Esteroidogénesis y Foliculogénesis Ovárica

Los ovarios son órganos pequeños, del tamaño de una almendra, situados a ambos lados del útero, en la fosa ovárica, un espacio entre la arteria ilíaca interna y la bifurcación de la arteria ilíaca externa. A pesar de su tamaño, su función es fundamental para el sistema reproductor y hormonal femenino, ya que producen óvulos para la reproducción y liberan las hormonas necesarias para regular el ciclo menstrual y mantener la salud hormonal.

Cada ovario tiene una extremidad superior (tubárica) y una inferior (uterina). Se mantienen en su lugar por una serie de ligamentos ováricos: el ligamento suspensorio del ovario, que contiene la arteria y vena ováricas, así como los nervios autónomos; el ligamento propio del ovario, que une la extremidad uterina al ángulo lateral del útero; y el mesovario, un pliegue peritoneal que une el ovario con la porción posterior del ligamento ancho del útero.

Desde el punto de vista de la estructura interna, los ovarios constan de una corteza externa y una médula interna. La médula es la porción central del tejido ovárico, mientras que la corteza es la capa más externa, cubierta por epitelio germinativo y túnica albugínea. La corteza ovárica contiene los folículos ováricos, microunidades dentro de las cuales los ovocitos se desarrollan para convertirse en óvulos maduros.

Ovogénesis: El Desarrollo del Gameto Femenino

La ovogénesis es el proceso mediante el cual se forman y maduran los óvulos en los ovarios. En la especie humana y en la mayoría de las hembras de mamíferos, la formación del gameto femenino comienza en la etapa embrio-fetal. Durante esta etapa, queda determinado el número definitivo de células germinales de la mujer.

Etapa Embrionaria del Desarrollo Ovárico

Las células germinales primordiales (CGP) comienzan su desarrollo entre la 5ª y 6ª semana de gestación. Cien a doscientas CGP colonizan la gónada embrionaria, aumentando su número a través de mitosis y diferenciándose a ovogonias. Las ovogonias (células diploides 2n, 2c) son las células germinales que darán origen a los gametos femeninos y se multiplican por mitosis, alcanzando alrededor de 7 millones en el ovario fetal a las 20 semanas de gestación.

Alrededor de la octava a decimotercera semana de gestación, las ovogonias ingresan paulatinamente a la meiosis, específicamente a la primera profase meiótica, transformándose en ovocitos I. La primera meiosis se detiene en el estado de dictioteno, hacia finales de la profase I, no progresando hacia la metafase I. El núcleo del ovocito en este estado se denomina vesícula germinativa.

Este primer reposo meiótico puede tener una duración mayor de 45 años en la especie humana. Durante este período, la actividad meiótica del ovocito I está detenida, pero la actividad transcripcional y, en menor grado, la traduccional, se encuentran activas, lo que permite la supervivencia de la célula germinal. De manera coincidente con la generación de ovocitos I, células somáticas del estroma ovárico rodean a cada célula germinal (ovocito I) y se comienzan a formar los folículos primordiales. Las células pre-granulosas secretan una matriz extracelular que constituye la lámina basal que rodea al folículo primordial. La formación de los folículos primordiales, es decir, la interacción entre las células somáticas y el ovocito, es posible gracias a que las células de pre-granulosa expresan en su superficie el Stem Cell Factor (SCF), ligando para una proteína receptora específica localizada en la membrana plasmática del ovocito. Si esta interacción no ocurre, no se forman folículos primordiales y el ovocito muere por apoptosis.

Hacia finales de la gestación, todos los ovocitos I presentes en el ovario fetal están detenidos en profase I de la meiosis y formando parte del folículo primordial. Al momento del nacimiento, la población de folículos primordiales es de alrededor de 2 millones, que constituyen el potencial reproductivo de la mujer. Durante la infancia, muchos de estos ovocitos desaparecen, y en la pubertad, quedan aproximadamente 300.000.

Foliculogénesis: Desarrollo del Folículo Ovárico

La foliculogénesis es el proceso de crecimiento y maduración que experimenta un folículo desde el momento en que deja la población de reserva (folículos primordiales) hasta su ovulación o atresia. Este proceso implica un aumento del tamaño folicular y de su estado madurativo. No todos los folículos ováricos que comienzan su maduración la completan; la mayoría degenera y se pierde en un proceso conocido como atresia. Se ha estimado que el 99.9% de todos los folículos se atrofian y solo un 0.1% ovula.

Etapas de la Foliculogénesis

Los folículos se encuentran en la corteza ovárica y son las estructuras que contienen a los ovocitos. A medida que el folículo avanza en su desarrollo, se denomina de manera diferente, lo que determina las distintas fases de la foliculogénesis. Este es un proceso altamente regulado y controlado, con interacciones entre las células que rodean al ovocito y entre estas células y el propio ovocito.

Folículo Primordial

Es el primer estadio de desarrollo folicular, formado por un ovocito rodeado de una única capa de células pre-granulosas aplanadas. Estos folículos se constituyen en el período fetal de la mujer, aproximadamente en el tercer mes de gestación. A pesar de que se forman unos 5 millones de folículos primordiales, a partir del quinto mes de gestación muchos mueren por atresia. Una mujer nace con un número determinado y finito de ovocitos en estos folículos primordiales, siendo de 1-2 millones al nacimiento y tan solo unos 500.000 en la pubertad. La pérdida de folículos primordiales es constante hasta la menopausia.

Folículo Primario

Los folículos primordiales constituyen la "reserva" a partir de la cual algunos son estimulados para avanzar en su desarrollo. En el estadio de folículo primario, las células planas que rodeaban al ovocito se convierten en células cúbicas de la granulosa, y el ovocito aumenta su tamaño. Durante este período se forma la zona pelúcida, un material glicoproteico de origen ovocitario que rodea completamente al ovocito. El crecimiento del ovocito ocurre fundamentalmente hasta esta etapa, aumentando de 30μm a 120μm.

Folículo Secundario

En este estadio, las capas de células de la granulosa que rodean al ovocito son varias, entre 6 y 7. El número de mitocondrias y ribosomas, así como de los organelos del ovocito, aumenta considerablemente. También, en esta etapa se inicia la expresión de receptores para FSH en las células de la granulosa, alrededor de 1.500 receptores por CG, aunque aún no están activos para regular la síntesis de estradiol. El número de receptores para FSH permanece constante durante el resto de la foliculogénesis. Comienzan a expresarse los receptores para estradiol en las células de la granulosa y se desarrolla un aporte sanguíneo adecuado para nutrir el folículo en desarrollo.

Folículo Preantral

Las células de la granulosa continúan aumentando. Además, el ovocito es rodeado por células de la teca, que constituirán la teca interna y la teca externa. Las células de la granulosa adquieren receptores para la hormona FSH, haciendo que el desarrollo folicular a partir del estadio antral temprano dependa de las gonadotropinas. Las células en el folículo preantral sintetizan tres clases de esteroides: estrógenos, andrógenos y progestinas. La aromatización, mecanismo por el cual los andrógenos se transforman en estrógenos, es inducida o activada por la FSH. La FSH junto con los estrógenos ejercen sinérgicamente una acción mitótica en las células de la granulosa y estimulan su proliferación.

Folículo Antral (Terciario)

Este folículo se caracteriza por la presencia de una cavidad llena de líquido folicular, conocida como antro, que comienza con la acumulación de fluido folicular entre las células de la granulosa. El fluido folicular está formado por productos de secreción de las células de la granulosa y transudado de los capilares sanguíneos que irrigan a las células tecales. Los receptores para la LH se encuentran exclusivamente en las células de la teca, mientras que los receptores para la FSH se encuentran en las de la granulosa. En este estadio se inicia la formación de uniones comunicantes o gap en las células tecales, entre las células de la granulosa y entre las células de la granulosa de la corona con el ovocito, lo que implica que las células de la granulosa y el ovocito están eléctrica y metabólicamente acoplados. En este momento, los folículos adquieren gran capacidad para sintetizar andrógenos, específicamente a nivel de las células de la teca interna, bajo el estímulo de LH. El folículo se hace sensible a la acción de la FSH, cuyos receptores se expresan en las células de la granulosa y su transducción de señal está acoplada a la proteína Gs.

Con el inicio de la pubertad, los ciclos menstruales comienzan. En la fase folicular de cada ciclo, un aumento de FSH recluta varios de estos folículos para continuar su desarrollo. Sin embargo, muchos no pueden seguir su maduración por la posterior bajada de los niveles de FSH. Esto establece un proceso de selección y dominancia folicular, donde muchos folículos entran en atresia y solo uno de ellos, el más capaz, el folículo dominante, completa su desarrollo en cada ciclo.

Folículo de Graaf (Preovulatorio)

Es el folículo totalmente desarrollado, que dará lugar a la ovulación del ovocito que contiene. Debido al crecimiento del antro, el ovocito se localiza en uno de los laterales del folículo, rodeado de células de la granulosa, formando el cumulus oophorus (cúmulo). Las células de la teca interna crecen rápidamente, adquiriendo forma poligonal y un citoplasma vacuolado. La teca externa contiene fibras de tejido contráctil, formadas por células mioides que desempeñan un rol en la ovulación.

El ensanchamiento de la capa de las células de la granulosa está acompañado del desarrollo de una capa externa que deriva del estroma y cubre al folículo, formando la teca interna y externa.

Control Hormonal: Eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovario

La función ovárica es regulada por el hipotálamo y la hipófisis a través de la liberación de gonadotropinas, así como por fenómenos ováricos autocrinos y paracrinos. Este complejo sistema se conoce como el eje hipotálamo-hipófisis-gónada.

Hormonas Clave

• Hormona Liberadora de Gonadotropinas (GnRH): Es un decapéptido producido por células especializadas, predominantemente en el núcleo arcuato del hipotálamo mediobasal y en el área preóptica. Los axones de estas neuronas se proyectan hacia la circulación portal, donde la GnRH alcanza los receptores de los gonadotrófos en la hipófisis. La GnRH comienza a ser pulsátil con la iniciación de la pubertad.
• Hormona Folículo-Estimulante (FSH): Secretada por la glándula pituitaria (hipófisis), es la encargada de activar el desarrollo de los folículos. Su acción es clave para el reclutamiento y crecimiento de los folículos ováricos. Las células de la granulosa en el ovario son las células blanco para la acción de la FSH, promoviendo la síntesis de estrógenos y la gametogénesis.
• Hormona Luteinizante (LH): También producida por la pituitaria, esta hormona provoca la ovulación, es decir, la liberación del óvulo maduro desde el folículo. Las células blanco para la LH son diversos tipos celulares en el ovario, donde regula las concentraciones locales y sistémicas de los esteroides sexuales. La activación del receptor para GnRH lleva a la síntesis y secreción de las gonadotropinas (FSH y LH) en la hipófisis.
• Estrógeno: Producido por las células del folículo en crecimiento, el estrógeno no solo prepara el útero para una posible implantación, sino que también regula el crecimiento del folículo y la maduración del óvulo.
• Progesterona: Esta hormona es producida principalmente por el cuerpo lúteo después de la ovulación, preparando el endometrio para una posible implantación embrionaria.

Las gonadotropinas hipofisiarias (FSH, LH) pertenecen a una familia de glicoproteínas estructuralmente relacionadas que también incluye la tirotropina (TSH) y la gonadotropina coriónica (CG). Son glicoproteínas heterodiméricas compuestas por subunidades α y β unidas de manera no covalente. La síntesis de la subunidad α de estas glicoproteínas está codificada por el mismo gen en una especie animal, presentando una secuencia de aminoácidos casi idéntica. Por el contrario, las subunidades β son codificadas por diferentes genes, confiriendo a la hormona especificidad inmunológica y bioquímica. La hormona es funcional y expresa su actividad biológica solamente cuando ambas subunidades están acopladas.

La Teoría de las Dos Células-Dos Gonadotropinas (Esteroidogénesis)

La esteroidogénesis en el ovario se da en una estrecha relación entre las células de la teca y las de la granulosa. Las células de la granulosa producen dos de los esteroides sexuales más importantes: estradiol y progesterona. Aunque las células de la granulosa son capaces de producir progesterona de manera independiente, la biosíntesis de estrógenos requiere la cooperación entre ambos tipos celulares.

La participación de las células de la teca y la granulosa, junto con las gonadotropinas FSH y LH, en la biosíntesis de estrógenos en el ovario, sostiene la teoría de las dos células-dos gonadotropinas:

1. En las células de la teca, bajo la influencia de la LH, se sintetizan andrógenos (como la androstenediona y la testosterona) a partir del colesterol. Esto es posible gracias a la expresión de receptores para LH en estas células una vez que el folículo alcanza el estadio terciario.
2. Estos andrógenos atraviesan la membrana basal para alcanzar las células de la granulosa. Aquí, son aromatizados a estrógenos (principalmente estradiol) por el complejo enzimático P450 aromatasa, bajo el estímulo de la FSH. La FSH induce y aumenta la actividad de esta enzima.

De esta manera, el aumento de estrógenos que produce el folículo dominante es crucial en el control del ciclo, ya que induce el pico de LH necesario para la ovulación.

Ovulación: Liberación del Ovocito

La ovulación es la liberación física del ovocito y las células de la granulosa circundantes desde el folículo. Al ocurrir el pico de gonadotropinas (especialmente LH) a mitad del ciclo menstrual, las células del cúmulo del folículo de Graaf producen ácido hialurónico. Como consecuencia, el cúmulo aumenta su tamaño y adquiere una consistencia de "moco", proceso conocido como mucificación del cumulus, fundamental para que se produzca la ovulación.

La máxima concentración de LH inicia la reanudación de la meiosis en el ovocito y la luteinización en las células de la granulosa, así como la producción de prostaglandinas necesarias para la ruptura folicular. La liberación del óvulo está asociada con cambios degenerativos en el colágeno de la pared folicular. La LH, la progesterona, o ambas, aumentan la actividad de enzimas proteolíticas que degradan el colágeno, incrementando la distensión de la pared folicular.

En respuesta a la máxima concentración de gonadotropinas, tanto las células de la granulosa como las de la teca sintetizan el activador de plasminógeno. El aumento en la concentración de este activador lleva al incremento intrafolicular de plasmina, la cual, junto con otras proteasas, degrada el tejido conectivo de la pared del folículo, permitiendo su rompimiento y la ovulación.

El ovocito primario reanuda la meiosis, dando lugar a un ovocito secundario y al primer corpúsculo polar. Este ovocito secundario queda detenido en la metafase de la meiosis II y es ovulado en este estadio maduro hacia las trompas de Falopio. Solo completará la meiosis si es fecundado por un espermatozoide, produciendo un óvulo fecundado (cigoto) y el segundo corpúsculo polar. Si no es fecundado, el ovocito secundario degenera.

Atresia Folicular: El Destino de la Mayoría de los Folículos

El desarrollo folicular normalmente termina en atresia; para que se dé la ovulación, los folículos deben ser "rescatados" del proceso atrésico. La atresia parece ser el final más común del crecimiento folicular, y los folículos que ovulan son la excepción. Durante la concentración máxima de FSH de un ciclo, se seleccionan los folículos que ovularán en el ciclo subsecuente; solamente los folículos que fueron rescatados continuarán su crecimiento hasta el final del desarrollo, preparándose para la ovulación.

Después de la ruptura del folículo y la liberación del óvulo, las células de la granulosa aumentan de tamaño, llevando a la formación del cuerpo lúteo. Esta estructura es el origen principal de las hormonas esteroides sexuales secretadas por el ovario durante la fase postovulatoria o lútea del ciclo menstrual. Si el embarazo no ocurre, el cuerpo lúteo sufre regresión, dejando un tejido cicatricial llamado cuerpo albicans. Si el embarazo sucede, el cuerpo lúteo continúa produciendo progesterona hasta que la placenta esté lista para realizar esta función, alrededor del 4to al 5to mes de gestación.

Impacto del Envejecimiento en la Función Ovárica

Los cambios evolutivos ováricos con la edad se deben esencialmente a una depleción de la población folicular. Cuando la población folicular disminuye por debajo de 1000 folículos, el ovario pierde su capacidad de ciclar de forma normal, con la consiguiente disminución en los niveles de esteroides circulantes y sus efectos secundarios en los órganos efectores.

Asociado a la disminución de la población folicular, se producen cambios en la calidad ovocitaria, los cuales determinan la disminución progresiva de la fertilidad en mujeres mayores de 35 años. Entre los cambios más frecuentes se observan aumento de aneuploidias, disfunciones mitocondriales, cambios de la microcirculación y disminución de la capacidad defensiva sobre las especies reactivas del oxígeno (ROS), entre otros.

Implicaciones Clínicas: Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOP)

Ciertos problemas de salud, como el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), pueden interferir con los mecanismos de foliculogénesis y esteroidogénesis, afectando la capacidad reproductiva y el bienestar hormonal. El SOP es una afección que afecta a las mujeres en edad reproductiva y se caracteriza por una desregulación hormonal en el ovario.

Los folículos quísticos o quistes ováricos, identificados por ultrasonido, y el hiperandrogenismo son características del SOP. La resistencia a la insulina es un factor importante que contribuye a la fisiopatología del SOP, lo que lleva a un desequilibrio en la secreción de hormonas. En el SOP, la actividad de la aromatasa puede verse afectada, lo que altera la conversión de andrógenos a estrógenos, resultando en androstediona alta y un desarrollo folicular descoordinado.

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