Enfermedad Meningocócica Invasiva en la Población Pediátrica

Introducción a la Enfermedad Meningocócica Invasiva (EMI)

La enfermedad meningocócica invasiva (EMI) persiste siendo una devastadora entidad con alta letalidad pese a su baja incidencia. El agente causal, Neisseria meningitidis (o meningococo), coloniza la nasofaringe y cuenta con diversos factores de virulencia y mecanismos para evadir al sistema inmune. Las formas más frecuentes de EMI, la sepsis y la meningitis, pese a su baja incidencia conllevan consecuencias devastadoras, incluyendo la muerte y secuelas a largo plazo. Dada la letalidad, dificultad diagnóstica y curso tórpido de la EMI, la prevención mediante inmunización activa sigue siendo la mejor estrategia para proteger a la población, especialmente a los niños.

El Agente Causal: Neisseria meningitidis

Características del Meningococo y Serogrupos

Neisseria meningitidis o meningococo, es un diplococo Gramnegativo cuya interacción principal con el ser humano es la colonización asintomática de la nasofaringe. Sin embargo, presenta factores de virulencia que le permiten invadir los tejidos y evadir al sistema inmunológico, produciendo la enfermedad meningocócica invasiva (EMI). La EMI se da casi exclusivamente por formas capsuladas del patógeno. La cápsula polisacárida permite la clasificación en distintos serogrupos; de los 13 serogrupos existentes, 6 (A, B, C, W, Y e X) son los principales causantes de EMI en el ser humano. La presencia de factores de riesgo específicos, condiciones geográficas y situación inmunológica previa, influyen en la distribución endémica de los distintos serogrupos en diversas partes del mundo.

Factores de Virulencia y Mecanismos de Evasión Inmune

Muchos de los factores implicados en el ciclo de colonización y transmisión de la bacteria pueden actuar también como factores de virulencia con potencial invasivo. La envoltura celular de la bacteria consta de tres capas: una membrana citoplasmática interna, una membrana citoplasmática externa (MCE) y una pared celular de peptidoglicano entre ambas capas. Esta envoltura celular puede estar rodeada o no por una cápsula polisacárida. La MCE contiene proteínas de membrana externa (PME), lipopolisacáridos / lipoolisacáridos (LPS/LOS) y fosfolípidos.

La cápsula le permite al meningococo sobrevivir durante el proceso de transmisión, pero también le confiere la habilidad de sobrevivir al complemento en sangre, inhibiendo la fagocitosis en el caso de cepas invasoras. Las PME desempeñan funciones destinadas a satisfacer las necesidades nutricionales y metabólicas de la bacteria, pero muchas de ellas colaboran con el proceso de colonización e invasión mediante su unión a moléculas de adhesión celular y proteoglicanos. Algunas poseen también propiedades inmunomoduladores como la proteína de unión al factor H (fHbp). Esta es expresada por el meningococo para unir a su superficie el factor H del ser humano, un potente regulador negativo de la activación de la vía alternativa del complemento, permitiendo la subsistencia de la bacteria en el suero.

De forma natural, porciones de la MCE pueden separarse del resto de la membrana y excretarse al exterior. Estas vesículas de membrana externa (VME) contienen PME y LPS/LOS que juegan un papel importante en la inmunomodulación y la aparición de las manifestaciones clínicas de la EMI. Cuando se ha producido la invasión a nivel sanguíneo, se excretan las VME interactuando los LPS/LOS con el sistema inmune innato, activándose una cascada inflamatoria con secreción de diversas citoquinas y mediadores que resultan en el daño endotelial y la fuga capilar característicos de la sepsis meningocócica.

Complementariamente a la fHbp, el meningococo cuenta con diversos mecanismos para evadir al sistema inmune. La cápsula se compone por derivados del ácido siálico (excepto para el serogrupo A), presentes también en el ser humano, permitiendo evadir al sistema inmune por mimetismo molecular. Particularmente, la cápsula del serogrupo B contiene un derivado de ácido siálico idéntico a la molécula de adhesión celular neuronal fetal. El meningococo cuenta además con la capacidad de adquirir genes capsulares de otros serogrupos, pudiendo cambiar la expresión antigénica capsular en un fenómeno denominado “capsular switching”. Adicionalmente, tiene la capacidad de modificar la expresión en superficie de las distintas PME según se requiera.

Inmunidad y Respuesta del Huésped

La inmunidad frente al meningococo está mediada por la interacción entre el sistema inmune innato y adaptativo. Periodos de colonización prolongados desarrollarían inmunidad natural contra la bacteria y probablemente inmunidad cruzada entre distintas cepas. Los anticuerpos con capacidad para fijar el complemento se consideran bactericidas y pueden producirse mediante exposición natural o inmunización activa. Los anticuerpos dirigidos contra la cápsula polisacárida han demostrado ser eficaces para prevenir la EMI, reduciendo también la tasa de colonización nasofaríngea. Los anticuerpos pueden unirse también a las PME, manteniendo actividad bactericida preventiva contra la EMI, pero con escaso impacto sobre la colonización nasofaríngea según la evidencia actual.

Epidemiología y Transmisión de la EMI

Ciclo de Transmisión y Portadores Asintomáticos

El ciclo de colonización y transmisión del meningococo se circunscribe a su único portador conocido, el ser humano. La transmisión se realiza de persona a persona por vía respiratoria, mediante las gotitas de Flügge ya sea desde portadores asintomáticos o pacientes con enfermedad activa. Aproximadamente, un 5-10% de la población general porta asintomáticamente al meningococo. La prevalencia de colonización varía según la edad, estimándose un 4-5% en los lactantes, un 20-30% en los adolescentes y menos del 10% en los adultos. La colonización en menores de 5 años suele ser por cepas no capsuladas, siendo infrecuente la colonización por cepas capsuladas hasta la adolescencia.

El modelo de transmisión actual sugiere que el reservorio principal de la bacteria serían los adolescentes y adultos jóvenes, quienes transmitirían las cepas capsuladas con potencial invasivo a los otros grupos etarios, especialmente a los lactantes y adultos mayores. Conductas propias en la adolescencia y los adultos jóvenes que favorecen el intercambio de saliva y contacto cercano (besos, fumar, habitar varios individuos en espacios cerrados, compartir bebidas) favorecen la transmisión de la bacteria. Estas conductas propician el intercambio de cepas de meningococo para las cuales no se ha desarrollado inmunidad, o la introducción de cepas nuevas en distintas poblaciones, incrementando el riesgo de la EMI tanto para el grupo en cuestión como para sus contactos susceptibles en otros grupos etarios.

Incidencia y Patrones Estacionales

La EMI suele tener un tiempo de incubación corto, estimado entre 2-10 días (media de 4 días). Su incidencia suele variar regionalmente a nivel global, presentando un carácter estacional, siendo más frecuente durante los meses de invierno (de noviembre a febrero en España). En todo el mundo, la incidencia de enfermedad meningocócica endémica es de 0,5 a 5 por cada 100.000, con un incremento del número de casos durante el invierno y la primavera en los climas templados. A nivel mundial, según estimaciones de la OMS, se registrarían 500.000 casos y 50.000 muertes por EMI cada año.

Distribución por Serogrupos y su Evolución en España

En España, según los datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (RENAVE), la incidencia de EMI presentó un patrón descendente desde la temporada 1999-2000 a la 2013-2014, a partir de la cual se registró un ligero ascenso hasta la temporada 2017-2018. En esta temporada se registraron un total de 372 casos (346 confirmados) con una tasa de incidencia por 100.000 habitantes de 0.8 (0.74 para casos confirmados).

La distribución de los distintos serogrupos e incidencia de EMI por los mismos, sigue un patrón geográfico influenciado en gran parte por la presión vacunal y otros factores no del todo dilucidados. En Europa y en España los casos por serogrupo A son bastante infrecuentes.

Serogrupo B

El serogrupo B persiste siendo el más frecuente en España, presentando un descenso gradual desde la temporada 1999-2000 (317 casos, incidencia por 100.000 habitantes: 0.69) hasta la 2017-2018 (142 casos, incidencia por 100.000 habitantes: 0.3). El descenso en la incidencia inició sin tener una vacuna contra el serogrupo B, cuya disponibilidad no financiada data desde el 2015. Sin embargo, en las últimas dos temporadas, se han registrado cambios en la incidencia de este serogrupo en distintas edades, disminuyendo la misma en menores de 1 año (grupo objetivo para la inmunización), y aumentando en personas de 65 o más años (grupo habitualmente no vacunado). En la temporada 2013-2014 se registraron 50 casos en menores de un año (11.44 por 100.000 habitantes) en comparación con los 34 casos (8.13 por 100.000 habitantes) reportados en la 2015-2016 y los 23 casos (5.85 por 100.000 habitantes) en la 2017-2018. Asimismo, se registró un coincidente descenso en las muertes por el serogrupo B en menores de un año en estas temporadas (ninguna muerte registrada en este grupo en 2017-2018).

Incremento de Serogrupos C, W e Y

El incremento de la incidencia de EMI en España desde la temporada 2013-2014 se debe principalmente a los casos producidos por los serogrupos C, W e Y. La incidencia del serogrupo C, que presentaba un descenso continuo desde la introducción de la vacuna conjugada contra el mismo, ha sufrido un ascenso en las últimas 4 temporadas, registrándose 40 casos en la temporada 2017-2018 (incidencia por 100.000 hab. 0.09).

La incidencia del serogrupo W se ha incrementado en varios países a nivel mundial. Durante la peregrinación anual a la Meca (Hajj) del año 2000, se produjo un brote epidémico de EMI por serogrupo W, causado por el complejo clonal hipervirulento ST-11CC. La cepa inicial, denominada Hajj, se extendió causando EMI en diferentes países de retorno de los peregrinos. Linajes diferentes de la cepa original (“cepa Hajj”, “cepa sudamericana”, “cepa original - Reino Unido” y “cepa 2013 - Reino Unido”) se extienden por América del Sur, y desde ahí a diversos países en Europa. En Reino Unido se evidenció un incremento de los casos por serogrupo W desde la temporada 2008-2009, con la aparición del linaje “cepa 2013 - Reino Unido” en el 2013, caracterizada por mayor virulencia y rápida expansión. Se registró un incremento de hasta un 85% de los casos entre las temporadas 2013-2014 y 2014-2015 en este país, motivando la introducción de la vacuna tetravalente ACWY a administrarse en los adolescentes.

En España, se observa igualmente un incremento del serogrupo W desde el año 2015, principalmente por las “cepa original - Reino Unido” y “cepa 2013 - Reino Unido”. En la temporada 2017-2018 se registraron 48 casos de EMI por serogrupo W con una incidencia 0.1, aproximadamente 3 veces mayor a la registrada en la temporada 2009-2010. Aunque la mayor parte de casos en las tres últimas temporadas se han dado en mayores de 65 años, se registran entre 1-3 casos por temporada en menores de 1 año, 2 casos por temporada en niños de 1-4 años y de 1-5 casos en adolescentes.

La incidencia del serogrupo Y también ha incrementado de forma considerable en nuestro país de tan sólo 4 casos en la temporada 2009-2010 (0.01 por 100.000 habitantes), hasta 37 casos en la temporada 2017-2018 (0.08 por 100.000 habitantes).

Letalidad y Morbilidad

La letalidad global de la EMI en España ha presentado un incremento en las últimas 5 temporadas, más notoriamente en las dos últimas, registrándose 44 defunciones (12.7%), duplicando las cifras registradas en 2013-2014. Pese a su baja incidencia, globalmente, se estima que entre un 10-15% de los pacientes fallecerán y hasta un 30% de los sobrevivientes tendrán alguna secuela grave (secuela neurológica, sordera, amputación de miembros). La tasa de letalidad global para la meningitis sola es del 5 al 18%, pero puede ser hasta del 40% para la meningococemia con choque séptico.

Factores de Riesgo para la EMI

Aunque las tasas de colonización nasofaríngea pueden ser altas (5 a 40% de las personas sanas), y puede ser transitoria, breve o prolongada, la transición a la enfermedad invasiva es rara (inferior al 1%). Una combinación de características de virulencia genéticamente específicas de la cepa meningocócica colonizada junto con factores del huésped que predisponen a una mayor susceptibilidad influyen de manera significativa en el desarrollo de la enfermedad invasora, que ocurre principalmente en pacientes previamente no infectados. Los portadores (y los pacientes infectados) pueden transmitir el microorganismo a las personas que tienen contacto directo con secreciones respiratorias o que inhalan núcleos de gotas grandes de un portador o un paciente.

Los que presentan infección con mayor frecuencia son:

• Niños de entre 6 meses y 3 años.
• Adolescentes y adultos jóvenes con anorexia (16 a 20 años).
• Reclutas militares.
• Estudiantes universitarios de primer año que viven en residencias de estudiantes.
• Viajeros a lugares donde la enfermedad meningocócica es común (p. ej., algunos países de África y en Arabia Saudita durante el Hajj).
• Personas con asplenia funcional o anatómica o deficiencias del complemento (C3, C5 - C9, properdina, factor H o factor D).
• Personas tratadas con eculizumab o ravulizumab (agentes bloqueantes de la activación del complemento terminal).
• Personas con infección por VIH.
• Hombres que tienen relaciones sexuales con hombres.
• Microbiólogos que trabajan con cepas de N. meningitidis.
• Contactos cercanos de pacientes con enfermedad meningocócica invasora.

El antecedente de infección viral, hacinamiento en el hogar, enfermedad crónica de base y tabaquismo tanto activo como pasivo se asocia con un mayor riesgo de enfermedad meningocócica.

Manifestaciones Clínicas y Progresión de la Enfermedad

La similitud de la EMI con otras enfermedades banales en sus fases iniciales y su rápida progresión dificultan el diagnóstico clínico, precisándose una alta sospecha para la pronta instauración del tratamiento antibiótico y medidas de soporte que puedan mejorar la supervivencia.

Síndromes Clínicos Frecuentes

Más del 90% de las infecciones invasivas por meningococo involucran:

• Meningitis (alrededor del 50% de los casos), caracterizada por fiebre, cefalea y rigidez de cuello, indistinguibles de otros tipos de meningitis bacteriana aguda.
• Meningococemia (septicemia) (alrededor del 35 al 40% de los casos), una enfermedad sistémica aguda que incluye fiebre, escalofríos, mialgias y artralgias.

Pueden ocurrir infecciones pulmonares, articulares, de las vías aéreas respiratorias, los órganos urogenitales, el recto, los ojos, el endocardio y el pericardio, pero son menos frecuentes. Se ha informado que N. meningitidis causa uretritis y cervicitis. Recientemente, la incidencia de uretritis meningocócica ha ido en aumento en los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres y por lo general sigue al contacto orogenital con un portador orofaríngeo de meningococo. N. meningitidis también puede causar proctitis, sobre todo en hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres.

Síntomas Iniciales y Progresión

En las primeras 8 horas el paciente suele presentar fiebre, cefalea y odinofagia, pudiendo asociar en las horas posteriores malestar general, náuseas, vómitos y apetito disminuido o irritabilidad en los lactantes. Los síntomas característicos reconocidos de la EMI suelen aparecer sobre las 12-15 horas de evolución del cuadro, pudiendo presentarse la aparición de un rash purpúrico o petequial, somnolencia, frialdad de manos o pies y meningismo (rigidez de nuca, signo de Kernig, signo de Brudzinski) si asocia meningitis.

Algunos síntomas menos frecuentes pueden presentarse, incluyendo conjuntivitis, artritis, epiglotitis, otitis media, uretritis y dificultad respiratoria, entre otros. Especial mención merecen los síntomas gastrointestinales como la diarrea y los vómitos que se han asociado a la cepa hipervirulenta ST-11 del serogrupo W.

Meningococcemia y sus Complicaciones

La meningococcemia a menudo se manifiesta como una enfermedad sistémica aguda, que incluye fiebre, escalofríos, mialgias y artralgias. A menudo aparece una erupción maculopapular o petequial hemorrágica poco después del inicio de la enfermedad. Los síndromes de meningococcemia fulminante son el síndrome de Waterhouse-Friderichsen (sepsis, shock profundo, púrpura cutánea, hemorragia adrenal), la sepsis con insuficiencia multiorgánica, el shock y la coagulación intravascular diseminada. Una meningococcemia crónica, menos frecuente, causa síntomas leves recurrentes (sobre todo articulares y cutáneos).

Las complicaciones de la meningococemia y la meningitis meningocócica son frecuentes y graves. De los pacientes que se recuperan, entre 10 y 20% tiene secuelas graves, como hipoacusia permanente, incapacidad intelectual o pérdida de falanges o de extremidades.

Diagnóstico de la Enfermedad Meningocócica Invasiva

El diagnóstico de la EMI es clínico y se confirma con el cultivo de bacterias de un líquido corporal estéril como sangre, líquido cefalorraquídeo (LCR) o líquido sinovial. La evaluación con PCR del LCR, la sangre y otros sitios normalmente estériles para detectar N. meningitidis es más sensible y específica que el cultivo y puede ser útil cuando la tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo es negativa y cuando la administración previa de antibióticos interfiere con el aislamiento del microorganismo. Los métodos serológicos, como la aglutinación con látex y la coaglutinación, permiten realizar un diagnóstico presuntivo rápido de N. meningitidis en sangre, líquido cefalorraquídeo, líquido sinovial y orina.

Debido a que los meningococos y los gonococos parecen similares en la tinción de Gram, la uretritis meningocócica debe considerarse si la secreción uretral muestra diplococos gramnegativos, pero la prueba de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) es negativa para gonococos; esta situación requiere cultivo de la secreción uretral para identificar especies de Neisseria causantes de la infección.

Tratamiento de la EMI

Tratamiento Antibiótico Empírico y Específico

El tratamiento se realiza con penicilinas o una cefalosporina de tercera generación. Mientras se aguarda la identificación definitiva del microorganismo causal, los adultos inmunocompetentes en los que se sospecha infección por meningococo son tratados con una cefalosporina de tercera generación (p. ej., cefotaxima 2 g IV cada 4-6 horas, o ceftriaxona 2 g IV cada 12 horas) o meropenem (2 g IV cada 8 horas) más vancomicina en dosis de 15 a 20 mg/kg IV cada 8 a 12 h. En pacientes inmunocomprometidos o mayores de 50 años, debe tenerse en cuenta la cobertura contra Listeria monocytogenes, por lo que se agrega ampicilina, 2 g IV cada 4 h. El antibiótico fluoroquinolona moxifloxacina es una alternativa en pacientes alérgicos a la penicilina y a las cefalosporinas.

Una vez que se ha identificado definitivamente la N. meningitidis, el tratamiento de elección es uno de los siguientes:

• Ceftriaxona 2 g IV cada 12 h
• Penicilina 4 millones de unidades IV cada 4 h

En muchos países, la penicilina G sigue siendo la primera opción para la enfermedad meningocócica invasora. Sin embargo, debido a que muchos países, incluyendo los Estados Unidos, tienen una incidencia creciente de cepas con menor susceptibilidad a la penicilina, esos países suelen dar tratamiento inicial con una cefalosporina de tercera generación, como la ceftriaxona o la cefotaxima. Además, cuando se usa penicilina, es necesario el tratamiento de seguimiento con ceftriaxona, ciprofloxacina o rifampicina para eliminar el transporte nasofaríngeo. Se han informado casos de cepas resistentes tanto a la penicilina como a las cefalosporinas de tercera generación.

Uso de Corticosteroides

Los corticosteroides disminuyen la incidencia de complicaciones neurológicas en niños y en adultos con sospecha de meningitis bacteriana debido a Haemophilus influenzae b o a S. pneumoniae. La evidencia es menos clara cuando N. meningitidis es la causa. Los corticosteroides en dosis altas empeoran el resultado en el shock meningocócico sin meningitis y no deben usarse en esos casos; sin embargo, se pueden usar corticosteroides en dosis bajas en pacientes con función suprarrenal inadecuada. Cuando se administran corticosteroides, debe hacerse junto con o antes de la primera dosis de antibióticos. Se administran dexametasona 0,15 mg/kg IV cada 6 h en niños e 10 mg IV cada 6 h en adultos durante 4 días. La uretritis meningocócica se trata con los mismos fármacos que la uretritis gonocócica. El riesgo de transmisión sexual de la uretritis meningocócica no está claro; sin embargo, puede considerarse el tratamiento de las parejas sexuales.

Prevención de la Enfermedad Meningocócica Invasiva

La letalidad y morbilidad de la EMI, su rápida progresión y su epidemiología dinámica e impredecible hacen de las estrategias de prevención y vigilancia herramientas imprescindibles.

Profilaxis Antibiótica para Contactos Cercanos

Los contactos cercanos de los pacientes con enfermedad meningocócica tienen un riesgo aumentado de adquirir la infección y deben recibir un antibiótico profiláctico. Las opciones incluyen rifampicina, ceftriaxona y una fluoroquinolona (ciprofloxacina o levofloxacina). La azitromicina no se recomienda de forma sistemática, pero podría ser una alternativa en caso de pacientes con contraindicaciones para los medicamentos recomendados. La enfermedad meningocócica resistente a ciprofloxacina es inusual, pero se han informado casos en varios países (Grecia, Inglaterra, Gales, Australia, España, Argentina, Francia e India) y en dos estados de los Estados Unidos (Dakota del Norte y Minesota). Al elegir un antibiótico para la profilaxis posexposición, los médicos deben considerar los informes sobre meningococos locales resistentes a ciprofloxacina.

Inmunización Activa y Vacunación

La prevención mediante inmunización activa sigue siendo la mejor estrategia. La infección o la vacunación confieren inmunidad específica de serogrupo. Los anticuerpos dirigidos contra la cápsula polisacárida han demostrado ser eficaces para prevenir la EMI, reduciendo también la tasa de colonización nasofaríngea. Los anticuerpos pueden unirse también a las PME, manteniendo actividad bactericida preventiva contra la EMI, pero con escaso impacto sobre la colonización nasofaríngea según la evidencia actual.

Desafíos y Eficacia Vacunal Específica

En estudios específicos, se encontró que en ciertas edades, proporcionalmente menos casos en vacunados con una, dos o tres dosis se asociaron con cepas bien cubiertas por la vacuna, como por ejemplo con el complejo clonal cc41/44 (20.5% frente a 36.4% con p<0.01), con antígenos (por ejemplo, PorA P1.4 con 7.2% frente a 17.3% con p=0.02) y con fHbp variante 1 (44.6% frente a 69.1% con p<0.01). Al contrario, se asociaron proporcionalmente más casos en vacunados con cepas poco cubiertas por la vacuna (ejemplo: cc123 con 22.9% frente a 9.6%) o con antígenos (ejemplo: variantes de fHbp2 o 3 con 54.2% frente a 30.9%).

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