Ictericia Neonatal y Kernicterus: Comprensión, Diagnóstico y Manejo

La ictericia es la coloración amarillenta de la piel y las mucosas, incluyendo el blanco de los ojos (ictericia escleral). Esta manifestación clínica es muy común, afectando aproximadamente al 60% de los neonatos sanos y entre el 60% y 80% de los recién nacidos a término, así como a más del 80% de los pretérminos, en la primera semana de vida. La ictericia es causada por una acumulación de bilirrubina en la sangre, una condición conocida como hiperbilirrubinemia, definida como la elevación de bilirrubina por encima de 5 mg/dl. A nivel mundial, la ictericia neonatal grave causa aproximadamente 114,000 muertes anuales y más de 63,000 casos de discapacidad neurológica prevenible.

Fisiopatología de la Bilirrubina

La bilirrubina es una sustancia amarilla que se forma como producto final del catabolismo de la hemoglobina, proveniente de la degradación de los glóbulos rojos viejos o deteriorados, por el sistema reticuloendotelial. En el torrente sanguíneo, la bilirrubina no conjugada (también denominada indirecta, por la reacción de Van der Bergh) se transporta a las células hepáticas unida a la albúmina sérica. Cuando se sobrepasa la capacidad de transporte de la albúmina, esta fracción libre atraviesa la barrera hematoencefálica, produciendo lesiones en el sistema nervioso (kernicterus).

En el hígado, la bilirrubina no conjugada (liposoluble) se convierte en bilirrubina directa o conjugada (hidrosoluble) por la acción de la enzima glucuronil transferasa y del ácido uridín-difosfoglucurónico hepáticos. Tras esta reacción, se excreta en los conductos biliares hacia el tracto intestinal. En este territorio, la bilirrubina conjugada no se absorbe, a no ser que se transforme (por medio de la enzima betaglucuronidasa) de nuevo en no conjugada, pasando al hígado para una nueva reacción enzimática de conjugación. Este mecanismo es conocido como circulación enterohepática.

Aunque la bilirrubina puede desempeñar una función antioxidante, los niveles elevados de la forma no conjugada y libre pueden dañar el sistema nervioso. La fracción libre de la bilirrubina es la que ejerce el efecto tóxico. Por tanto, la concentración de albúmina en el neonato, así como los desplazamientos de su sitio de unión a la bilirrubina, juegan un papel muy importante en la fisiopatología de la lesión neurológica. Algunas drogas, como la furosemida, vancomicina, cefotaxima y fenobarbital, pueden desplazar la bilirrubina de su unión a la albúmina. La afinidad y la capacidad de unión de la bilirrubina a la albúmina es inestable en los recién nacidos, sobre todo en pretérminos y en situaciones de acidosis.

La bilirrubina se adhiere a la membrana celular de la neurona, produciendo cambios a nivel de las mitocondrias, estrés oxidativo, falla energética y apoptosis celular. Los mediadores químicos y transportadores en la barrera hematoencefálica juegan un papel importante en el ingreso del pigmento en las células del sistema nervioso central. En cultivos de células, la bilirrubina impide la arborización neuronal e induce la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de la microglía y los astrocitos.

Kernicterus: La Encefalopatía Bilirrubínica

El kernicterus, o encefalopatía crónica por bilirrubina, es un tipo de daño cerebral grave y permanente que se produce cuando niveles muy altos de bilirrubina no conjugada se acumulan en el cerebro, tiñiendo de amarillo los núcleos basales del sistema nervioso central (como el globo pálido y el hipocampo). La encefalopatía por bilirrubina puede presentarse con un cuadro agudo (encefalopatía bilirrubínica aguda) o evolucionar a una forma crónica (kernicterus), o con una constelación de síntomas sensoriales, motores y cognitivos, subagudos o crónicos, dependiendo de la presencia de factores de riesgo que aumentan la susceptibilidad al daño neurológico.

Manifestaciones Clínicas

La encefalopatía aguda por bilirrubina es la manifestación clínica del efecto tóxico de la bilirrubina libre en el sistema nervioso. Su presentación clínica puede dividirse en tres fases:

• Fase inicial: Hipotonía, letargia, llanto agudo y problemas de succión, somnolencia extrema y ausencia del reflejo de sobresalto.
• Fase intermedia: Irritabilidad, hipertonía y fiebre, llanto chillón, mala alimentación, y puede presentarse con la espalda arqueada y el cuello hiperextendido hacia atrás (opistótonos).
• Fase tardía: Estupor o coma, rigidez muscular acentuada, convulsiones y opistótonos.

La encefalopatía crónica (kernicterus) se caracteriza por secuelas neurológicas permanentes, que incluyen:

• Déficit intelectual o discapacidades intelectuales.
• Sordera neurosensorial o problemas al procesar los sonidos, siendo el nervio auditivo el más sensible.
• Alteración de la mirada vertical hacia arriba.
• Alteraciones dentales (displasia del esmalte de los dientes deciduos).
• Parálisis cerebral atetoide, alteraciones motoras, anormalidades de los movimientos y del tono muscular.

Además, se han descrito disfunciones neurológicas mínimas atribuidas a la bilirrubina, con afectación mínima del SNC, no compatibles con el diagnóstico de kernicterus. Los signos y síntomas de kernicterus y otras afectaciones neurológicas crónicas llevan un tiempo para manifestarse, generalmente mucho después del periodo neonatal.

Incidencia y Riesgo

La incidencia de kernicterus es muy difícil de conocer con precisión porque no es una patología de reporte obligatorio, pero se estima entre 1.7 a 30 por 1000 nacidos vivos en países desarrollados, siendo mucho mayor en países en vías de desarrollo. A pesar de las guías de prevención y tratamiento, la encefalopatía bilirrubínica sigue afectando a numerosos recién nacidos, principalmente en países en vías de desarrollo, considerándose un problema de salud pública global. No se conoce un umbral exacto de bilirrubina para producir daño neurológico, ya que la neurotoxicidad depende de una compleja interacción entre el nivel y el tiempo de exposición del SNC a la bilirrubina libre, y de las características de la inmunidad innata del SNC inmaduro del neonato.

Causas de la Ictericia Neonatal

La ictericia neonatal puede deberse a una combinación de mecanismos fisiológicos intrínsecos del neonato y factores de origen materno. En los países desarrollados, en los inicios del siglo XX, la principal causa de hiperbilirrubinemia severa y kernicterus era la enfermedad hemolítica por isoinmunización.

Causas Fisiológicas

• Hiperbilirrubinemia fisiológica: La causa más frecuente. Se produce porque los glóbulos rojos de los recién nacidos se descomponen más rápido, y su hígado inmaduro no puede procesar y excretar la bilirrubina tan eficientemente como en niños mayores. Suele aparecer de 2 a 3 días después del nacimiento y generalmente se resuelve en una semana.
• Inmadurez del sistema de conjugación hepática: Actividad enzimática UGT1A1 reducida.
• Vida eritrocitaria acortada.
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
• Prematuridad: Los bebés nacidos antes de las 37 semanas tienen un hígado menos desarrollado.
• Bajo peso al nacer.
• Circulación enterohepática aumentada.

Causas Relacionadas con la Alimentación

• Ictericia por lactancia materna: Suele manifestarse entre el quinto y el séptimo día. Se presenta en recién nacidos que no consumen suficiente leche materna, lo que lleva a menos evacuaciones y, por lo tanto, menos eliminación de bilirrubina. Generalmente se resuelve cuando el bebé consume más leche.
• Ictericia por leche materna: Difiere de la anterior, aparece hacia el final de la primera semana de vida y puede persistir durante varios meses. Está causada por sustancias en la leche que interfieren con la capacidad del recién nacido para procesar y excretar bilirrubina desde el hígado.

Enfermedad Hemolítica

La degradación excesiva de glóbulos rojos (hemólisis) puede sobrecargar el hígado del recién nacido con más bilirrubina de la que puede procesar, causando anemia hemolítica. Las causas incluyen:

• Trastornos inmunitarios: Incompatibilidad de grupo sanguíneo (Rh, ABO) cuando el factor sanguíneo del feto no es compatible con el de la madre. La madre produce anticuerpos IgG que pasan a la placenta y destruyen los hematíes fetales. El antígeno D es el más frecuentemente implicado en la incompatibilidad Rh, mientras que en la incompatibilidad ABO, la madre suele ser grupo O y el neonato grupo A o B.
• Trastornos no inmunitarios: Deficiencia hereditaria de la enzima G6PD y trastornos hereditarios de los glóbulos rojos como las alfa-talasemias y la anemia drepanocítica.
• Otras causas de hemólisis: Hematomas por lesiones durante el parto (cefalohematomas, caput hemorrágico), fracturas (callo de fractura en clavícula), policitemia (exceso de sangre), y la degradación de células sanguíneas transfundidas.

Otras Causas Patológicas

• Infecciones graves: Sepsis, infecciones urinarias, o infecciones congénitas (toxoplasmosis, citomegalovirus, virus del herpes simple, virus de la rubéola).
• Hipotiroidismo o hipopituitarismo: Alteran el procesamiento (conjugación) de la bilirrubina.
• Trastornos hereditarios: Fibrosis quística, síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, síndrome de Crigler-Najjar y síndrome de Gilbert.
• Obstrucción del flujo de bilis: Defectos congénitos de las vías biliares (atresia biliar) o daño hepático por otras causas.
• Factores maternos: Diabetes gestacional, edad materna avanzada (>35 años), parto por cesárea, trastornos hipertensivos y medicaciones maternas (oxitocina).

Diagnóstico y Evaluación de la Ictericia Neonatal

La evaluación del recién nacido ictérico es crucial para identificar y tratar precozmente la hiperbilirrubinemia severa y prevenir la encefalopatía bilirrubínica.

Anamnesis y Exploración Física

Los médicos realizan controles periódicos para detectar la ictericia. Se recaban datos sobre:

• Antecedentes maternos: Edad, existencia de diabetes gestacional, medicaciones (oxitocina), raza, grupo sanguíneo y Rh, serologías, infecciones o trastornos durante el embarazo.
• Antecedentes neonatales: Edad gestacional, momento de aparición de la ictericia, ictericia neonatal en hermanos, policitemia, riesgo infeccioso, tipo de alimentación, pérdida de peso, antecedentes de hematomas (cefalohematomas o caput hemorrágico) o fracturas (callo de fractura en clavícula), eliminación de meconio.
• Exploración física: Coloración de piel y mucosas. Estado general, reactividad a estímulos, despistaje de signos de infección, extravasación de sangre o callos de fractura, existencia de masas abdominales o hepatoesplenomegalia, signos de onfalitis.

Cuando los niveles de bilirrubina aumentan, la ictericia progresa de manera cefalocaudal (de la cara al tronco y extremidades). Una aproximación clínica de los niveles puede ser: 6-8 mg/dl cuando afecta a la cara, 10 mg/dl cuando afecta a la parte superior del tronco, y 10-15 mg/dl si afecta al abdomen y las ingles. Sin embargo, estos hallazgos no son fiables ni precisos, y la correlación entre la estimación clínica y los niveles de bilirrubina es menor en recién nacidos pretérmino y/o de piel oscura.

Signos de Alarma

Los siguientes síntomas son motivo de preocupación y requieren evaluación médica inmediata:

• Ictericia que aparece durante el primer día de vida.
• Ictericia que aparece por primera vez en recién nacidos de más de 2 semanas de edad.
• Letargo, mala alimentación, irritabilidad, llanto agudo y dificultad para respirar.
• Fiebre.
• Heces pálidas o coluria (orina oscura), lo que sugiere colestasis o enfermedad hepática.

Pruebas Complementarias

Se miden las concentraciones de bilirrubina para confirmar el diagnóstico y determinar si la bilirrubina elevada es conjugada o no conjugada. Las mediciones pueden ser:

• Bilirrubina transcutánea (TcB): Medida con un fotómetro en la cabeza o en la zona media del esternón (BilicheckR), útil en neonatos con edad gestacional >35 semanas y >24 horas de vida. Si los niveles son elevados, debe realizarse una medición sérica.
• Bilirrubina sérica total (TSB): La forma más exacta, obtenida de una muestra de sangre.

Si el nivel de bilirrubina es alto, se realizan otros análisis de sangre, incluyendo:

• Hematocrito o hemograma.
• Examen de una muestra de sangre al microscopio para detectar signos de degradación de glóbulos rojos.
• Cifra de reticulocitos.
• Prueba de Coombs directa (verifica la existencia de ciertos anticuerpos unidos a los glóbulos rojos).
• Medición de los diferentes tipos de bilirrubina.
• Grupo sanguíneo y factor Rh del recién nacido y de la madre.

En función de los resultados, pueden llevarse a cabo otras pruebas como cultivos de sangre, orina o líquido cefalorraquídeo para detectar una infección, determinación de enzimas de glóbulos rojos, análisis de función tiroidea y pituitaria, y pruebas para descartar enfermedad hepática. Para el diagnóstico de kernicterus, la resonancia magnética nuclear cerebral (RMN) es fundamental, mostrando hiperintensidad a nivel del globo pálido, tálamo y núcleos subtalámicos.

Manejo y Tratamiento

El tratamiento de la ictericia neonatal busca reducir los niveles de bilirrubina para prevenir el kernicterus, especialmente cuando los niveles son muy elevados y existe riesgo de encefalopatía.

Medidas Preventivas

Las medidas de prevención son fundamentales e incluyen:

• Periodo prenatal: Análisis de grupo ABO y Rh, así como screening de anticuerpos en todas las mujeres embarazadas.
• Control al alta: Evaluar factores de riesgo para desarrollar ictericia grave. La monitorización de los niveles séricos es clave. Se sugiere un control de bilirrubina a todos los recién nacidos al alta y el uso del nomograma de Bhutani et al. para predecir el riesgo.
• Incentivo a la lactancia materna: Asegurar una adecuada hidratación y alimentación, ofreciendo el pecho al menos 8 a 12 veces al día durante los primeros días.
• Atención especial: Prestar especial atención al prematuro tardío (34-37 semanas), ya que tienen un riesgo mucho mayor.
• Seguimiento post-alta: Si se considera conveniente, se darán consejos a los padres para el control de la ictericia en el domicilio y podrá derivarse para control al hospital o a Atención Primaria.

Opciones Terapéuticas

• Fototerapia: Es el tratamiento inicial en la mayoría de los casos. Consiste en exponer al bebé a luces especiales que ayudan a transformar la bilirrubina no conjugada en una forma soluble en agua que puede ser excretada más fácilmente. El máximo efecto se produce durante las primeras 24-48 horas. La piel oscura no altera su eficacia. Las posibles complicaciones incluyen deposiciones blandas, aumento de pérdidas insensibles y deshidratación.
• Fluidoterapia: En bebés deshidratados, se administran líquidos, generalmente mediante alimentación aumentada o, en ocasiones, por vía intravenosa.
• Inmunoglobulinas intravenosas: Puede estar indicada en los casos graves de enfermedad hemolítica y se usa de manera conjunta con la fototerapia, reduciendo el grado de hemólisis y la necesidad de exanguinotransfusión.
• Exanguinotransfusión: Esta técnica se realiza cuando los niveles de bilirrubina son muy elevados (por ejemplo, >20-25 mg/dl o >15 mg/dl con factores de riesgo asociados) y existe riesgo de encefalopatía, o cuando han fracasado el resto de medidas. Consiste en el recambio, generalmente por la vena umbilical, de sangre total lo más fresca posible, dos veces la volemia del neonato. Durante el procedimiento, se realizan controles de electrolitos, hematocrito y bilirrubina.

Recomendaciones y Guías Clínicas

Se han elaborado guías de manejo en varios países. Por ejemplo, en 2004, el subcomité de ictericia de la Asociación Americana de Pediatría (AAP) publicó una guía práctica para el manejo de la hiperbilirrubinemia en el recién nacido mayor de 35 semanas de gestación, y una guía similar fue publicada en 2007 por la Sociedad Canadiense de Pediatría. Estas guías hacen hincapié en la aparición de ictericia en el primer día de vida, la existencia o no de factores de riesgo y el seguimiento al alta del niño ictérico. Una manera sencilla y eficaz para el manejo diagnóstico y terapéutico consiste en utilizar las gráficas de Buthani et al. de 1999.

Todo recién nacido con tinte verdínico, coluria o acolia debe enfocarse como posible enfermedad hepática. La coluria (orina oscura) debe distinguirse del acúmulo de uratos en orina en los primeros días de vida. En Atención Primaria, es frecuente la presencia de recién nacidos con lactancia materna y leve ictericia, clínicamente estable, sin coluria ni acolia, que puede prolongarse hasta incluso los 40-60 días de vida y desaparece sin más complicaciones. Sin embargo, es fundamental el control clínico y la valoración de bilirrubina total si el niño está ictérico y sin otros síntomas, siempre teniendo en cuenta como diagnóstico diferencial la ictericia que aparece en la atresia de vías biliares extrahepática.

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