Encefalopatía Hipóxico-Isquémica Neonatal: Incidencia, Diagnóstico y Manejo

La encefalopatía hipóxica-isquémica (EHI) neonatal aguda es un síndrome neurológico que ocurre en recién nacidos (RN) con una edad gestacional igual o superior a 35 semanas debido a asfixia fetal. Constituye una causa mayor de morbimortalidad neonatal en el recién nacido a término y de discapacidad permanente. A nivel mundial, supone hasta un 23% del total de la mortalidad infantil y es responsable de, en torno al 20% de los casos, de parálisis cerebral infantil.

Incidencia y Epidemiología

La incidencia de EHI varía considerablemente según el nivel socioeconómico de cada país. En países desarrollados, oscila entre 1 y 8 por cada 1000 recién nacidos vivos, mientras que en países en desarrollo puede llegar a 25 por cada 1000. En Europa, afecta aproximadamente a 1 de cada mil nacidos a término. Un estudio nacional en España, que abarcó los años 2012 y 2013, encontró una incidencia de EHI moderada-grave de 0,77 por cada 1000 recién nacidos vivos, con una incidencia de 1,09 por cada 1000 en recién nacidos intramuros. Este mismo estudio reveló una tasa de mortalidad neonatal por EHI del 0,14 por cada 1000 recién nacidos vivos durante ese periodo.

Es importante señalar que la EHI, especialmente la forma significativa (moderada y grave), es un problema infrecuente. La incidencia global de EHI (leve, moderada o grave) en países desarrollados varía entre 1-8/1000 recién nacidos vivos, pero la tasa depende del tipo de estudio y de la definición operativa de EHI. La proporción atribuible a la EHI moderada-grave es del 60% del total de casos.

Causas y Fisiopatología de la EHI

La asfixia perinatal se define como la reducción del aporte de oxígeno y/o la disminución de la perfusión sanguínea alrededor del nacimiento. Las causas de la EHI pueden ocurrir en diferentes momentos:

• Durante el parto: 20% de los casos.
• Antes del parto: 6.7% de los casos.
• Durante y antes del parto: 69.5% de los casos.
• Desconocidas: 3.8% de los pacientes.

Eventos Centinela

La presencia de algunos de los siguientes eventos centinela ayuda a confirmar el diagnóstico de asfixia fetal:

• Preparto: Edad gestacional igual o superior a 41 semanas.
• Durante el parto: Desprendimiento prematuro de la placenta, ruptura uterina, prolapso de cordón umbilical, embolismo de líquido amniótico, exanguinotransfusión fetal por vasa previa o hemorragia materno-fetal grave, ruptura prolongada de la membrana, anormalidades en el registro cardiotocográfico, meconio, distocia de hombros, cordón umbilical alrededor del cuello y empleo infructuoso del extractor al vacío.

Mecanismo de Lesión Cerebral

La cadena de eventos que conducen a la EHI comienza con la disminución de la perfusión placentaria y asfixia fetal, más comúnmente durante el parto. Si no se corrige a tiempo, esto provoca una disminución subsecuente del gasto cardíaco y del flujo sanguíneo cerebral y sistémico, con la consiguiente reducción del suministro de oxígeno y glucosa al cerebro y demás órganos.

Si la disminución del flujo sanguíneo cerebral es moderada, se produce una derivación de la sangre de las arterias cerebrales anteriores a las posteriores para mantener la perfusión adecuada del tallo cerebral, cerebelo y ganglios de la base, con lesiones confinadas a los hemisferios cerebrales. Sin embargo, la asfixia fetal produce una disminución abrupta del flujo sanguíneo cerebral con daño en los ganglios de la base y el tálamo.

Fases de la Lesión Cerebral Hipóxico-Isquémica

La lesión cerebral hipóxico-isquémica es un proceso complejo que se desarrolla en varias fases:

1. Fase aguda (primaria): La disminución mantenida del flujo sanguíneo cerebral inicia una cascada de eventos que incluyen la reducción del suministro de oxígeno y glucosa al cerebro, activando el metabolismo anaeróbico y disminuyendo el trifosfato de adenosina (ATP) mientras eleva el ácido láctico. El descenso del ATP reduce el transporte transcelular con acumulación de sodio, agua y calcio. Cuando la membrana se despolariza, las células liberan glutamato y el calcio entra en la célula a través de los canales N-metil D-aspartato (excitotoxicidad). La peroxidación de los ácidos grasos libres mediante los radicales libres de oxígeno produce daño celular adicional.
2. Fase latente (recuperación parcial): Ocurre de 30 a 60 minutos después del inicio de la EHI y puede durar entre 1 y 6 horas. Se caracteriza por el restablecimiento parcial del metabolismo aeróbico, edema y continuación de la cascada apoptótica. Este período es la "ventana terapéutica" donde la intervención puede prevenir o aminorar la lesión.
3. Fase de daño secundario o demorado (deterioro): Se produce entre las 6 y 15 horas después del inicio de la EHI. Se caracteriza por edema citotóxico, excitotoxicidad e insuficiencia energética secundarios a insuficiencia mitocondrial, lo que lleva a la muerte celular y el deterioro clínico. Las convulsiones ocurren más frecuentemente durante esta fase.
4. Tercera fase: Ocurre meses más tarde, reflejando las secuelas a largo plazo.

Diagnóstico de la EHI Neonatal

Es fundamental realizar un exhaustivo examen neurológico ante cualquier recién nacido de más de 34 semanas de edad gestacional con sospecha de asfixia neonatal al nacimiento para evaluar la existencia de una disfunción neurológica. La valoración debe ser continuada, ya que la EHI es una patología tiempo-dependiente, mejorando sus resultados con un diagnóstico y tratamiento precoces.

Criterios de Diagnóstico

El diagnóstico de EHI neonatal se basa en criterios propuestos por el Comité de Expertos del American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) y respaldado por la American Academy of Pediatrics (AAP), que requieren la presencia de los siguientes indicadores:

• Incapacidad parcial o total para que el recién nacido llore, respire y succione al ser estimulado, requiriendo ventilación asistida en la sala de partos.
• Puntuación Apgar ≤ 5 a los 5 y 10 minutos.
• Acidemia postnatal (pH ≤ 7 y/o déficit de bases ≥ 12 mmol/L).
• Alteraciones de la conciencia y los reflejos de Moro, prensión, succión y estiramiento muscular, el tono muscular con o sin convulsiones.

Clasificación Clínica (Escala de Sarnat y Sarnat)

Sarnat y Sarnat clasificaron a los recién nacidos con EHI en tres formas clínicas (leve, moderada y grave) basándose en la evaluación del nivel de conciencia, tono muscular, reflejos de estiramiento muscular, reflejos primitivos y función autónoma. Esta clasificación ha sido modificada para definir qué pacientes son candidatos a la hipotermia corporal.

• La forma leve se caracteriza por recuperación total en tres días y sin, o con mínimas, secuelas del neurodesarrollo sin hipotermia corporal.
• Las formas moderada y grave conducen a déficits neurológicos permanentes y alteraciones del neurodesarrollo (48%) o a la muerte (27%) después del tratamiento con hipotermia corporal.

Actualmente se emplean los marcadores clínicos en combinación con el examen neurológico, la resonancia magnética cerebral y espectroscópica, y el electroencefalograma.

Métodos Diagnósticos Complementarios

La valoración multiorgánica del paciente con monitorización continua es precisa, ya que la agresión hipóxico-isquémica puede afectar de forma variable al resto de sistemas.

Resonancia Magnética Cerebral (RMC)

La RMC por difusión y espectroscópica tiene un gran valor diagnóstico y pronóstico cuando se realiza entre las 24 y 96 horas y los 7 y 21 días de nacido, respectivamente. Las lesiones cerebrales se agrupan en categorías:

• Normal: 0 puntos.
• Anormal:
  • 1A: Lesiones cerebrales mínimas aisladas sin afectación del tálamo, ganglios de la base, ramas posterior y anterior de la cápsula interna e infarto limítrofe de las arterias cerebrales.
  • 1B: Lesiones cerebrales más extensas sin afectación del tálamo, ganglios de la base, ramas anterior y posterior de la cápsula interna e infarto limítrofe de las arterias cerebrales.
  • 2A: Lesiones cerebrales solamente del tálamo y los ganglios de la base, ramas anterior y posterior de la cápsula interna e infarto limítrofe de las arterias cerebrales.
  • 2B: Lesiones cerebrales en otras áreas además del tálamo, ganglios de la base, ramas anterior y posterior de la cápsula interna e infarto limítrofe de las arterias cerebrales.
  • 3: Devastación hemisférica cerebral.

A la semana de nacido, la RMC con difusión sobrecargada es útil para determinar la necesidad de ventilación asistida, aunque obtenida en las primeras horas puede no valorar correctamente la gravedad del daño cerebral. Las lesiones de la rama posterior de la cápsula interna y los ganglios de la base predicen problemas motores. Las lesiones de la cápsula interna posterior combinadas con lesiones difusas de los ganglios de la base y sustancia blanca y gris de los hemisferios cerebrales se asocian con muerte o, si el niño sobrevive, con graves alteraciones auditivas, visuales y parálisis cerebral.

La RMC espectroscópica, que realiza un análisis cuantitativo en vivo de los metabolitos cerebrales, ha demostrado ser útil en el pronóstico. Una elevación de la relación entre el lactato y N-acetil aspartato en los ganglios de la base predice secuelas neurológicas, incluso si se realiza en las primeras 48 horas de vida.

Electroencefalograma (EEG)

El EEG regular o de amplitud integrada (aEEG) tiene un gran valor diagnóstico y pronóstico cuando se realiza entre las 24 y 96 horas de nacido. Se recomienda antes y durante la hipotermia. El aEEG entre 18 y 24 horas de nacido con amplitud dIBI ≥ 15 μV y duración <10 s presenta una especificidad del 100% a las 6-12 horas con pronóstico favorable, pero disminuye posteriormente al 67% a las 25-42 horas. Un aEEG con amplitud dIBI < 15 μV y duración > 10 s se asocia con un mal pronóstico en el 89-100% de los casos. El voltaje extremadamente bajo y los patrones de EEG sin variación están asociados con un pronóstico sombrío.

La monitorización cerebral se lleva a cabo mediante electroencefalograma integrado por amplitud, analizando el trazado de fondo y la posible actividad paroxística. Un patrón adecuado sería un trazado continuo con voltaje normal, donde el límite inferior está por encima de 5 μV y el superior entre 10-50 μV. Las ondas monomorfas repetitivas (duración >10 segundos) son sugestivas de crisis convulsivas.

Ultrasonido Cerebral

Tradicionalmente considerado de menor valor diagnóstico y pronóstico, estudios recientes han demostrado lo contrario. Se han encontrado hallazgos ecográficos anormales del parénquima cerebral en un alto porcentaje de recién nacidos con EHI (46% en leve, 97% en moderada, 100% en grave). La ecografía de seguimiento reveló lesiones quísticas del parénquima, dilatación ventricular progresiva y atrofia cerebral, así como leucoencefalomalacia en casos de EHI moderada o grave.

Potenciales Evocados

Todos los recién nacidos con EHI deben tener estudiados los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral, visuales y somato-sensoriales antes del alta, incluso si la RMC es normal después de la terapia hipotérmica. Las anormalidades de los potenciales evocados visuales pronostican alteraciones de percepción auditivas y rendimiento.

Anatomopatología de la Placenta

El análisis anatomopatológico de la placenta tiene también valor pronóstico. La disminución de la maduración de las vellosidades terminales se asocia a lesiones de la sustancia blanca y de los ganglios de la base. La inserción velamentosa o marginal del cordón umbilical y la abrupción histológica se asocian con un mayor riesgo de EHI grave.

Manejo y Tratamiento de la EHI

Dada la magnitud del problema, es importante una atención integral de estos recién nacidos, el uso de medidas de neuroprotección desde antes del momento del parto y la protocolización de las actuaciones en las diferentes unidades neonatales. Es preciso también la valoración multiorgánica del paciente con monitorización continua, ya que la agresión hipóxico-isquémica puede afectar de forma variable al resto de sistemas. En los casos de EHI grave, hasta un 90% de los pacientes presentan afectación respiratoria y cardiovascular, reduciéndose hasta un 30% en los casos de EHI moderadas, siendo la hipotensión y la necesidad de soporte respiratorio lo más frecuente.

Medidas Iniciales Pre-Hipotermia

Una vez diagnosticado el recién nacido con EHI y antes de la hipotermia, los siguientes pasos son importantes:

1. Mantener un catéter umbilical o periférico venoso y arterial.
2. Mantener la reanimación con aire ambiental (21% de oxígeno) a no ser que la frecuencia cardíaca esté disminuida requiriendo compresión torácica, en cuyo caso se debe usar oxígeno al 100% hasta que se recupere la frecuencia cardíaca y no haya necesidad de compresión torácica.
3. Medir y corregir gases arteriales (pH, PO2, PCO2, exceso de bases).
4. Medir la frecuencia cardíaca (ECG).
5. Medir y mantener la temperatura central a 35°C evitando la hipertermia.
6. Evitar la hiperventilación.
7. Medir y corregir la glucosa sanguínea y los electrolitos.
8. Tener disponibles y preparadas adrenalina y naloxona para administrar por vía endovenosa.
9. Trasladarlo en una incubadora a la unidad neonatal de cuidados intensivos.
10. Consulta con neuropediatría.
11. Decidir si el recién nacido va a ser o no tratado con hipotermia.

Además, es necesario detectar cualquier antecedente de riesgo perinatal (registro poco tranquilizador, evento centinela, parto distócico), realizar una reanimación neonatal adecuada según guías, apagando la fuente de calor una vez finalizada la misma, con monitorización de la temperatura central del paciente, activar el código de hipotermia e iniciar la monitorización electroencefalográfica continua.

Hipotermia Terapéutica

La hipotermia terapéutica (HT) es una terapia eficaz y segura para la EHI, siendo la única en la actualidad con efecto neuroprotector demostrado. Se recomienda el tratamiento con hipotermia corporal a 33.5°C por 72 horas y recalentamiento lento en 24 horas antes de las 6 horas de vida en los recién nacidos con EHI moderada y grave. Esto resulta en una disminución de la mortalidad (del 35% al 27%) y la morbilidad (del 48% al 27%), y una mayor supervivencia sin anormalidades o con mínimos trastornos del neurodesarrollo (del 17% al 46%).

Principios y Mecanismo de Acción

Aunque no se conocen completamente los mecanismos, el principal parece ser la reducción del metabolismo cerebral (5% por cada grado centígrado de descenso). Además, la hipotermia disminuye las demandas de energía, la acumulación de aminoácidos citotóxicos y óxido nítrico, inhibe el factor de activación plaquetaria, suprime la actividad de los radicales libres, atenúa la falla de energía secundaria e inhibe la apoptosis neuronal.

Criterios de Inclusión y Exclusión

Los recién nacidos con EHI moderada o grave deben cumplir los siguientes requisitos para recibir tratamiento con hipotermia:

• Edad gestacional igual o superior a 35 semanas.
• Edad igual o inferior a 6 horas al inicio de la hipotermia terapéutica.
• Antecedentes perinatales de potencial agresión hipóxico-isquémica perinatal.
• Signos clínicos de encefalopatía moderada o grave.

Los criterios de exclusión incluyen recién nacidos con:

• Encefalopatía neonatal que no cumplen los requisitos de EHI moderada o grave.
• Peso al nacer inferior a 1800 gramos.
• Trastornos de la coagulación sanguínea que no se corrigen con la administración de plaquetas, plasma o crioprecipitado.
• Recién nacidos prematuros con edad gestacional inferior a 35 semanas.
• Anomalías congénitas mayores (reconsiderando aquellas que no impacten notablemente en el neurodesarrollo).
• Paciente moribundo en el que se decide limitación del soporte intensivo.

Sistemas de Enfriamiento

Se han utilizado dos métodos principales: enfriamiento craneal selectivo o hipotermia corporal total. La mayoría de las unidades emplean equipos tecnológicos, preferentemente servocontrolados, que ofrecen mayor seguridad y eficacia para mantener estable la temperatura diana.

Fases del Tratamiento con Hipotermia

1. Inducción: La hipotermia es más beneficiosa cuanto antes se inicie. Los recién nacidos pueden llegar a la temperatura diana (alrededor de 33.5°C) mediante enfriamiento pasivo o activo.
2. Mantenimiento: La temperatura central diana es de 33-34°C para la hipotermia corporal total y de 34-35°C para el enfriamiento selectivo de la cabeza, manteniéndose durante 72 horas.
3. Recalentamiento: Debe ser lento y progresivo (0.3-0.5°C por hora) hasta alcanzar 36.5-37°C, en un plazo mínimo de 6-8 horas. Un recalentamiento rápido conlleva riesgo de hipotensión y convulsiones.

Monitorización Durante la Hipotermia

Durante el tratamiento, es importante llevar a cabo una adecuada monitorización, ya que la hipoxia condicionará afectación sistémica de los diferentes órganos. La intensidad variará en función de la gravedad del cuadro.

Es precisa la valoración multiorgánica del paciente con monitorización continua, ya que la agresión hipóxico-isquémica puede afectar de forma variable al resto de sistemas, pudiendo agravar el daño cerebral o la disfunción neurológica. Esta hipoperfusión sistémica produce afectación renal con oligoanuria o SIADH, daño hepático con hipertransaminasemia o hipoglucemia asociada e, incluso, coagulopatía o sangrado activo. Por este motivo, es preciso en estos pacientes el control de las comorbilidades.

Manejo de Complicaciones y Comorbilidades

• Respiratorias: Evitar la hipocapnia, la hipo o hiperoxia, e intentar mantener la saturación de oxígeno (SatO2) entre 87-96%.
• Metabólicas: Corregir la glucemia si es inferior a 50 mg/dl, así como la hipocalcemia e hipomagnesemia. Monitorizar el pH y los gases con corrección de temperatura.
• Hematológicas: La hipotermia puede asociarse con trombocitopenia, aunque no suele provocar sangrados significativos.
• Hemodinámicas: La hipotermia conlleva una reducción del gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca (bradicardia sinusal), pero sin repercusión clínica grave. Se busca mantener una presión arterial adecuada (40-50 mmHg), pudiendo requerir soporte con fármacos vasoactivos.
• Inmunológicas: La hipotermia tiene efectos inmunosupresores y antiinflamatorios, pero no se ha observado un mayor riesgo de infección.

Manejo de Convulsiones

Las crisis convulsivas sintomáticas ocurren en el 34% de los recién nacidos con EHI moderada y grave, pero solo el 27% son diagnosticadas clínicamente. Más del 70% no están asociadas con anormalidades electroencefalográficas y no son tratadas con anticonvulsivos. Las convulsiones son más frecuentes en el primer día de nacido y, si se detectan antes de las 6 horas de edad, son más frecuentemente de origen prenatal. Las convulsiones aumentan las demandas del metabolismo cerebral, desencadenan liberación de neurotransmisores excitatorios, causan inestabilidad cardiorrespiratoria y exacerban las lesiones neuronales. La presencia de convulsiones se asocia con lesiones cerebrales más graves en la RMC y con mayor incidencia y gravedad de anormalidades del neurodesarrollo a los 18 meses de edad.

La hipotermia reduce la frecuencia de las convulsiones en los recién nacidos con EHI leves y moderadas, pero no en las graves. El status epilepticus y las convulsiones frecuentes deben ser tratadas, aunque no existe acuerdo sobre el tratamiento de convulsiones menos frecuentes o asintomáticas.

Pronóstico y Seguimiento

El electroencefalograma y la resonancia magnética tienen un gran valor pronóstico. Las lesiones cerebrales pueden afectar la sustancia blanca y la corteza, o los ganglios de la base y el tálamo, con un mayor impacto en el neurodesarrollo en este último caso.

El seguimiento de estos recién nacidos debe llevarse a cabo desde el primer momento y mediante un equipo multidisciplinar de valoración y de atención temprana, hasta al menos la edad de los 6 años. A los padres se les debe ofrecer la máxima información y apoyo posible, reconociendo la EHI como una de las principales causas de morbilidad a largo plazo y la importancia de un seguimiento multidisciplinar, siendo el pediatra de Atención Primaria el referente principal para estas familias.

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