reparar el tejido dañado. Ya se ha demostrado que células de médula ósea adulta, manipuladas para ser similares a las cardíacas, pueden reparar tejido cardíaco humano.

Uso Actual de Células Madre en Tratamientos

Los trasplantes de células madre, también conocidos como trasplantes de médula ósea, se han realizado durante décadas. En estos trasplantes de células madre hematopoyéticas, las células madre reemplazan a las dañadas por quimioterapia o enfermedad, o permiten que el sistema inmunitario del donante combata cánceres y enfermedades de la sangre como leucemia, linfoma, neuroblastoma y mieloma múltiple. Se utilizan células madre adultas o de cordón umbilical. Se están probando células madre adultas para otras afecciones degenerativas, como la insuficiencia cardíaca.

Desafíos del Uso de Células Madre Embrionarias en Humanos

Para que las CME sean útiles, los investigadores deben asegurar que se diferencien en los tipos celulares deseados. Aunque se han hallado formas de orientar su diferenciación, como hacia células cardíacas, la investigación continúa. Las CME pueden multiplicarse irregularmente o especializarse espontáneamente, por lo que se estudia cómo controlar su proliferación y desarrollo.

También pueden desencadenar una respuesta inmunitaria en el receptor, quien ataca las CME como invasores. Además, podrían no funcionar como se espera, con consecuencias desconocidas. Los investigadores trabajan para evitar estas complicaciones.

Clonación Terapéutica

La clonación terapéutica, o transferencia nuclear de células somáticas, es un método para crear células madre versátiles e independientes de óvulos fecundados. Implica extraer el núcleo de un óvulo no fecundado, que contiene material genético, y reemplazarlo con el núcleo de una célula donante. El óvulo resultante se divide y forma un blastocisto, creando una línea de células madre genéticamente idéntica a las células del donante, es decir, un clon.

Algunos investigadores creen que las células madre derivadas de la clonación terapéutica pueden ser más beneficiosas que las de óvulos fecundados, ya que es menos probable que las células clonadas sean rechazadas al ser trasplantadas de nuevo al donante. Además, permitiría a los investigadores observar el desarrollo exacto de una enfermedad.

Éxito de la Clonación Terapéutica en Humanos

Aunque ha habido éxito en otras especies, los investigadores aún no han logrado la clonación terapéutica en seres humanos. La investigación sobre su potencial continúa.

Nuevos Descubrimientos en Células Madre Sanguíneas Embrionarias

Ingenieros biomédicos e investigadores médicos de la Universidad de Nueva Gales del Sur (UNSW), Australia, han hecho descubrimientos en la creación de células madre sanguíneas embrionarias que podrían eliminar la necesidad de donantes. Publicados en la revista Cell Reports, estos logros se enmarcan en la medicina regenerativa y el uso de "células madre pluripotentes inducidas" (iPS) obtenidas por ingeniería inversa a partir de células de tejidos adultos, en lugar de embriones humanos o animales.

Ambos estudios son pasos importantes para comprender cómo, cuándo, dónde y qué células intervienen en la creación de células madre sanguíneas. La Dra. Li explica que aún no se comprenden completamente los procesos del microambiente durante el desarrollo embrionario que llevan a la formación de células madre sanguíneas alrededor del día 32. Es sorprendente que estas células se formen en la pared del vaso principal, la aorta. Los investigadores han demostrado que se puede generar una célula capaz de formar todos los diferentes tipos de células sanguíneas.

Los investigadores son cautelosamente optimistas sobre su logro de emular las condiciones cardíacas de los embriones con un dispositivo mecánico. El profesor Nordon recuerda que las células madre sanguíneas usadas en trasplantes requieren donantes con el mismo tipo de tejido que el paciente. La Dra. Li anunció que están trabajando en la ampliación de la fabricación de estas células mediante biorreactores. El profesor Pimanda y el Dr. Chandrakanthan identificaron las células del embrión (´células estromales PDGFRA+ derivadas de Mesp1´) que pueden convertir células endoteliales embrionarias y adultas en células sanguíneas. Estas células residen debajo de la aorta y la rodean en una ventana muy estrecha durante el desarrollo embrionario.

Mantenimiento del Estado Óptimo en Células Madre Embrionarias

Investigadores de la Unidad de Proteómica del CNIO han descrito mecanismos moleculares hasta ahora desconocidos que ayudan a mantener las células madre embrionarias en su estado ‘naïve’, el más óptimo para su uso en medicina regenerativa, aunque también el más inestable y difícil de conservar. Sus resultados, publicados en Nature Communications, abren la puerta a cultivos celulares más equilibrados y duraderos para tratamientos de infartos cerebrales, afecciones cardíacas o enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer o el párkinson. Estos hallazgos también podrían tener implicaciones para el estudio de algunos tipos de cáncer.

Pluripotencia ‘Naïve’: El Estado Ideal

Las CME son pluripotentes, capaces de generar cualquier tipo celular. Esta pluripotencia puede ser ‘primed’ (preparada para una diferenciación concreta) o ‘naïve’ (primordial, con mayor capacidad de diferenciarse en cualquier tipo celular, y por tanto, más relevante para la investigación). Sin embargo, el estado ‘naïve’ es inherentemente inestable, ya que las células reciben continuamente señales que promueven tanto su diferenciación al estado ‘primed’ como su autorrenovación. Entender los mecanismos que regulan estos estados de pluripotencia es crucial para mejorar el mantenimiento de cultivos de CME con pluripotencia ‘naïve’ equilibrada y duradera.

El método clásico para mantener CME en estado ‘naïve’ se basa en inhibir dos vías de señalización que promueven la diferenciación (método 2i). Más recientemente, se ha logrado este estado inhibiendo la actividad de Cdk8/19, una proteína que controla la expresión de genes que mantienen el estado ‘naïve’. Javier Muñoz, líder de la investigación, señala que los mecanismos moleculares de estos procesos son aún poco conocidos.

Aportación de la Proteómica

Utilizando la proteómica, técnica que estudia el conjunto de proteínas, los investigadores del CNIO han descrito una gran parte de los eventos moleculares que estabilizan estas células. Ana Martínez del Val, primera autora del artículo, explica que es la primera vez que se usa la proteómica en este contexto, analizando mecanismos a nivel de fosfoproteoma, expresión proteica y cambios en metabolitos. Esta aproximación integrativa permite obtener una imagen precisa de la plasticidad celular de las CME.

Los resultados también implican la investigación del cáncer, ya que la inhibición de Cdk8 reduce la proliferación celular en leucemia mieloide aguda y actúa como oncogén en cáncer colorrectal. Muñoz añade que la actividad de Cdk8 es enigmática, con funciones distintas según el contexto celular. Los datos revelan numerosas dianas de Cdk8 hasta ahora desconocidas, lo que puede ayudar a entender mejor sus funciones en otros contextos biológicos.

La Proteómica: Un Avance Más Allá de la Genómica

El trabajo del CNIO resalta la necesidad de integrar la proteómica en la investigación básica del cáncer. Los avances en biología molecular, como la genómica (estudio del ADN) y la transcriptómica (estudio del ARN mensajero), han sido espectaculares. La proteómica, madura en los últimos 15 años, es fundamental para completar el ciclo, ya que las anteriores no pueden estudiar procesos posteriores a la creación de proteínas, como la fosforilación. Martínez del Val subraya que la proteómica permite estudiar propiedades de las proteínas no codificadas en la información genética. Muñoz concluye que las proteínas son las responsables últimas de las funciones vitales de la célula.

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