Papel de la Insulina y los Factores de Crecimiento Similares a la Insulina en el Crecimiento Fetal

Los factores de crecimiento análogos a la insulina, conocidos internacionalmente como IGF (del inglés insulin-like growth factor), son un grupo de hormonas peptídicas que desempeñan funciones esenciales en el crecimiento corporal, el metabolismo y la homeostasis de los tejidos. Reciben su nombre por su similitud estructural con la insulina y por compartir con ella cierta capacidad para disminuir los niveles de glucosa en sangre, aunque su función principal es la regulación del crecimiento celular.

El factor de crecimiento análogo a la insulina es una proteína de pequeño tamaño que actúa como mediador principal de los efectos de la hormona del crecimiento (GH) en el organismo. Existen dos tipos principales: el IGF-1 (también denominado somatomedina C) y el IGF-2. La vía de señalización de la insulina y del IGF presenta una peculiaridad importante en cuanto a otras vías, y es que tiene un papel endocrino además del papel que puede desarrollar en la fisiología celular. Así pues, la insulina y el IGF actúan como factores de crecimiento celulares, pero también desarrollan una función hormonal regulando el crecimiento y metabolismo a nivel sistémico.

Componentes Clave de la Vía de Señalización IGF e Insulina

Para entender mejor cómo interactúan y regulan los procesos celulares, se presentan los distintos «actores» de la vía de señalización de la insulina y del IGF:

• La insulina: Suele ser producida normalmente por la célula beta del páncreas y es distribuida de forma endocrina por la sangre al resto del organismo.
• El IGF-1 e IGF-2: Fueron descritos en 1957 por Salmon y Daughaday. Son principalmente generados en el hígado, aunque también pueden sintetizarse en el músculo esquelético, y a través del torrente circulatorio pueden actuar de un modo sistémico. Sin embargo, también existe una producción de estos ligandos en los propios tejidos.

Proteínas de Unión del IGF (IGFBPs)

El IGF-1 y el IGF-2 pueden ser regulados por las proteínas de unión o BPs (binding proteins), que tienen afinidad para ambos ligandos. Generalmente, estas proteínas de unión del IGF (IGFBPs) actúan atenuando la actividad del IGF, ya que evitan que pueda unirse a su receptor.

Receptores

Existen principalmente dos tipos de receptores. Por un lado, están los receptores de la insulina que incluyen la isoforma IRA (más expresada por las células tumorales) y la isoforma IRB (habitualmente expresada por los tejidos clásicamente sensibles a la insulina en los adultos) que son generados por splicing alternativo. El receptor de IGF-1 es el principal receptor a través del cual los IGF ejercen sus acciones biológicas. Se trata de un receptor tirosina quinasa de la superficie celular que, al ser activado por la unión del IGF-1, desencadena cascadas de señalización intracelular.

Todos estos receptores son estructuras tetraméricas, caracterizados por dos «medio-receptores» cada uno de los cuales a su vez comprende una cadena predominantemente alfa extracelular que conforma el punto de unión al ligando y una cadena predominantemente beta intracelular que posee el dominio tirosinquinasa necesario para la transducción de señales. En las células pueden aparecer receptores homo o heteropolimerizados entre las distintas subunidades del receptor de insulina e IGFRs, causando la aparición de receptores híbridos.

Cascadas de Señalización Intracelular

Una vez unido el ligando adecuado en el complejo receptor (ya sea por los receptores de la insulina, los IGFRs o los híbridos de ambos), el receptor activaría la cascada de señales intracelulares, mediante las vías bien conocidas del fosfatidilinositol-trifosfato quinasa (PI3K) que activa a su vez al AKT o bien por la vía de la Ras-MAP quinasa.

Función Crucial en el Desarrollo Fetal y Placentario

El sistema de factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) participa en el desarrollo adecuado de la placenta y del feto. El crecimiento fetal debe estar controlado a nivel celular y tisular por los nutrientes proporcionados y/o por factores activos localmente, como los IgF y la GH placentaria, entre otros factores de crecimiento.

El IGF-2 desempeña un papel especialmente relevante durante el desarrollo fetal, donde es esencial para el crecimiento fetal y la formación de múltiples tejidos. Su producción es menos dependiente de la hormona del crecimiento que la del IGF-1 y está regulada por mecanismos de impronta genómica parental. Por otro lado, el IGF-1 es el principal mediador de las acciones de la hormona del crecimiento durante la vida posnatal. La hormona del crecimiento, producida por la hipófisis, estimula la producción de IGF-1 principalmente en el hígado. A su vez, el IGF-1 circulante regula la secreción de hormona del crecimiento a través de un mecanismo de retroalimentación negativa: cuando los niveles de IGF-1 son suficientes, la hipófisis reduce su producción de hormona del crecimiento. La insulina, la hormona del crecimiento y el IGF-1 interactúan de forma coordinada para regular el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos.

Factores Placentarios y Crecimiento Fetal

El hecho de que factores de crecimiento de origen placentario, como el EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), el PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas), el IGF (factor de crecimiento similar a la insulina) y el TGFα (factor de crecimiento transformador tipo α), actúen localmente favoreciendo el desarrollo y diferenciación de la placenta, otorga a la placenta funciones importantes en el desarrollo y regulación del crecimiento fetal.

Todos los tejidos fetales, incluida la placenta, expresan mRNA mensajero de IGFI. La concentración de IGFI en plasma materno correlaciona con el crecimiento fetal. IGF-I, IGF-II e insulina materna, aunque no cruzan la placenta, por lo que no tienen efecto directo en el crecimiento fetal, sí poseen influencia directa en la función placentaria. Existen diferentes trabajos confirmando que la concentración de IGFI en sangre fetal y cordón umbilical se correlaciona con el tamaño del feto.

IGF-II y Diferenciación Trofoblástica

Durante la diferenciación trofoblástica, el sistema de factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) participa en el desarrollo adecuado de la placenta. Los resultados de estudios han mostrado que IGF-II estimula la diferenciación trofoblástica y la producción de la hormona Gonadotropina Coriónica humana (hCG). Estos incrementos correlacionaron con los resultados de expresión medidos por qPCR, donde los mayores niveles de transcritos para hCG se encontraron en células tratadas con IGF-II. Estos hallazgos demuestran que IGF-II induce específicamente la secreción de hCG.

El Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) en el Desarrollo Fetoplacentario

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es un polipéptido de cadena única que estimula la proliferación y diferenciación en muchas clases de células y tejidos. El EGFR, una glicoproteína, ha sido intensamente estudiada y localizada en el cromosoma 17. Es un receptor celular de superficie, con un dominio externo, un dominio transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosinquinasa. Los ligandos de este receptor incluyen el EGF, el factor alfa de crecimiento transformador (TGFα), la anfregulina, cripto EGF y el EGF que se une a la heparina.

El importante papel del EGF se ha demostrado en el crecimiento fisiológico. Se ha demostrado que el nivel de EGF se incrementa en glándulas durante el embarazo y que su deficiencia causa aborto y Retraso del Crecimiento Intrauterino (RCIU) en ratones. También se ha demostrado que EGFR y su mRNA se incrementa durante el embarazo en placenta humana y en células trofoblásticas aisladas, sugiriendo que el EGF juega un papel en el desarrollo fetoplacentario.

El EGFR se expresa fuertemente en placenta humana y se incrementa su expresión a lo largo de la gestación. La diferente expresión de EGFR y sus ligandos sugiere un papel distinto a lo largo de la gestación. Al comienzo parece estimular la proliferación y poder de invasión del citotrofoblasto implicado en la implantación. Más tarde, a partir de la 6.ª semana, el EGF estimula la diferenciación del citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto.

Implicación en el Retraso del Crecimiento Intrauterino (RCIU)

Todo proceso capaz de limitar, interrumpir o interferir durante la vida intrauterina el potencial de crecimiento del feto provocará un retraso del crecimiento intrauterino (RCIU). El RCIU es un problema muy importante de salud pública en la mayoría de los países desarrollados, con causas múltiples e interactivas.

El objetivo de algunos trabajos ha sido el análisis de la expresión de los genes del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGFI) y el receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) en tejido placentario de gestaciones normales y de RCIU en un intento de aportar explicaciones a la etiología del proceso. En estos estudios, las placentas procedentes de gestaciones RCIU presentan una disminución significativa de la expresión de IgFI.

Respecto al EGFR, estudios no han encontrado diferencias significativas en la expresión de este gen entre placentas de recién nacidos normales y las de RCIU. Sin embargo, en el contexto de las posibles causas del retraso de crecimiento fetal, la expresión de factores de crecimiento como el IGF-I es crucial, dado que se produce en la propia placenta y existen evidencias claras de su responsabilidad en la regulación del crecimiento fetal y placentario.

Es fundamental incidir en las gestantes para que, con un seguimiento adecuado del embarazo, una nutrición correcta y la eliminación de sustancias deletéreas como alcohol y tabaco, colaboren a que el niño siga una curva de crecimiento intrauterino óptima.

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