La administración de medicamentos y la nutrición infantil presentan desafíos únicos, especialmente en el ámbito pediátrico. Este documento aborda dos áreas fundamentales: la elaboración de fórmulas magistrales para medicamentos antituberculosos en niños, dada la escasez de presentaciones pediátricas específicas, y la preparación segura y tipos de fórmula infantil, haciendo especial énfasis en la leche en polvo y la importancia del agua en su reconstitución.
La Formulación Magistral en el Tratamiento de la Tuberculosis Pediátrica
Necesidad y Consenso Nacional
La Red Española de Estudio de la Tuberculosis Pediátrica (pTBred) ha evidenciado una notable falta de consenso nacional en la administración de antituberculosos en niños. Esta situación se ve agravada por la escasez de presentaciones pediátricas específicas de estos fármacos. Es prioritario homogeneizar el tratamiento de la tuberculosis en niños en nuestro país para garantizar la eficacia y seguridad.
Un grupo de expertos españoles en tuberculosis infantil y en el área de medicamentos pediátricos ha propuesto una actuación conjunta para mejorar esta situación. Para ello, se ha constituido un Grupo de Trabajo, liderado por pTBred, con la participación de otras cinco sociedades e instituciones científicas.
Entre febrero y marzo de 2015, pTBred desarrolló la primera fase del Proyecto Magistral, una encuesta que reveló que la mayoría de los pediatras prescriben comprimidos que deben triturarse y diluirse. Otros prescriben fórmulas magistrales (FM), cuyas preparaciones y concentraciones varían entre los servicios de farmacia hospitalarios. Esta heterogeneidad podría comprometer el cumplimiento terapéutico, que es fundamental en el tratamiento de la tuberculosis.
Se prioriza la elaboración de suspensiones de isoniacida, pirazinamida y etambutol, ya que las formas farmacéuticas líquidas son las más adecuadas para la población infantil que no puede deglutir formas sólidas. La rifampicina no se incluye, dado que es el único antituberculoso de primera línea comercializado en suspensión.
Fórmulas Magistrales Propuestas para Antituberculosos
Se proponen las siguientes fórmulas magistrales en forma de suspensión o solución oral para el tratamiento de la tuberculosis en niños:
- Isoniacida 50mg/ml
- Pirazinamida 100mg/ml
- Etambutol 50mg/ml
En su desarrollo se especifican las materias primas, el periodo de validez, y las condiciones de conservación y administración. A continuación, se detallan las características de cada una:
Fórmula Magistral de Isoniacida
La isoniacida es un fármaco que es fácilmente soluble en agua, pero incompatible con azúcares como la sacarosa. Su máxima estabilidad se alcanza a un pH de 6. En España, no se dispone de solución oral de isoniacida, aunque existe en otros países y puede importarse como medicamento extranjero a una concentración de 10mg/mL. Sin embargo, en niños con pesos superiores a 5kg, esta concentración implica la administración de volúmenes elevados.
Las fórmulas magistrales de referencia en España suelen usar sorbitol como excipiente, cuyo uso puede causar problemas de intolerancia y efecto laxante osmótico a dosis altas. La elaboración de una formulación más concentrada (50mg/ml) permitiría reducir el volumen a administrar y la cantidad de sorbitol, facilitando la dosificación, el cumplimiento y disminuyendo los efectos adversos.
Por su sencillez y compatibilidad de excipientes, se propone la FM con una concentración de 50mg/ml. Para su elaboración, debe utilizarse la isoniacida como materia prima, no el medicamento comercializado, ya que se ha observado pérdida de actividad con estos últimos debido a su contenido en lactosa. Se recomienda asociar siempre la vitamina B6, debido a la interacción de la isoniacida con el metabolismo de esta vitamina, especialmente en niños malnutridos, infectados por el VIH, lactantes alimentados con lactancia materna exclusiva y embarazadas.
Fórmula Magistral de Pirazinamida
La pirazinamida se presenta como un polvo cristalino blanco, escasamente soluble en agua. Forma suspensiones que sedimentan fácilmente, pero pueden redispersarse con agitación. En España, no existe una presentación comercializada de pirazinamida en suspensión oral, aunque en algunos países está disponible a 50mg/ml.
Aunque la elaboración de una suspensión de pirazinamida a 10mg/ml está referenciada, la FM más ampliamente documentada y propuesta en este documento es la de 100mg/ml, presente en formularios nacionales e internacionales. Para su elaboración, la materia prima es la opción preferente, aunque también puede prepararse a partir de comprimidos comerciales, como se ha hecho en estudios de estabilidad.
Fórmula Magistral de Etambutol
El etambutol hidrocloruro es un polvo cristalino blanco, higroscópico, inodoro y de sabor amargo. Una solución acuosa al 2% tiene un pH de 3,7-4. El etambutol es el isómero dextro, mientras que el isómero levo no es activo y se asocia con neuropatía óptica. Presenta una buena biodisponibilidad oral y se elimina mayoritariamente inalterado por la orina.
Actualmente, no existe ninguna formulación líquida oral comercializada de etambutol a nivel mundial. En España, solo se dispone de comprimidos de 400mg, que son difíciles de partir o dispersar. En otros países existen comprimidos de 100mg.
La concentración de etambutol en la mayoría de las fórmulas magistrales oscila entre 25, 50 y 100mg/ml, preparándose a partir del polvo de etambutol o de los comprimidos, según disponibilidad. La FM de etambutol propuesta en este documento tiene una concentración de 50mg/ml.
Posibilidad de Fórmulas Magistrales Conjuntas
La fisiopatología de la tuberculosis requiere la asociación de varios fármacos para curar la enfermedad y prevenir resistencias. En pediatría, es crucial promover formulaciones que faciliten la adherencia al tratamiento. Idealmente, se debería disponer de una FM conjunta con los fármacos orales de primera línea (isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol), pero esto presenta grandes dificultades.
Las FM en suspensión oral tienen un periodo de caducidad más reducido debido a la rápida degradación de los principios activos en solución o suspensión. Además, pueden surgir problemas de compatibilidad e interacción entre sus componentes. El número de medicamentos comercializados con dos o más principios activos en solución es anecdótico.
Los fármacos antituberculosos tienen características fisicoquímicas muy diferentes: la isoniacida es incompatible con azúcares y es soluble en agua; la pirazinamida es la menos soluble y forma suspensiones; mientras que la pirazinamida y el etambutol pueden formularse con sacarosa.
No existe bibliografía que respalde la estabilidad fisicoquímica de una formulación combinada de 3 o 4 fármacos antituberculosos en solución o suspensión. Esta información es esencial para garantizar la calidad y seguridad en un tratamiento tan complejo y en una población tan sensible como la pediátrica.
Aunque en algunos países existen kits con 3 fármacos formulados individualmente en forma líquida, la elaboración y estandarización en mg/ml de fórmulas líquidas monocomponentes de antituberculosos es la estrategia terapéutica más adecuada y segura desde el punto de vista galénico para la población pediátrica. El reto es optimizar los volúmenes a administrar por cada medicamento, adaptándolos a la edad del paciente y garantizando la estabilidad fisicoquímica de cada fórmula. Estos kits no están disponibles en España.
Fármacos Combinados a Dosis Fijas (FDC) en Pediatría
Las presentaciones farmacéuticas que combinan 2, 3 o 4 fármacos antituberculosos en un solo comprimido (FDC) ofrecen ventajas como la facilitación de la adherencia, la minimización de errores de dosificación, y la reducción del riesgo de fracaso terapéutico y selección de cepas resistentes. Su desarrollo es complejo y se ha logrado gracias a infraestructuras sofisticadas de laboratorios farmacéuticos.
Estudios farmacocinéticos han demostrado que la dosis por kg de antituberculosos en niños debe ser mayor que en adultos, y la baja toxicidad en población pediátrica llevó a la actualización de las dosis en 2010 y 2014 por la OMS, siendo estas las recomendadas por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría.
Las FDC disponibles en España basan su posología en el rango terapéutico de adultos y solo están autorizadas a partir de cierta edad y/o peso. Su uso fuera de ficha técnica en niños más pequeños a menudo requiere fraccionar o triturar los comprimidos, con el riesgo de alterar la biodisponibilidad y de administrar dosis inadecuadas.
Cuando las FDC se utilizan dentro del rango de edad y peso autorizados, solo Rifinah® (isoniacida + rifampicina) se adecua a las dosis pediátricas de la OMS. Sin embargo, las FDC que incluyen 3 o 4 fármacos no alcanzan la dosis recomendada de isoniacida, necesitando una administración adicional. Aumentar el número de comprimidos para alcanzar la dosis de isoniacida supondría dosis excesivas de otros componentes. En 2009, la OMS ya advirtió que ninguna de las combinaciones disponibles era adecuada para pediatría.
El desarrollo de FDC pediátricas exige adaptar las dosis al rango de seguridad y eficacia en el niño, y favorecer la deglución mediante formulaciones líquidas o dispersables. Las líquidas son más fáciles de administrar, pero los comprimidos dispersables ofrecen ventajas en lugares con menos recursos por su conservación y transporte. La adición de edulcorantes y saborizantes puede aumentar el riesgo de interacción.
Tras superar estos problemas, TB Alliance y la OMS, con UNITAID y USAID, promovieron el desarrollo y distribución de las primeras FDC adecuadas para el tratamiento de la TB pediátrica en menores de 25kg. Se trata de comprimidos dispersables con isoniacida 50mg, rifampicina 75mg y pirazinamida 150mg para la fase de inducción.
Fórmula Infantil: Polvo, Concentrado y Lista para Tomar
Tipos de Fórmula Infantil y sus Características
Existen tres tipos principales de fórmula infantil: en polvo, líquidas concentradas y líquidas listas para tomar. Todas son seguras y saludables para el bebé, pero la elección puede depender de la situación individual y las preferencias.
Fórmula en Polvo
- Es el tipo más común y económico.
- Suele ser más saciante para el bebé, manteniéndolo lleno por más tiempo.
- Requiere disolverse en agua hervida.
- Su preparación precisa mezclar la cantidad correcta de fórmula y agua para evitar problemas como el estreñimiento o la sub/sobrealimentación.
- Es fácil de almacenar y accesible, ideal para viajes largos (si se lleva preparada, debe usarse en las primeras 2 horas).
Fórmula Líquida Concentrada
- Es un punto intermedio entre las fórmulas en polvo y las listas para usar.
- Solo necesita diluirse en agua, siendo más fácil y rápida de mezclar que la fórmula en polvo.
- Reduce la probabilidad de errores en la preparación, lo que disminuye el riesgo de estreñimiento u otros problemas.
- Es una opción económica y práctica.
Fórmula Líquida Lista para Tomar
- Ya viene preparada y no requiere añadir agua.
- Es la más fácil y rápida de utilizar, solo hay que verter el contenido al biberón.
- Al no requerir añadir agua, se evitan errores en la mezcla.
- Es la mejor opción para madres ocupadas o si no se logra la proporción correcta de agua y fórmula en polvo o concentrada.
- Es la opción más costosa.
Preparación Segura de la Fórmula Infantil
Independientemente del tipo de fórmula, la preparación cuidadosa es fundamental para la seguridad del bebé. Nunca se deben omitir los siguientes pasos:
- Limpieza y desinfección: Limpiar y desinfectar los biberones y todos los utensilios.
- Hervir agua (para polvo y concentrado): Para la fórmula en polvo y líquida concentrada, hervir el agua durante un minuto. Para bebés menores de 3 meses, prematuros o inmunodeprimidos, es crucial usar agua caliente para matar microbios. La OMS recomienda hervir el agua, dejarla reposar de 5 a no más de 30 minutos (para que la temperatura no baje de 70 ºC), añadir los polvos, agitar y administrar de inmediato.
- Añadir la fórmula: Agregar la cantidad adecuada de fórmula en polvo o concentrado líquido al biberón con el agua. Es importante añadir el polvo al agua, no al revés. No usar una cuchara u otro utensilio para remover que pueda introducir gérmenes.
- Enfriar el biberón: Enfriar el biberón colocándolo bajo agua fría para evitar quemaduras. Si se prefiere tibia, usar un calentador de biberones.
- Verificación de temperatura: Comprobar la temperatura de la leche poniendo unas gotas en la parte interior de la muñeca.
No refrigerar la fórmula sobrante para guardarla, ya que la combinación de fórmula y saliva del bebé puede favorecer el crecimiento de gérmenes. La fórmula líquida lista para tomar no necesita preparación adicional.
🍼😰 Cómo PREPARAR EL BIBERÓN al bebé correctamente | Lactancia artificial
Seguridad del Agua y Riesgos Microbiológicos
El uso de agua limpia de una fuente segura es crucial. Se puede usar agua corriente o embotellada para fórmulas en polvo o líquidas concentradas.
Riesgos Microbiológicos: Cronobacter sakazakii
Las preparaciones en polvo para lactantes (PPL) han sido asociadas a casos de enfermedad grave y muerte por infección de Enterobacter sakazakii (también conocida como Cronobacter sakazakii) y Salmonella enterica. Con las tecnologías actuales, no es viable producir PPL estériles.
La población de mayor riesgo son los recién nacidos (<28 días), especialmente los prematuros, con bajo peso al nacer o inmunodeprimidos. La infección puede causar enteritis diarreica (a menudo sanguinolenta) y, en algunos casos, meningitis, que puede dejar secuelas neurológicas o ser mortal.
Las agencias de seguridad alimentaria, basándose en pautas de la OMS y FAO, aconsejan hervir el agua para la PPL durante un minuto y dejarla enfriar a no menos de 70 ºC antes de mezclar la fórmula. Este método elimina el riesgo de enfermedad por contaminación microbiológica.
Para bebés sanos, en ocasiones en que no es posible disponer de agua caliente o la fórmula contiene probióticos (que pueden verse afectados por el calor), la Agencia de Salud Pública de Catalunya refiere un segundo método con agua fría. Este método garantiza que no haya proliferación de microorganismos, pero no asegura la eliminación del riesgo si la leche contiene un nivel de microorganismos suficiente para causar enfermedad.
Fluoruro en el Agua
El fluoruro es importante para prevenir las caries dentarias. Sin embargo, un exceso de fluoruro puede aumentar el riesgo de fluorosis dental (rayas o líneas blancas y tenues en los dientes).
Si el bebé solo bebe leche de fórmula concentrada o en polvo, se recomienda alternar entre agua corriente fluorada y agua embotellada con bajo contenido de fluoruro (desionizada, purificada, desmineralizada, destilada). Si el bebé solo toma leche de fórmula lista para usar, o solo necesita agua embotellada con bajo contenido de fluoruro, se debe consultar con un profesional de atención médica, ya que podría necesitar suplementos de fluoruro después de los 6 meses, a través de agua embotellada fluorada (agua purificada para bebés) o gotas de fluoruro.
Otros Consejos de Seguridad del Agua
- Pedir al proveedor de agua pública que analice el agua para comprobar si tiene plomo.
- Si se usa agua de pozo, analizarla para comprobar si tiene sustancias químicas, gérmenes o minerales dañinos. El departamento de salud local puede realizar estas pruebas.
- Si se usa agua de pozo o se tiene preocupación por la seguridad del agua, hervirla durante 1 minuto. Medir el agua después de hervirla y dejarla enfriar a temperatura ambiente.
Alternar entre Fórmula en Polvo y Líquida
Es posible alternar entre leche de fórmula en polvo y líquida, especialmente si ambas tienen la misma base. Si el coste de la fórmula líquida lista para usar es un problema, no hay necesidad de seguir comprándola. Se recomienda hacer el cambio de manera gradual: comenzar mezclando tres medidas de la fórmula antigua con una medida de la nueva, y aumentar poco a poco la cantidad de la nueva fórmula a medida que el bebé se acostumbra.
No hay un ganador absoluto en la comparación entre leche de fórmula en polvo y líquida. Ambas son seguras para el bebé y tienen sus ventajas. La elección depende de las necesidades y circunstancias individuales. Lo que sí es crucial para la seguridad es la correcta preparación y almacenamiento, no el tipo de fórmula en sí.
Proceso de Elaboración de la Leche en Polvo
Algunos estudios ya mencionan la utilización de leche en polvo en el siglo XIII, con mercaderes y soldados que transportaban “leche seca” en las expediciones de Marco Polo. Desde entonces, los procesos de obtención han variado sustancialmente.
Métodos Históricos y Actuales
A principios del siglo XX, la leche en polvo se obtenía simplemente pasando la leche fluida a través de rodillos de secado que separaban el agua de la materia seca mecánicamente. A partir de la segunda mitad del siglo XX, se comenzó a utilizar el proceso de secado por atomización o “spray drying”, que implica la evaporación de la leche seguida de una atomización de la materia seca restante.
Etapas del Proceso de Secado por Atomización
- Recepción y Almacenamiento: La leche fluida de las granjas llega a la planta de secado y se almacena en grandes silos.
- Pasteurización y Separación: Se realiza una pasteurización (Figura 1) y una separación de nata y leche desnatada mediante un separador centrífugo. Para obtener leche entera en polvo (LEP), se añade una fracción de nata a la leche desnatada para estandarizar el valor de grasa al 26%. La nata sobrante se usa para grasa anhidra o mantequilla.
- Precalentamiento: La leche se precalienta (Figura 2) entre 75 y 120ºC durante un tiempo específico. Este paso desnaturaliza las proteínas del suero, destruye bacterias, inactiva enzimas, genera antioxidantes naturales y proporciona estabilidad al calor. La relación calor/tiempo depende del producto final, por ejemplo, un alto precalentamiento en LEP mejora la calidad, pero reduce la solubilidad. El precalentamiento puede ser indirecto (intercambiadores de calor) o directo (inyección de vapor).
- Evaporación: La leche pasa al evaporador (Figura 3), donde se concentra en etapas o efectos (de 3-4 a 7-8). En cada efecto, el vacío a unos 72ºC hace que la leche hierva y el agua se transforme en vapor, que se comprime para calentar la leche en el siguiente paso. Cuantos más efectos, mayor ahorro de energía.
- Homogeneización: Previo al secado final, la leche concentrada pasa por un homogeneizador (Figura 4). Con presiones de 50 a 300 Kg./cm2, se logran tamaños de partículas uniformes antes de la atomización. Esta regularidad facilita la reconstitución de la leche y prolonga su vida comercial al prevenir el enranciamiento de la grasa.
- Atomización (Spray Drying): El concentrado de leche se transforma en pequeñas gotitas de polvo dentro de una cámara de secado (Figura 5), mediante la inyección de aire caliente (alrededor de 200ºC) y atomizadores de discos rotativos. En esta etapa, la humedad se reduce al 5-6%.
- Aglomeración: Las leches en polvo estándar son difíciles de reconstituir. Para facilitar este proceso, se aglomeran las partículas más pequeñas. Estas partículas se devuelven a la cámara de secado, donde las gotas de humedad colisionan con el polvo, formando grandes aglomerados de forma irregular (Figura 6). Estos aglomerados son menos polvorientos y se dispersan mejor en el agua.
- Adición de Lecitina (para Leche Entera en Polvo): En la leche entera en polvo, se pulverizan pequeñas cantidades de lecitina de soja para neutralizar el efecto hidrofóbico de las trazas de grasa superficiales. Las propiedades emulsionantes de la lecitina neutralizan la grasa, facilitando la reconstitución.
Las leches en polvo son más estables que las fluidas, pero deben protegerse de la humedad, el oxígeno, la luz y el calor, por lo que se envasan en sacos protegidos. La LEP es más sensible debido a su mayor contenido de grasa, y un control inadecuado de estos factores puede llevar a la oxidación y enranciamiento prematuro.