La Sepsis Neonatal: Criterios, Diagnóstico y Tratamiento

La sepsis neonatal es una infección invasiva multisistémica, generalmente bacteriana, que se produce durante el período neonatal. Representa una de las principales causas de morbimortalidad en neonatos a nivel mundial y es un gran desafío para los servicios de neonatología y las UCI pediátricas. Se estima que ocurre en 1 a 4 de cada 1000 nacimientos, afectando aproximadamente a 4 a 22 recién nacidos por cada 1000 nacimientos vivos en todo el mundo.

La identificación temprana de esta patología y el inicio de un tratamiento adecuado son de vital importancia debido a su potencial para causar disfunción multiorgánica y repercusiones fatídicas en el neonato. Múltiples complicaciones posteriores han sido identificadas en los individuos sobrevivientes, tales como el retraso en el desarrollo psicomotor y el deterioro cognitivo.

Clasificación de la Sepsis Neonatal

La sepsis neonatal se clasifica principalmente según su tiempo de evolución. Si bien existe cierta controversia en la literatura sobre su división en relación al tiempo de aparición, la mayoría coincide en dos categorías principales:

• Sepsis de inicio temprano (EOS o vertical): Se produce en los primeros 3-7 días de vida, abarcando desde el nacimiento hasta las primeras 72 horas, aunque la clínica puede prolongarse hasta los siete días. Está asociada a factores gestacionales y/o periparto. Su mecanismo de contagio se da por transmisión vertical, principalmente por gérmenes localizados en el canal genital materno (contaminación al feto por vía ascendente o por contacto directo con secreciones del canal del parto), y el crecimiento ascendente de los microorganismos ya sea por vía hematógena y/o placentaria.
• Sepsis de inicio tardío (LOS): Se produce tras los primeros 3-7 días de vida, apareciendo entre las 72 horas y los 28 días. Puede ser de origen comunitario, nosocomial o vertical, y por lo general se contagia del ambiente, asociado principalmente por contacto con el personal hospitalario, familiares o equipo médico contaminado.

Etiología de la Sepsis Neonatal

La etiología de la sepsis neonatal puede ser de origen bacteriana, viral, fúngica o incluso parasitaria. Los microorganismos involucrados cambian según el país y la epidemiología local, sin embargo, los principales agentes etiológicos son bacterias grampositivas y gramnegativas.

Sepsis Neonatal de Inicio Precoz (EOS)

Generalmente, la sepsis neonatal de inicio temprano se debe a microorganismos adquiridos intraparto. La mayoría de los recién nacidos presentan síntomas dentro de las 6 horas del parto.

• Los casos más frecuentes se deben a estreptococo grupo B (EGB) y a microorganismos entéricos gramnegativos, sobre todo Escherichia coli. Los cultivos vaginales o rectales de mujeres embarazadas a término muestran tasas de colonización por EGB de aproximadamente el 18%, y hasta el 50% de sus hijos también se colonizan.
• También se ha identificado sepsis por Haemophilus influenzae no tipificable en recién nacidos, especialmente en los prematuros.
• Otros agentes etiológicos incluyen bacilos entéricos gramnegativos (p. ej., especies de Klebsiella) y microorganismos grampositivos como Listeria monocytogenes, enterococos (p. ej., Enterococcus faecalis, E. faecium), estreptococos grupo D (p. ej., Streptococcus bovis), estreptococos alfa-hemolíticos y estafilococos.
• Con menor frecuencia, se han aislado S. pneumoniae, H. influenzae tipo b y Neisseria meningitidis. La gonorrea no tratada en el embarazo puede conducir a sepsis neonatal por N. gonorrhoeae.
• Ciertas infecciones virales (p. ej., herpes simple diseminado, enterovirus, adenovirus, virus sincitial respiratorio) también pueden manifestarse como sepsis de inicio temprano.

Sepsis Neonatal de Inicio Tardío (LOS)

La sepsis neonatal de inicio tardío se contagia del ambiente y, por lo general, se asocia con dispositivos intravasculares (en particular, catéteres vasculares centrales).

• Los estafilococos (coagulasa-negativos y Staphylococcus aureus) son responsables de alrededor del 30 al 60% de los casos de inicio tardío.
• Escherichia coli se está volviendo cada vez más una causa importante, sobre todo en recién nacidos de peso extremadamente bajo.
• El aislamiento de Enterobacter cloacae o Cronobacter sakazakii en sangre o líquido cefalorraquídeo puede deberse a la contaminación de la alimentación.
• Cuando aparecen brotes de neumonía o sepsis hospitalaria por Pseudomonas aeruginosa, debe sospecharse una contaminación de los equipos respiratorios.
• Las especies de Candida son causas cada vez más importantes de sepsis de inicio tardío, sobre todo en lactantes con muy bajo peso.
• La participación de los anaerobios (en particular, Bacteroides fragilis) en la sepsis de inicio tardío no se ha esclarecido, aunque se han atribuido muertes a bacteriemia por Bacteroides.
• Ciertas infecciones virales (p. ej., herpes simple diseminado, enterovirus, adenovirus, virus sincitial respiratorio) pueden manifestarse con una sepsis de inicio tardío.

Factores de Riesgo de la Sepsis Neonatal

Los factores de riesgo pueden ser de origen tanto materno como fetal y pueden relacionarse tanto con EOS como con LOS. La presentación clínica inespecífica hace que sea de vital importancia identificar estos factores.

Factores de Riesgo para Sepsis de Inicio Precoz (EOS)

Ciertos factores maternos, obstétricos y perinatales aumentan el riesgo de sepsis neonatal de inicio temprano:

• Rotura prelabor de membranas (PROM) que ocurre ≥ 18 horas antes del nacimiento.
• Infección materna o fiebre intraparto, incluyendo colonización por estreptococo del grupo B e infección intraamniótica.
• Parto pretérmino (nacimiento antes de las 37 semanas de edad gestacional).
• Recién nacidos con bajo peso al nacer.
• Puntuación de Apgar baja y/o reanimación neonatal.
• Sexo masculino.
• El bajo estatus socioeconómico se ha asociado con una mayor incidencia y mortalidad.
• Colonización materna por EGB en ausencia de profilaxis antibiótica intraparto (PAI) adecuada.
• Sospecha o confirmación de inflamación y/o infección intrauterina («Triple I»), basada en la presencia de fiebre materna ≥39°C o fiebre entre 38,0-38,9°C durante más de 30 minutos, acompañada de taquicardia fetal, leucocitosis materna o flujo cervical purulento.

Factores de Riesgo para Sepsis de Inicio Tardío (LOS)

El factor de riesgo más importante de la sepsis de inicio tardío es el parto pretérmino. Otros factores incluyen:

• Uso prolongado de catéteres intravasculares, especialmente los catéteres vasculares centrales.
• Enfermedades asociadas.
• Exposición a antibióticos, que pueden seleccionar cepas bacterianas resistentes.
• Hospitalización prolongada, en particular en la UCI neonatal.
• Contaminación de equipo o soluciones intravenosas o enterales.
• La infección del torrente sanguíneo asociada a una vía central es una causa común de aparición tardía.

Fisiopatología de la Sepsis Neonatal

La transmisión de ciertos patógenos virales (p. ej., rubéola, citomegalovirus), protozoos (p. ej., Toxoplasma gondii) y treponemas (p. ej., Treponema pallidum) puede producirse por diseminación hemática y transplacentaria de la infección materna. Algunos patógenos bacterianos (p. ej. L. monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) pueden llegar al feto por vía transplacentaria, pero la mayoría se adquieren por vía ascendente en el útero o durante el trabajo de parto y el parto debido al contacto con el líquido vaginal infectado.

La intensidad de la colonización materna se relaciona directamente con el riesgo de enfermedad invasiva del recién nacido. Los microorganismos llegan al torrente sanguíneo por aspiración o deglución fetal de líquido amniótico contaminado, causando bacteriemia. El líquido amniótico contaminado con meconio o unto sebáceo promueve el crecimiento de EGB y E. coli, lo que explica la rápida proliferación de microorganismos tras la rotura prematura de membranas.

El sistema inmunitario innato del neonato, que incluye el epitelio, citocinas, células inflamatorias, células dendríticas y el sistema del complemento, presenta ciertas particularidades. La piel y las membranas epiteliales proporcionan una barrera física que protege al neonato. Sin embargo, en el contexto de sepsis, esta barrera se ve comprometida, lo que lleva a las células centinelas inmunitarias a iniciar una respuesta inmunitaria. Esto conlleva a una elevación de citocinas proinflamatorias (IL, IFN-γ y TNF-α), que activan el complemento y las cascadas de coagulación, generando microtrombos.

Posteriormente, se da una fase de inmunosupresión, que incluye anergia, linfopenia e infecciones secundarias. Es importante destacar que los neutrófilos en el neonato presentan déficits cuantitativos y cualitativos en comparación con los del adulto, lo que les confiere un papel protagónico en la defensa innata temprana contra la invasión bacteriana. Además, el neonato tiene bajos niveles del complemento, lo que ocasiona una disminución del reclutamiento celular, fagocitosis y lisis tumoral. Con el progreso de la enfermedad, existe un desajuste entre el suministro de oxígeno y la demanda de los tejidos, favoreciendo la isquemia tisular e hipoxia citopática.

Síntomas y Signos Clínicos de la Sepsis Neonatal

Los primeros signos de la sepsis neonatal suelen ser inespecíficos y sutiles, lo que dificulta la diferenciación entre los microorganismos causantes, incluyendo los virus. La presentación clínica es inespecífica, por lo que una alta sospecha es crucial. Los signos tempranos particularmente frecuentes incluyen:

• Disminución de la actividad espontánea
• Succión menos enérgica o anorexia
• Apnea
• Bradicardia o taquicardia
• Inestabilidad térmica (hipotermia o hipertermia)

Se observa fiebre en menos del 10% de los recién nacidos, pero cuando es sostenida (p. ej., > 1 hora), suele indicar infección. Otros signos y síntomas comunes son:

• Dificultad respiratoria (taquipnea, contracción de músculos accesorios).
• Hallazgos neurológicos: convulsiones, inquietud, letargo, coma, opistótonos o protrusión de la fontanela (sugiere meningitis, encefalitis o absceso cerebral).
• Ictericia (especialmente en las primeras 24 horas de vida sin incompatibilidad de grupo sanguíneo ABO o Rh).
• Vómitos, diarrea y distensión abdominal.

Los signos específicos de un órgano infectado pueden señalar la localización primaria o una localización metastásica:

• La mayoría de los recién nacidos con infección por EGB (y muchos con L. monocytogenes) de inicio temprano debutan con dificultad respiratoria, difícil de distinguir del síndrome de dificultad respiratoria.
• El eritema periumbilical, el exudado o la hemorragia del ombligo sin una diátesis hemorrágica sugieren onfalitis.
• La disminución del movimiento espontáneo de un miembro, y la tumefacción, el calor, el eritema o el dolor a la palpación sobre una articulación indican osteomielitis o artritis séptica.
• La distensión abdominal sin causa reconocida puede indicar peritonitis o enterocolitis necrosante (particularmente cuando se acompaña de diarrea sanguinolenta y leucocitos en materia fecal).
• Las vesículas cutáneas, las úlceras bucales y la hepatoesplenomegalia (en particular, con coagulación intravascular diseminada) permiten indicar infección por herpes simple diseminada.

En la infección por EGB de inicio temprano, la presentación puede ser una neumonía fulminante, a menudo con complicaciones obstétricas. En la infección por EGB de inicio tardío, suele haber meningitis.

Diagnóstico de la Sepsis Neonatal

El diagnóstico temprano de la sepsis neonatal es crucial y exige conocer los factores de riesgo, y estar muy atento a la posibilidad de enfermedad cuando cualquier recién nacido se desvía de la norma en las primeras semanas de vida. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica en conjunto con diferentes laboratorios, un examen físico y el cultivo bacteriano.

Existen herramientas como la Neonatal Early-Onset Sepsis Risk Prediction Calculator, validada para lactantes ≥ 34 semanas de edad gestacional en entornos de altos recursos, que combina factores de riesgo perinatal y datos clínicos neonatales para estimar el riesgo individual. Sus limitaciones incluyen la aplicación en las primeras 12-24 horas de vida y la no aplicabilidad en recién nacidos por debajo de las 34 semanas de gestación.

Métodos Diagnósticos Principales

• Hemocultivo: Es el método diagnóstico principal. Los avances en el procesamiento, como la automatización y la espectrometría de masas MALDI-TOF, han reducido el tiempo de detección de crecimiento bacteriano, facilitando la suspensión precoz del tratamiento antibiótico empírico. Los medios de hemocultivo contienen resinas que limitan la actividad antimicrobiana, y volúmenes de sangre de al menos 1 ml maximizan la probabilidad de crecimiento, incluso con baja carga bacteriana.
• Estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR): Conocer la participación meníngea es fundamental, ya que determina la dosis, tipo y duración del tratamiento antibiótico, además de asociar una mayor morbi-mortalidad y secuelas a largo plazo. La punción lumbar se debe realizar cuando existe una alta sospecha de sepsis y/o clínica sospechosa de meningitis, preferentemente antes del inicio del tratamiento antibiótico.
• Urocultivo: La toma de muestra puede ser por punción suprapúbica (menor riesgo de contaminación), catéter uretral o bolsa colectora estéril. No es necesario para la evaluación de la sepsis de aparición temprana.

Marcadores Inflamatorios y de Función de Órganos

• Hemograma: Incluye el recuento leucocitario, conteo de neutrófilos absolutos e inmaduros y el índice de inmaduros/totales (I/T). A pesar de su baja sensibilidad (aproximadamente 29%), presenta una alta especificidad (91%) para el diagnóstico de sepsis. Cifras superiores a 20.000/mm³ o inferiores a 5.000/mm³ se han relacionado con la presencia de sepsis vertical, pero con muy baja sensibilidad. Un índice I/T ≥0,2 en RN <72 horas de vida y ≥0,12 en RN ≥72 horas se relaciona con sepsis.
• Reactantes de fase aguda:
  • Proteína C Reactiva (PCR): Aumenta tanto en condiciones inflamatorias como infecciosas. Una sola determinación no es útil; sin embargo, cifras normales seriadas en las primeras 48 horas de vida hacen muy poco probable la presencia de sepsis (alto valor predictivo negativo).
  • Procalcitonina (PCT): Es el biomarcador más confiable para apoyar el diagnóstico de sepsis neonatal, con un punto de corte de 2.4 ng/ml, incluso en comparación con la PCR.
  • Interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10) y TNF-α, presepsina: La toma de muestras de PCR seriados junto con otros biomarcadores como IL-6 e IL-8 en combinación demuestran mayor valor diagnóstico.

Técnicas Diagnósticas Recientes

Las técnicas moleculares basadas en la determinación de ADN/ARN bacteriano en muestras biológicas, como la PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR), están siendo cada vez más empleadas. Sus ventajas incluyen una identificación más rápida (menos de 12 horas), menor volumen de sangre necesario, mayor sensibilidad y especificidad, y la capacidad de detectar simultáneamente varios gérmenes e incluso genes de resistencia antibiótica. Sin embargo, no diferencian entre infección y contaminación, su coste es elevado y no están disponibles en todos los hospitales.

Prevención de la Sepsis Vertical por Estreptococo Grupo B (EGB)

La estrategia de prevención actual para la sepsis vertical por EGB se basa en la identificación de gestantes colonizadas por EGB (10-30% de gestantes) y la administración de Profilaxis Antibiótica Intraparto (PAI) a las portadoras o con presencia de factores de riesgo si se desconoce el estado de colonización. Esta estrategia ha reducido significativamente la incidencia de sepsis vertical por EGB.

Gestantes que deben ser estudiadas para detectar el estado de portadoras:

• Todas las gestantes entre la 36+0 y 37+6 semanas de gestación.
• Si el cultivo se ha realizado más de cinco semanas antes del parto y es negativo para EGB.
• Si hay inicio de trabajo de parto antes de las 37+0 semanas, con o sin rotura de membranas.
• Si se produce rotura pretérmino, prematura (pre-parto) de membranas.

No es necesario realizar cultivo vagino-rectal en aquellas gestantes con un hijo anterior con infección neonatal por EGB o si se ha detectado la presencia de EGB en orina en la gestación actual; en ambos casos está indicada la administración de PAI.

La PAI se considera completa si se ha administrado al menos una dosis de penicilina, ampicilina o cefazolina ≥4 horas antes del parto. Cualquier otro antibiótico o duración deben considerarse inadecuados o insuficientes. Es importante destacar que la PAI no es efectiva para la prevención de la sepsis tardía por EGB.

Tratamiento de la Sepsis Neonatal

El abordaje de la sepsis neonatal está compuesto por el tratamiento antibiótico y medidas de soporte, y debe iniciarse tan pronto como sea posible. El tratamiento antibiótico se divide en empírico y definitivo según se conozca o no el patógeno causante.

Antibioterapia Empírica

El tratamiento empírico se administra hasta obtener los resultados de los cultivos, tomando en cuenta el inicio de los síntomas y el probable origen de la infección:

• Sepsis de inicio temprano (EOS): La antibioterapia empírica consiste en Ampicilina (dosis altas) más Gentamicina o Cefotaxima por vía intravenosa.
• Sepsis de inicio tardío (LOS): El tratamiento se basa en Vancomicina junto a un aminoglucósido como Gentamicina o Amikacina. Si se trata de LOS adquirida en la comunidad, se puede utilizar la misma combinación que para EOS.
• En caso de sospecha de infección herpética, se debe asociar Aciclovir al tratamiento.

Tratamiento Específico

Una vez que se conoce el patógeno causante mediante los cultivos, el tratamiento se ajusta a antibióticos específicos.

• Meningitis:
  • Si no hay frotis disponible, se puede utilizar la triada farmacológica de penicilina/ampicilina, cefotaxima y un aminoglucósido, que posteriormente se ajustará según la evolución y el resultado del cultivo del LCR.
  • Si se cuenta con frotis de LCR y la bacteria es grampositiva, se puede utilizar penicilina/ampicilina junto a cefotaxima.
  • Si es gramnegativa, se utiliza un aminoglucósido junto con cefotaxima.

Duración del Tratamiento

La duración del tratamiento varía según el sitio de infección, la respuesta clínica del paciente y los distintos protocolos hospitalarios existentes. Por lo general:

• Si se considera una bacteriemia sin foco infeccioso, el tratamiento debe prolongarse entre 7 a 10 días desde el momento del diagnóstico.
• En caso de que sea causada por bacterias gramnegativas o sea meningitis por EGB no complicada, se recomienda de 10 a 14 días de tratamiento.

Pronóstico y Complicaciones

La sepsis neonatal representa una seria amenaza para la morbimortalidad de los recién nacidos a nivel mundial. La mortalidad en recién nacidos puede aumentar significativamente en casos de sepsis neonatal.

• Para la sepsis de inicio temprano (EOS), la tasa global de mortalidad varía entre el 3% y el 40%.
• En la sepsis de inicio tardío (LOS), la mortalidad está directamente relacionada con la fuente de la infección. En particular, las infecciones causadas por Candida o bacterias bacilos gramnegativos pueden tener tasas de mortalidad que oscilan entre el 32% y el 36%.

Además de la edad gestacional (la mortalidad puede llegar al 30% en recién nacidos ≤1.500 g), otros factores relacionados con la mortalidad son la presencia de infección intrauterina, el tipo de microorganismo aislado (p. ej., E. coli) o la presencia de bacterias multirresistentes.

A pesar de los grandes esfuerzos realizados para disminuir el número de afectados, la sepsis neonatal sigue siendo una patología altamente prevalente con consecuencias a largo plazo en los sobrevivientes, tales como el retraso en el desarrollo psicomotor y el deterioro cognitivo.

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