La Herencia Genética y su Impacto en la Fertilidad Femenina

Entendiendo la Infertilidad y el Rol de la Genética

La infertilidad se define como la incapacidad de concebir tras 12 meses de relaciones sexuales regulares sin protección, o la ausencia de embarazo tras un año de relaciones sexuales sin anticonceptivos. Es un problema de salud común y complejo que afecta a millones de mujeres en todo el mundo, presentándose en aproximadamente entre el 10 y el 15 % de las parejas en edad fértil.

Cuando una pareja se plantea someterse a un tratamiento de reproducción asistida, la atención suele centrarse en los aspectos hormonales, anatómicos y clínicos. Sin embargo, existe una dimensión que con frecuencia pasa desapercibida y que puede resultar determinante: la información genética. Aproximadamente en el 50% de casos, la infertilidad se debe a causas genéticas, siendo las de origen cromosómico las más comunes. Aportar nuevos conocimientos sobre las causas genéticas de este tipo de problemas puede dar lugar a pruebas clínicas y períodos de tratamiento más eficientes.

La genética reproductiva ha experimentado avances considerables en los últimos años, ofreciendo información de gran valor antes de iniciar cualquier tratamiento de reproducción asistida. Conocer el perfil genético de los progenitores permite anticipar posibles dificultades, reducir riesgos para la descendencia y personalizar el enfoque terapéutico, por lo que es una prueba muy recomendable.

Causas Genéticas de la Infertilidad Femenina

En las mujeres, variantes en genes relacionados con la función ovárica pueden influir en la reserva folicular o provocar fallos repetidos de implantación. Las alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas son una de las principales causas de infertilidad y de pérdida gestacional recurrente.

Alteraciones Cromosómicas

Las alteraciones cromosómicas pueden ser numéricas o estructurales. Los seres humanos tenemos 46 cromosomas en cada célula del cuerpo. Cuando una pareja no puede tener hijos, una de las principales causas genéticas de la infertilidad son estas alteraciones cromosómicas.

• Anomalías Cromosómicas Numéricas: Consisten en la ganancia o pérdida de un cromosoma. Pueden aparecer como un error producido durante la formación del ovocito o del espermatozoide. En consecuencia, al producirse la fecundación, el embrión tendrá una cantidad errónea (excesiva o insuficiente) de cromosomas.
  • Las mujeres con un cariotipo 45, X0 o síndrome de Turner representan una de las enfermedades cromosómicas más relevantes que causa esterilidad femenina. Este trastorno se debe a la presencia de un único cromosoma sexual. Las mujeres con síndrome de Turner tienen características definidas como la baja estatura o el cuello corto, además de otras alteraciones relacionadas con la fertilidad, como la falta de desarrollo sexual, fallo ovárico y ausencia de menstruación.
  • Por otra parte, hay mujeres que presentan síndrome de Turner en mosaicismo. Esto significa que algunas células de su cuerpo son normales, mientras que a otras les falta un cromosoma X. Las mujeres con síndrome de Turner mosaico suelen enterarse de esta condición al tener problemas para concebir y hacerse las pruebas genéticas.
• Anomalías Cromosómicas Estructurales: En estos casos, el número de cromosomas es correcto, pero no su estructura.
  • Aquellas que consisten en una ganancia (duplicación, inserción) o pérdida (deleción) de material genético. Este tipo de anomalías suelen tener una implicación a nivel fenotípico para el portador.
  • Aquellas en las que no hay ganancia ni pérdida de material sino solo una reorganización, como las translocaciones. Estas translocaciones no afectan directamente a los individuos que las tienen, ya que no se produce ni ganancia ni pérdida de material genético. Sin embargo, sí suponen un problema de fertilidad, ya que esta reorganización cromosómica desemboca en la producción de óvulos y espermatozoides con carga genética desbalanceada.

Además de estas alteraciones cromosómicas, a veces se detectan cambios genéticos a nivel del ADN (mutaciones en determinados genes) que impiden el correcto desarrollo de óvulos y espermatozoides.

Mutaciones Genéticas Específicas

Estudios recientes han demostrado que mutaciones en genes implicados en la ovogénesis (tanto en el desarrollo del folículo ovárico como en la división celular y la reparación del ADN) pueden dar lugar a fallo ovárico precoz. Estas mutaciones, mayoritariamente de herencia dominante, pueden ser transmitidas a la descendencia y causar el mismo problema de fertilidad a las hijas.

• El síndrome X frágil está causada por la mutación del gen FMR1. Además, la forma premutada de dicho gen también tiene efectos en las mujeres que son portadoras. Se estima que un 20% de estas pacientes tienen baja reserva ovárica o menopausia precoz, frente al 1% de la población normal. La repercusión en la descendencia puede agravarse, ya que la premutación tiende a aumentar de tamaño cuando pasa de una generación a otra.
• Un estudio relevante encontró una fuerte asociación con un defecto genético en un gen llamado TBPL2. Se descubrió que el defecto del gen TBPL2 causa infertilidad únicamente en mujeres que han heredado la forma no funcional del gen de ambos padres. Se sabe que el gen TBPL2 actúa como regulador de otros genes en los ovarios.
• Otros trastornos que pueden causar esterilidad femenina de origen genético son las trombofilias hereditarias, como la mutación del gen MTHFR. Los defectos en la coagulación de la sangre pueden dar lugar a abortos de repetición.
• Algunas enfermedades que pueden acarrear problemas de fertilidad, como la endometriosis y el cáncer de ovario, también tienen un componente hereditario. En el caso de la endometriosis, es difícil determinar el porcentaje de casos que tienen un origen genético, aunque es conocido que existe un componente hereditario.

Al igual que en el caso de los espermatozoides, los óvulos también pueden ser portadores de anomalías cromosómicas numéricas o estructurales causadas en el proceso de la meiosis.

Diagnóstico Genético en la Evaluación de la Fertilidad

En la mayoría de los casos, la infertilidad genética no se diagnostica hasta que no se hacen pruebas de fertilidad más específicas, ya que un simple seminograma, una ecografía o un análisis hormonal no permiten detectar alteraciones a nivel genético. Conocer estas alteraciones antes de comenzar un tratamiento de reproducción asistida es fundamental para valorar el pronóstico reproductivo y planificar adecuadamente las opciones disponibles.

Estudios Cromosómicos

El primer paso en muchas clínicas de reproducción asistida es determinar el origen de la esterilidad en la pareja y diseñar el tratamiento de FIV más adecuado. Entre las pruebas que permiten detectar alteraciones a nivel genético, destacan:

• Análisis del Cariotipo: El cariotipo hace referencia al conjunto de cromosomas que se encuentran dentro de cada célula. En la especie humana, el cariotipo está formado por 22 pares de cromosomas autosómicos y un par de cromosomas sexuales que definen el sexo del individuo: Mujer 46,XX y Hombre 46,XY. El análisis del cariotipo sirve para estudiar si una persona tiene la carga cromosómica que le corresponde o, en cambio, presenta algún tipo de translocación, trisomía o monosomía. Esta prueba se realiza en ambos miembros de la pareja y se suele llevar a cabo en la mayoría de las personas que acuden a una consulta de reproducción asistida, especialmente en situaciones de fallos repetidos de implantación o abortos de repetición.

Estudios de Genes Específicos

Las técnicas de secuenciación masiva han revolucionado en los últimos años los estudios genéticos, permitiendo obtener información de múltiples genes en muy poco tiempo. Estas técnicas son especialmente relevantes en el diagnóstico genético de enfermedades clínicas y genéticamente muy heterogéneas.

• Test de Portador Expandido (Carrier Screening): Es una prueba genética que detecta si alguno de los progenitores porta variantes asociadas a enfermedades hereditarias de transmisión recesiva, aunque no las manifieste. En el estudio genético de portadores se hace un análisis de más de 4.000 mutaciones causantes de enfermedades genéticas de herencia autosómica recesiva y recesivas ligadas al cromosoma X.
  • Las enfermedades de herencia autosómica recesiva aparecen cuando se heredan dos copias mutadas de un mismo gen, por lo que es necesario que tanto el padre como la madre sean portadores de la enfermedad. Un portador de una mutación genética causante de una enfermedad recesiva no manifiesta los síntomas.
  • Las enfermedades ligadas al cromosoma X son aquellas en que el gen responsable se encuentra en este cromosoma sexual. Las mujeres, al tener dos cromosomas X, somos portadoras de la enfermedad, pero los hombres, al ser XY, desarrollan la patología. El 50% de la descendencia de una madre portadora recibirá la copia mutada del gen. Si la copia mutada la recibe un hombre, este presentará la enfermedad; si la recibe una mujer, esta será portadora.
  Cuando los dos miembros de la pareja son portadores del mismo gen alterado, el riesgo de que el bebé presente la enfermedad es del 25 % en cada gestación. Este estudio es especialmente importante en parejas antes de iniciar tratamientos de reproducción, para determinar la condición de portadores de enfermedades hereditarias y así poder ofrecer un asesoramiento genético preciso.

Soluciones y Estrategias en Reproducción Asistida

Diagnóstico Genético Preimplantacional (PGT/DGP)

El diagnóstico genético preimplantacional (PGT), es un análisis genético que se realiza a los embriones resultantes de la fecundación de los óvulos y los espermatozoides de la pareja. Para realizar el PGT, es necesario que la pareja se someta a un tratamiento de fecundación in vitro (FIV) para así obtener los embriones en el laboratorio. Una vez que los embriones se han desarrollado, se hace una biopsia embrionaria para recoger células de cada embrión, las cuales serán analizadas.

Cuando están listos los resultados del PGT, se seleccionan los embriones genéticamente viables. Esto significa que se transferirán los embriones que estén sanos genéticamente y se descartarán aquellos que tengan cualquier aneuploidía o mutación genética. Esta técnica es especialmente útil en parejas con antecedentes de abortos de repetición, fallos previos de implantación o historia familiar de enfermedades genéticas graves. Es la única técnica que permite transferir al útero embriones con dotación cromosómica normal, sin aneuploidías cromosómicas.

Asesoramiento Genético Reproductivo

El asesoramiento o consejo genético es un servicio especializado cuyo objetivo es ofrecer toda la información y apoyo a las parejas con antecedentes de enfermedades genéticas o con riesgo de transmitirlas a la descendencia. Mediante este proceso, un especialista interpreta los resultados de los estudios genéticos en el contexto clínico y familiar de cada pareja.

Durante la consulta de asesoramiento genético, el especialista examinará el historial de los pacientes y de sus familiares. Además, es conveniente aportar los estudios genéticos realizados previamente para una mejor evaluación. Con toda esta información, el especialista recomendará el mejor tratamiento en función de cada situación particular.

Ovodonación como Alternativa y la Epigenética

La ovodonación es una técnica de reproducción asistida que presenta numerosas ventajas y una de las alternativas más efectivas para la infertilidad femenina, especialmente para mujeres de edad avanzada o con óvulos de baja calidad. Sus tasas de éxito son muy altas, superando ampliamente los porcentajes de éxito de otras técnicas, con una probabilidad de conseguir un embarazo en el primer ciclo de un 60%, un 80% durante el segundo ciclo y 90% a partir del tercer ciclo, debido a que las donantes suelen ser jóvenes (entre 18 y 30 años) y sus óvulos fértiles y de alta calidad.

Recurrir a un óvulo de donante es una circunstancia que, en principio, puede resultar extraña para la mujer y la pareja, y la renuncia a la herencia genética de la madre receptora puede suponer una frustración, al plantearse que su futuro bebé no tendrá sus rasgos físicos. Este enfrentamiento a este temor se conoce como "duelo genético".

Sin embargo, la maternidad es mucho más que herencia genética; son sentimientos, biología, evolución y epigenética. Una de las mejores formas de superar el duelo genético es comprender la vinculación que se establece entre la madre y el embrión antes de la implantación y durante el desarrollo del embarazo. Esta comunicación hace referencia al poder de la epigenética.

• Epigenética, más allá de la genética: Es la ciencia que estudia las modificaciones que se dan en la expresión genética, que no obedecen a una alteración del ADN y que son heredables. Aunque la secuencia genética como tal no sufre alteraciones, durante los nueve meses de embarazo la madre gestante es capaz de modular la expresión génica de su futuro hijo.
• ¿Qué provoca la modificación de expresión genética? Durante el periodo de implantación del embrión en el endometrio, la madre segrega al líquido endometrial diferentes lípidos y proteínas para nutrir al embrión, además de pequeñas moléculas de ácido ribonucleico (ARN) mensajero que se unen a cada una de las partes del ácido ribonucleico del embrión, lo que produce cambios en su transcripción genética.

Esta circunstancia demuestra que, en un tratamiento de ovodonación, la vinculación entre madre e hijo es intensa, no solo emocional, sino también celular, ya que el futuro bebé portará en su código genético expresiones transmitidas por la madre. De manera que las mujeres que consiguen el embarazo con un tratamiento de ovodonación tienen una decisiva implicación en el desarrollo genético de su hijo, ya que si el embrión se desarrollara en otro útero, sería completamente diferente. El ambiente intrauterino es fundamental para el buen desarrollo del embrión, y las moléculas secretadas por la madre pueden influir en la apariencia del futuro hijo, tanto física como psíquicamente.

Para muchas madres que tienen hijos mediante ovodonación, la epigenética puede ser la vía para influir en los genes de su futuro bebé: la carga genética que se transmite es la de los donantes, pero el intercambio entre las moléculas de la gestante y el ADN del embrión puede potenciar ciertas características genéticas.

Además, para mitigar la preocupación sobre el parecido físico, algunas clínicas incorporan tecnologías como la plataforma Fenomatch para realizar un matching facial. Esta tecnología biométrica ayuda a encontrar a la mejor donante posible, aplicando avanzados algoritmos de Big Data que comparan rasgos faciales para determinar el parecido entre personas. Así se aumentan las posibilidades de que el hijo se parezca más a su madre receptora.

Pruebas Genéticas Prenatales

En caso de presentar algún riesgo de tener hijos con patologías genéticas y no haber hecho un PGT para asegurar un embarazo viable, existen pruebas genéticas prenatales que pueden realizarse en el feto durante el transcurso de la gestación. Si el resultado de estas pruebas prenatales no es favorable, la mujer o pareja se verá en la situación de elegir si interrumpir el embarazo con el objetivo de evitar el nacimiento de un bebé enfermo.

Los diferentes tipos de pruebas genéticas prenatales son los siguientes:

• Test de ADN fetal en sangre: Se trata de un análisis prenatal no invasivo, ya que se analiza el ADN del feto que se encuentra en la sangre materna.
• Biopsia corial: A través de una punción abdominal o vaginal, se obtiene una muestra de las vellosidades coriales de la placenta para realizar el estudio genético.
• Amniocentesis: Se obtiene líquido amniótico a través de una punción abdominal y se analizan las células fetales suspendidas en él.

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