Hiperamonemia Transitoria del Recién Nacido

La hiperamonemia sintomática en el recién nacido es una urgencia médica que debe reconocerse de manera precoz, diagnosticarse de manera específica y tratarse de forma intensiva para mejorar el pronóstico inmediato y a largo plazo de estos niños. La hiperamonemia conlleva una encefalopatía rápida y grave, a la que el recién nacido (RN) es especialmente vulnerable, siendo una afección aguda potencialmente mortal que puede provocar un deterioro neurológico grave y edema cerebral.

¿Qué es la Hiperamonemia?

La hiperamonemia se define como una concentración plasmática superior a 80 micromol/L en recién nacidos y superior a 55 micromol/L en niños mayores. En los neonatos, se considera normal una concentración sanguínea de NH4 de hasta 110 µmol/L (<190 µg/dl).

Metabolismo del Amoniaco

El amoniaco (NH4) se forma en humanos principalmente a partir del nitrógeno alfa-amino de los aminoácidos. Los tejidos convierten el nitrógeno amida del aminoácido glutamina en amoniaco. La desaminación subsiguiente de la glutamina en el hígado libera amoniaco, que luego es convertido eficazmente en urea, una sustancia no tóxica. El amoniaco es una sustancia tóxica para los seres humanos, pero también es una fuente importante de nitrógeno y es necesario para la síntesis de aminoácidos y el equilibrio ácido-base.

El músculo genera más de la mitad del fondo común corporal total de aminoácidos libres, y el hígado es el sitio de las enzimas del ciclo de la urea, necesarias para la eliminación del nitrógeno excesivo. Los aminoácidos libres, en especial alanina y glutamina, se liberan desde el músculo hacia la circulación. La glutamina también sirve como fuente de amoniaco para la excreción renal.

El amoniaco producido por las bacterias entéricas y absorbido hacia la sangre venosa porta, junto con el amoniaco producido por los tejidos, es eliminado rápidamente en la circulación por el hígado y convertido en urea. En circunstancias normales, únicamente hay cantidades traza (10 a 20 mg/dL) en la sangre periférica. Esto es esencial, dado que el amoniaco es tóxico para el sistema nervioso central (SNC).

Cuando la sangre porta no pasa por el hígado, o si la función hepática está gravemente alterada (como en la cirrosis o la hepatitis), las concentraciones sanguíneas de amonio pueden alcanzar niveles tóxicos. El objetivo del ciclo de la urea consiste en eliminar el amonio residual del metabolismo de los productos nitrogenados mediante la acción de varias enzimas (carbamilfosfato sintetasa, ornitina transcarbamilasa, argininosuccinato sintetasa, argininosuccinato liasa, arginasa-1, N-acetilglutamato sintasa) y transportadores. La regulación de este ciclo depende de sistemas enzimáticos de transporte de membrana intramitocondrial y se complementa con la fase hepática para la eliminación del amonio.

En el SNC, el proceso de detoxificación del amonio no sucede a través del ciclo de la urea, sino que el amonio es incorporado y detoxificado a través del grupo amino de la glutamina. La hiperamonemia conduce a una encefalopatía debido a diversos mecanismos, incluyendo la capacidad del amonio de alterar la permeabilidad mitocondrial, lo que provoca edema y disfunción del organelo. Además, en el astrocito, la glutamina sintetasa puede saturarse rápidamente, perdiéndose así el sistema de detoxificación de amonio en el SNC. La hiperactivación de los receptores NMDA también activa las vías neurotóxicas que conducen a la degeneración axonal y muerte celular.

Hiperamonemia Transitoria del Recién Nacido (HTRN)

La hiperamonemia transitoria del recién nacido (HTRN) corresponde a la elevación del NH4 en la sangre que se presenta entre las primeras 24 y 36 horas de vida. Este tipo de hiperamonemia se origina por la falta del cierre inmediato del conducto venoso de Arancio después del nacimiento, lo que deriva el flujo que la sangre porta al hígado. Es más frecuente en los neonatos prematuros o en quienes cursan con dificultad respiratoria.

El aumento de los valores de amonio en este trastorno se resuelve generalmente entre 4 a 5 días; sin embargo, si los valores de amonio son mayores de 250μmol/l, los recién nacidos pueden precisar tratamiento.

Etiología de la Hiperamonemia Neonatal

La etiología de la hiperamonemia puede clasificarse como congénita (primaria) o adquirida (secundaria).

Hiperamonemia Primaria (Congénita)

La HA primaria (HAP) se genera por alteraciones genéticas, principalmente los errores innatos del metabolismo (EIM). Estos incluyen:

• Defectos del ciclo de la urea (DCU): Son la causa más frecuente de las hiperamonemias graves, representando aproximadamente el 60% en el período neonatal.
• Acidurias orgánicas (AO): Representan el 30% de las hiperamonemias neonatales graves.
• Defectos de la β-oxidación de los ácidos grasos: Especialmente los de cadena larga, pueden presentar una hiperamonemia marcada.
• Defectos de transporte de intermediarios del ciclo de la urea: Como el síndrome de hiperamonemia, hiperornitinemia y homocitrulinuria.

Hiperamonemia Adquirida (Secundaria)

La HA adquirida es secundaria a condiciones diferentes a los EIM. Además de la Hiperamonemia Transitoria del Recién Nacido, otras causas incluyen:

• Persistencia del conducto venoso o shunt porto-cava.
• Asfixia perinatal o cualquier enfermedad grave.
• Infecciones por gérmenes productores de ureasa.
• Tratamiento con valproato.
• Hipovolemia, falla cardíaca congestiva.
• Desnutrición o falla hepática de origen tóxico o infeccioso.
• Síndrome de Reye.
• En prematuros con enfermedad de membrana hialina.

La frecuencia de la HA depende de su causa específica, siendo las HA adquiridas generalmente más frecuentes que las originadas en EIM. Por ejemplo, en pacientes en unidades de cuidado intensivo pediátrico con HA aguda, Ozanne et al. señalaron que la falla hepática de diversas etiologías representó el 64% de los casos, los DCU el 23%, y otras causas adquiridas el 13%.

Sintomatología y Presentación Clínica

Los signos clínicos y síntomas de la hiperamonemia son inespecíficos, pero la mayoría de ellos son neurológicos. Un recién nacido que a las pocas horas o días de vida presenta como primeros síntomas succión débil, hipotonía, vómitos, letargia progresiva, respiración irregular y, en algunos casos, convulsiones, debe ser evaluado por hiperamonemia. Esta sintomatología progresa rápidamente al coma y a la muerte temprana. El comienzo clásico de una hiperamonemia metabólica neonatal es un coma súbito y potencialmente mortal.

En recién nacidos, los primeros síntomas pueden incluir pobre alimentación, convulsiones, temperatura inestable, síndrome de distrés respiratorio o pobre circulación periférica, que pueden llevar a una sospecha inicial de sangrado intracraneal, septicemia o meningitis. La HA en el neonato suele presentarse en un recién nacido normal que desarrolla estos síntomas. Puede acompañarse de vómito persistente, rechazo al alimento, irritabilidad, taquipnea y alcalosis respiratoria, esta última usualmente presente en los DCU. Aproximadamente el 50% de los neonatos puede presentar crisis convulsivas con hiperamonemia sin otras manifestaciones clínicas.

En todos los grupos de edad hay pérdida del apetito y vómito. En escolares, adolescentes y adultos, se pueden presentar vómito, ataxia, confusión, desorientación, alucinaciones, alteraciones del sistema nervioso central o desórdenes psiquiátricos. Si hay algún cambio inexplicable en los niveles de conciencia o alguna encefalopatía inexplicable, la hiperamonemia debe ser excluida lo más pronto posible.

Diagnóstico de la Hiperamonemia

El objetivo de la evaluación diagnóstica es llegar al diagnóstico correcto y administrar a tiempo el tratamiento apropiado para evitar la muerte o el daño cerebral permanente en el recién nacido.

Criterios Diagnósticos

• Se considera hiperamonemia cuando el RN presenta valores de amonio mayores de 110 μmol/L (190 μg/dl).
• Ante elevaciones moderadas (entre 110 y 150 μmol/L), debe repetirse la muestra si una enfermedad de base no la explica claramente.
• Si los valores de amonio son superiores a 150 μmol/L, debe llevarse a cabo una evaluación diagnóstica específica.
• Si el RN se encuentra en un hospital comarcal y presenta valores de amonio de 150 μmol/L o más, debe realizarse su traslado inmediato a un centro de referencia.

Toma y Manejo de la Muestra

La toma de la muestra debe realizarse por vía venosa o arterial, sin manguito, utilizando una vía de calibre grueso para evitar hemólisis. La sangre debe depositarse en un tubo con EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) en vacío para que no tome contacto con el aire del ambiente, debe conservarse en hielo y analizarse inmediatamente, ya que en una hora el amonio sube y se sintetiza en células sanguíneas. Es crucial que la muestra de amonio en sangre periférica se tome con el menor trauma posible. El volumen recomendado es de al menos 2 ml, recolectado en tubo con heparina de sodio como anticoagulante. Se debe garantizar que entre la recolección y la centrifugación no pasen más de 15 minutos, y se recomienda transportarla con pilas de hielo. Las muestras siempre se deben tomar antes de iniciar el manejo farmacológico.

Estudios de Laboratorio

Estudios Iniciales

Los estudios iniciales están disponibles en los análisis de laboratorio habituales y proporcionan un perfil metabólico básico que puede orientar a futuras investigaciones. Incluyen:

• Valores de amonio.
• Equilibrio acidobásico.
• Sodio, cloruro.
• Transaminasas, CK (creatin cinasa).
• Análisis de coagulación.
• Lactato.
• Presencia de cetonas en orina o cuerpos cetónicos (ß-hidroxibutirato) en muestra capilar.
• Cálculo de la brecha aniónica.

Se deben cuantificar las concentraciones de amoniaco de emergencia, con resultados disponibles en 30 minutos.

Investigaciones Más Específicas

Para el diagnóstico diferencial, se solicitan determinaciones complementarias de aminoácidos plasmáticos, acilcarnitinas plasmáticas, ácidos orgánicos urinarios y ácido orótico, junto con las investigaciones básicas de laboratorio. Las muestras deben tomarse antes de iniciar el tratamiento y congelarse hasta su remisión a laboratorios especializados.

• Para aminoácidos, acilcarnitinas y actividad de biotinidasa: 3 cc de sangre en tubo con gel, centrifugado, suero separado y congelado.
• Para aminoácidos: 2 cc de sangre en tubo con EDTA, centrifugado, plasma separado y congelado.
• Para acilcarnitinas y actividad de biotinidasa: Sangre total en papel de filtro S&S.
• Para aminoácidos, ácidos orgánicos y ácido orótico en orina: La primera micción.

El análisis genético molecular es el método de prueba prenatal preferido para todos los trastornos del ciclo de la urea, y se debe considerar el uso de paneles genéticos dirigidos a HA que puedan dilucidar la etiología genética incluso antes de los resultados bioquímicos.

Actitud Terapéutica y Manejo

Ante una hiperamonemia documentada con valores de amonio superiores a 180 μmol/L y sin un diagnóstico definitivo en las primeras 2 horas, es indispensable una secuencia diagnóstico-terapéutica de actitud inmediata. Para esto, es necesario que el pediatra en general y el neonatólogo en particular tengan presente esta secuencia para una adecuada actuación.

Medidas Generales y de Soporte

Los pacientes en crisis hiperamonémica deben ser trasladados sin demora a un centro especializado y deben ingresar en una unidad de cuidado intensivo neonatal (UCIN) para manejo crítico, incluyendo monitorización cardiorrespiratoria, acceso vascular (catéter central o epicutáneo), instauración de líquidos endovenosos, control estricto de líquidos administrados y eliminados, y control neurológico. Se debe evitar el ayuno y la administración de medicamentos que incrementen la posibilidad de HA adquirida, como el ácido valproico y los corticoides. Se recomienda el monitoreo con electroencefalograma (EEG) para la detección de crisis subclínicas y optimizar el manejo anticonvulsivante.

Manejo Nutricional

El objetivo es minimizar temporalmente la ingesta de proteínas y prevenir el catabolismo endógeno de proteínas, al tiempo que se proporciona suficiente energía para satisfacer las demandas metabólicas.

• Cese del aporte proteico: Suspender el aporte exógeno de proteínas durante el tiempo necesario para disminuir las concentraciones de amonio, sin exceder un periodo de 48 horas.
• Alto aporte calórico: Las necesidades basales deben incrementarse al menos en un 25% para frenar el catabolismo y estimular el anabolismo. Esto se consigue con infusiones hiperosmolares de glucosa (10 mg/kg/min de glucosa), asociando insulina si la glucemia es elevada. Se pueden utilizar emulsiones lipídicas siempre que no se sospeche un trastorno de la betaoxidación de los ácidos grasos. Se aconseja nutrición parenteral total en la fase inicial.
• Nutrición enteral: Debe iniciarse tan pronto sea posible. Inicialmente debe estar libre de proteínas. Si el paciente tolera la vía oral, se indica un régimen de alimentación libre de proteínas de alta energía basado en polímeros de glucosa.

Es posible que el amoniaco en sangre disminuya, pero que las concentraciones vuelvan a aumentar durante la reintroducción de proteínas; por ello, se pueden utilizar mezclas especiales con aminoácidos esenciales en combinación con proteínas naturales. La ingesta de energía debe tener como objetivo proporcionar alrededor del 120% de los requisitos ajustados para la edad.

Tratamiento Farmacológico

Los medicamentos utilizados para el manejo de la HA tienen diversas categorías:

• L-Arginina: Indispensable para el ciclo de la urea. Se suministra una dosis de carga intravenosa (350 mg/kg en 90 min), seguida de una perfusión continua (600 mg/kg/día). La administración de arginina y/o citrulina tiene como objetivo maximizar la excreción de amoniaco a lo largo del ciclo de la urea.
• Quelantes del amonio: Benzoato, fenilacetato y fenilbutirato. Estos "carroñeros de amoniaco" eluden el ciclo de la urea al conjugarse con glicina (benzoato, para generar hipurato) o glutamina (fenilacetato y fenilbutirato, para generar fenilacetilglutamina), facilitando su excreción renal.
  • Benzoato sódico: Dosis de carga intravenosa (250 mg/kg en 90 min), seguida de perfusión (250 a 500 mg/kg/día).
  • Fenilbutirato: Dosis oral (200 a 600 mg/kg/día).
  • Benzoato sódico más fenilacetato sódico intravenoso (Ammonul®): Dosis de carga de 250 mg/kg de cada uno en 90 a 120 min, continuando con dosis iguales hasta las 24h.

  Se pueden administrar ondansetrón (0.15 mg/kg) para evitar el vómito al administrar estos medicamentos. Se han descrito efectos secundarios como mucositis, acidosis o alcalosis, hipoalbuminemia, hipopotasemia y conjugación deficiente de la glicina.

• L-Carnitina: Se administra una dosis de carga (50 mg/kg en 90 min), seguida de 100 mg/kg/día en varias dosis. Su uso se justifica por su papel en el incremento de producción de adenosina trifosfato y por estimular el ciclo a través de la producción de N-acetilglutamato.
• Ácido Carglúmico o N-carbamil glutamato (Carbaglu®): Un análogo estructural del N-acetil glutamato, activador natural de la carbamil fosfato sintetasa. Se administra por vía nasogástrica con una dosis inicial de carga (100 a 250 mg/kg), manteniendo luego 100 a 200 mg/kg/día. Es específico para el déficit de N-acetilglutamato sintetasa, pero también muy útil en hiperamonemias por acidemias orgánicas, trastornos de betaoxidación y otras causas no aclaradas. Debe usarse lo más pronto posible para evitar medidas dialíticas.

Medidas Dialíticas

Si los valores de amonio aumentan o superan los 350 μmol/L en la primera determinación, o si después de 4 horas de tratamiento no hay control, deben iniciarse medidas físicas para depurarlo. En los casos más graves, cuando las concentraciones de amoniaco superan los 500 µmol/L en recién nacidos y niños, se deben utilizar terapias extracorpóreas. Las medidas dialíticas más indicadas incluyen:

• Hemodiafiltración venovenosa continua: Considerada el método ideal, con punción de vena femoral y catéter de doble luz.
• Hemodiálisis: Tratamiento más eficaz para eliminar el amonio, pero presenta dificultades técnicas y mala tolerancia hemodinámica en RN de menos de 5 kg.
• Hemodiafiltración arteriovenosa continua: Eficaz, pero se prefiere la venovenosa.
• Diálisis peritoneal: Poco eficaz, incluso con altos volúmenes y soluciones hipertónicas, logra un aclaramiento máximo de amonio de 10 ml/min/m².
• ECMO (Oxigenación por Membrana Extracorpórea) con hemodiálisis o hemofiltración: Útil en hiperamonemias graves, especialmente si las cifras de amonio son muy elevadas (>1.000 μmol/L).

Pronóstico y Seguimiento

Las secuelas de la HA dependen de la gravedad de los valores de amonio y del tiempo de exposición del SNC a las concentraciones elevadas de NH4. Los recién nacidos son más susceptibles debido a su inmadurez neurológica. Una concentración de NH4 por encima de 300 µmol/L se considera un parámetro de gravedad; sin embargo, sobrepasar los 200 µmol/L dentro de las 48 horas posteriores al ingreso a la UCIN es un umbral que predice mejor la mortalidad a los 28 días. La HA conduce a cambios conductuales y cognitivos con secuelas a largo plazo, incluyendo degeneración neuronal y neuroinflamación.

Una vez normalizadas las concentraciones de amonio con las medidas terapéuticas de urgencia, el objetivo del tratamiento nutricional es aportar una cantidad de calorías suficientes para impedir el catabolismo proteico y promover el anabolismo. Los aportes pueden variar en función del diagnóstico de sospecha inicial.

El tratamiento a largo plazo es un desafío para los pacientes y sus familias. Los objetivos son mantener un control metabólico estable, evitar las complicaciones crónicas y los desencadenantes del catabolismo (infección, trauma), así como alcanzar un desarrollo y crecimiento normales. Los pacientes necesitarán control estricto de neurodesarrollo y crecimiento, así como la medición periódica de las concentraciones de amonio. Se deben realizar planes dietéticos individualizados para cada paciente y educar a los familiares y cuidadores sobre los signos y síntomas de la HA (letargo, confusión, anomalías en la marcha y vómitos) para identificar tempranamente recaídas y nuevos episodios.

El trasplante de hígado ofrece a los pacientes con enfermedad del ciclo de la urea gravemente afectados una mejor alternativa en términos de calidad de vida que el tratamiento médico. Es el único tratamiento curativo disponible para estas enfermedades, permitiendo volver a una dieta normal y detener la administración de medicamentos, e idealmente debe realizarse en un paciente sin daño neurológico grave y en condición metabólica estable.

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