La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad genética grave más frecuente en las poblaciones de origen caucásico, con un patrón de herencia autosómica recesiva. Su incidencia varía entre 1 de cada 2.000 y 1 de cada 6.000 nacimientos, dependiendo de la región y la etnia de origen. Uno de cada 35 habitantes son portadores sanos de la enfermedad.
Esta patología crónica y multisistémica asocia en la mayoría de los casos infecciones respiratorias, insuficiencia pancreática y un aumento de la concentración de cloruro en el sudor, debido a mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana (CFTR). Hasta la fecha, se han identificado más de 2.000 variantes genéticas de este gen.
Durante los últimos años, se ha observado un aumento significativo en la supervivencia de los pacientes con FQ. Esto se atribuye a una serie de factores, entre los que destaca la implementación determinante del diagnóstico precoz a través del cribado neonatal.
Justificación del Cribado Neonatal para la Fibrosis Quística
El cribado neonatal de una enfermedad se justifica cuando se cumplen una serie de criterios fundamentales:
- Que la enfermedad tenga una incidencia importante.
- Que el método de cribado sea simple, práctico y fácil de realizar.
- Que posea un alto grado de sensibilidad y especificidad.
- Que exista una adecuada relación coste-beneficio.
- Que el tratamiento precoz sea beneficioso en el curso de la enfermedad, modificando favorablemente su pronóstico.
La fibrosis quística cumple con todos estos requisitos, lo que justifica plenamente su inclusión en los programas de cribado neonatal. El diagnóstico temprano permite conocer la incidencia real de la enfermedad en distintas poblaciones, realizar un asesoramiento genético precoz con la posibilidad de diagnóstico prenatal o preimplantacional en futuros embarazos, e iniciar un tratamiento inmediato para prevenir o minimizar el daño pulmonar.
Beneficios del Diagnóstico Precoz
El diagnóstico de FQ mediante cribado neonatal conlleva múltiples beneficios que se mantienen a largo plazo, incluyendo aspectos nutricionales, funcionales y probablemente neurocognitivos. Prestigiosos organismos científicos, como la Colaboración Cochrane y el Center for Disease Control de EE. UU., han reconocido que existen pruebas suficientes para establecer que el cribado neonatal para la FQ es beneficioso para los pacientes.
Nutrición y Función Orgánica
Diversos estudios han demostrado que los niños diagnosticados de FQ a través del cribado neonatal logran una adecuada nutrición, así como una mejor función pancreática y pulmonar en comparación con aquellos diagnosticados por sus manifestaciones clínicas. El tratamiento inmediato de la hipovitaminosis e insuficiencia pancreática, que ya se presentan en el período neonatal en niños afectos de FQ, repercute positivamente en su estado nutricional.
Control de Infecciones Respiratorias
El diagnóstico en el período neonatal permite la detección precoz de la primera colonización bronquial por Pseudomonas aeruginosa, un punto clave en la progresión de la enfermedad pulmonar. Al instaurar un tratamiento agresivo y persistente ante el primer aislamiento de esta bacteria, en la mayoría de los casos se logra su erradicación, retrasando la colonización crónica y mejorando la evolución de la enfermedad, sus complicaciones y la supervivencia. Un mejor control de las infecciones respiratorias y la consecuente disminución del número de hospitalizaciones también se traduce en un ahorro importante del gasto sanitario.
Detección de Inflamación Temprana
Se ha introducido el concepto de que la inflamación ya está presente en pacientes con FQ, incluso con una función pulmonar normal y en los primeros meses de vida. Este proceso inflamatorio desempeña un papel preponderante en la autodestrucción pulmonar, por lo que su prevención o detección precoz es decisiva para frenar o atenuar la progresión de la enfermedad. Actualmente, se dispone de técnicas especiales para valorar el grado de inflamación desde sus inicios.
Estrategias y Técnicas de Cribado Neonatal
A lo largo de los años, las estrategias para el cribado neonatal de FQ han evolucionado.
Evolución de los Métodos de Detección
En la década de 1960, se propuso la detección de albúmina en el meconio como método de cribado. Sin embargo, no fue hasta 1979 que se demostró que los valores de la tripsina inmunorreactiva (TIR) estaban elevados en las muestras de sangre de niños con la enfermedad. La determinación de TIR en una gota de sangre seca se impuso como método definitivo por su simplicidad y alta sensibilidad, y se realiza entre el tercer y quinto día de vida del recién nacido.
La concentración elevada de TIR en sangre es consecuencia de la obstrucción parcial o completa de los canalículos pancreáticos, que produce un reflujo de esta enzima hacia la circulación sanguínea. Es importante señalar que factores como la prematuridad o el bajo peso al nacer pueden elevar los niveles de TIR en recién nacidos sanos, así como en portadores de alguna mutación de FQ, siendo estas posibles causas de falsos positivos.
Métodos Actuales y su Perfeccionamiento
Tras la identificación del gen CFTR en 1989, el estudio de sus mutaciones se ha implementado universalmente en los protocolos vigentes, lo que ha aumentado significativamente la sensibilidad y especificidad del programa. La European Concerted Action on Cystic Fibrosis ha propuesto que el método de detección debe identificar un mínimo del 80% de las mutaciones de la población estudiada para reducir los falsos negativos.
Se han establecido diferentes estrategias y protocolos de cribado neonatal de FQ:
- Protocolo TIR/TIR: Incluye una segunda determinación de TIR entre los 25 y 40 días de vida. Si esta segunda muestra continúa elevada, se realiza el estudio genético. Esta estrategia es más económica y no identifica portadores, aunque teóricamente podría perderse el seguimiento de algunos sujetos.
- Protocolo TIR/ADN: Tras una determinación de TIR elevada, se realiza un estudio genético de la misma sangre de talón para identificar las mutaciones más prevalentes en el medio. Con esta estrategia, la sensibilidad y especificidad aumentan. El panel de estudio debe ser lo suficientemente amplio para cubrir la variabilidad genética de la población.
Menos extendida está la determinación de la proteína asociada a la pancreatitis (PAP) en la gota de sangre del talón, cuya inclusión se ha preconizado junto con la TIR para evitar el análisis de ADN, abaratando el precio del cribado, aunque con una ligera disminución de la especificidad.
En los últimos años, se está explorando la aplicación de la Next Generation Sequencing (NGS) para identificar un número sustancialmente mayor de variantes en el gen CFTR, lo que puede aumentar la sensibilidad y disminuir los falsos positivos, detectando formas tanto clásicas como leves de FQ.
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Aspectos Éticos y Desafíos
Los aspectos éticos del cribado neonatal son fundamentales, especialmente al ofrecer información adecuada a los padres, dada la ansiedad que generan los resultados falsos positivos de la determinación de TIR. Un principal inconveniente es la baja especificidad de la prueba, que conduce a un número apreciable de falsos positivos, generando estrés en las familias y un elevado coste por estudios genéticos y pruebas del sudor innecesarias.
Además, el cribado puede llevar a la identificación de portadores sanos, individuos con FQ atípica o mutaciones de significado incierto (CFSPID - Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis). La inclusión de estos últimos en el programa es objeto de debate debido al menor beneficio directo del diagnóstico para el paciente y el mayor estrés provocado en las familias.
Proceso Diagnóstico y Unidades de Referencia
Un aspecto crucial de la detección precoz de la enfermedad es la derivación de los bebés recién diagnosticados a unidades de referencia de FQ.
Confirmación Diagnóstica
Para la confirmación del diagnóstico, el primer paso en estas unidades es realizar la prueba del sudor con la determinación cuantitativa de la concentración de cloro, que continúa siendo el patrón oro para el diagnóstico de la FQ. Se considera positiva si la concentración de cloro es igual o superior a 60 mmol/l, y dos pruebas positivas confirman el diagnóstico. Valores entre 30 y 59 mmol/l se consideran dudosos, requiriendo pruebas complementarias y seguimiento clínico.
La determinación de la conductividad eléctrica del sudor no es un método admisible para la confirmación del diagnóstico. En lactantes pequeños o prematuros, la producción y recogida de sudor pueden ser dificultosas, por lo que se recomienda realizar la prueba a partir de la segunda o tercera semana de vida y cuando el niño pese más de 3 kg.
Rol de las Unidades Multidisciplinarias
Es esencial disponer de un protocolo riguroso que obligue a la derivación inmediata de los casos sospechosos a una unidad de referencia para la confirmación del diagnóstico. Todas las unidades de referencia de FQ deben contar con un equipo multidisciplinario, material adecuado y personal entrenado para el diagnóstico y seguimiento.
A los padres de los niños enfermos y a los de los portadores, se les ofrece consejo genético. Esto ha contribuido al descenso de casos de FQ observado en países con programas de cribado consolidados.
Clasificación de Resultados
Con los resultados del test del sudor y el estudio genético, se pueden clasificar los casos derivados como:
- Falso positivo: Test del sudor normal y estudio genético negativo.
- Diagnóstico de FQ: Test del sudor positivo y/o estudio genético con dos mutaciones.
- Portador: Test del sudor normal y estudio genético con una mutación.
- No concluyente (CFSPID): Test del sudor con valores dudosos y detección de una o ninguna mutación en el estudio genético. En este grupo, se aconseja un estudio genético ampliado y un seguimiento posterior.
Implementación del Cribado Neonatal de FQ a Nivel Mundial
Panorama Internacional
A finales de la década de los setenta, algunos países iniciaron programas de cribado neonatal para la FQ. Francia fue el primero en adoptar el cribado a nivel nacional en 2002. Al año siguiente, Australia, que había iniciado su programa en 1981, lo extendió a todo el país. En Estados Unidos, que fue pionero en este campo, la implementación se realizó paulatinamente en los distintos estados, y para finales de 2010 se realizaba en la práctica totalidad del país.
En Europa, otros países como Reino Unido, Austria y Rusia también han implementado el cribado neonatal de FQ a nivel nacional en los últimos años.
Situación en España
En España, el cribado neonatal de la FQ se inició a finales de los noventa, siendo Cataluña y Castilla y León las primeras comunidades autónomas en implementarlo. Actualmente, se practica en 11 comunidades autónomas, y la Sociedad Española de la Fibrosis Quística centra gran interés en estos programas.
Hasta la fecha, se ha estudiado a más de 1,5 millones de recién nacidos y se han realizado más de 300 diagnósticos. Solo en Cataluña, en los últimos 10 años, se han estudiado 712.597 recién nacidos con una incidencia de 1/5.840. Otras comunidades como Castilla y León, Islas Baleares, Galicia, Aragón, Extremadura y Murcia también tienen programas establecidos. Las incidencias registradas varían: en Castilla y León es de 1 en 4.339, en Galicia 1/4.430, en Murcia 1/5.376 y en las Islas Baleares 1/6.602.
En Andalucía, el cribado neonatal de FQ se introdujo en mayo de 2011, evaluando 474.953 recién nacidos entre mayo de 2011 y diciembre de 2016, con una incidencia de 1 caso de FQ por cada 6.506 recién nacidos vivos.
Evolución de la Incidencia de FQ
El cribado neonatal ha permitido disponer de cifras reales sobre la incidencia de la enfermedad en cada país, la cual difiere ampliamente. Por ejemplo, en Europa, la incidencia va desde un caso por cada 25.000 recién nacidos en Finlandia, hasta un caso por cada 1.800 en Eslovenia. Otros países europeos presentan incidencias intermedias, como 1:2.381 en Reino Unido, 1:3.300 en Alemania, 1:4.238 en Italia y 1:4.348 en Francia. En poblaciones de origen no europeo, la incidencia es generalmente más baja, siendo la FQ excepcional en Japón.
Seguimiento y Tratamiento Post-Diagnóstico
La Unidad Multidisciplinaria de FQ debe contar con protocolos de seguimiento específicos para los lactantes diagnosticados por cribado neonatal.
Protocolos de Seguimiento
El primer paso es proporcionar a los padres información exhaustiva sobre la enfermedad, el tratamiento y el pronóstico, ofreciendo apoyo psicológico y resolviendo dudas. También es aconsejable realizar un test del sudor a los hermanos del recién nacido afectado.
El programa de seguimiento incluye visitas periódicas, inicialmente mensuales y luego cada 2-3 meses a partir del sexto u octavo mes, según la evolución del niño. En cada visita, se evalúa clínicamente al niño desde el punto de vista nutricional y se detectan precozmente las manifestaciones digestivas o respiratorias. Las pruebas complementarias, como analíticas sanguíneas y determinación de elastasa fecal para descartar insuficiencia pancreática, se realizan según el estado del niño y el curso de la enfermedad.
No existe consenso sobre el momento de realizar la primera radiografía de tórax o TAC torácica en un lactante asintomático. Para las pruebas de función respiratoria en lactantes, que requieren equipos costosos y personal adiestrado, su práctica suele tener fines de investigación, mientras que las espirometrías se pueden realizar a partir de los 3-4 años.
Estrategias Terapéuticas
El tratamiento incluye la administración de enzimas pancreáticas en casos de insuficiencia, junto con vitaminas liposolubles y aportes extra de sales, especialmente en épocas de calor. Se aconseja la lactancia materna y una alimentación complementaria ajustada a la edad, con ajustes periódicos de enzimas y vitaminas.
Desde el punto de vista respiratorio, se recomienda iniciar la fisioterapia respiratoria y la administración de las vacunas correspondientes (incluyendo la antineumocócica y la antigripal para el lactante a partir de los 6 meses y sus familiares). La profilaxis frente al virus sincitial respiratorio con palivizumab podría considerarse durante la época epidémica. La medicación inhalada (broncodilatadores, corticoides) suele reservarse para lactantes con sibilancias de repetición. Aunque el suero salino hipertónico y la dornasa alfa son bien tolerados por los niños más pequeños, su eficacia a esta edad aún no ha sido demostrada de forma concluyente.
Actualmente, los pacientes tratados con moduladores CFTR altamente efectivos están experimentando un cambio de paradigma en la fibrosis quística. Es crucial monitorizar la adherencia al tratamiento, el diagnóstico microbiológico y mantener el tratamiento de base, incluidos los fármacos nebulizados, ya que no hay evidencias que apoyen su retirada, y el beneficio de los nuevos moduladores se ha demostrado manteniendo la terapia habitual.