Hipotermia Inducida en la Asfixia Neonatal

La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI), que surge de una agresión asfíctica alrededor del nacimiento, representa un problema sociosanitario relevante. Afecta aproximadamente a 1 de cada 1.000 recién nacidos a término o casi término en países desarrollados, con una incidencia que se ha observado en descenso en los últimos años, situándose en 0,49 por 1.000 para EHI moderada y grave. Esto significa que anualmente entre 500 y 1.500 recién nacidos en España presentan una EHI significativa, con graves consecuencias en términos de morbimortalidad neonatal y discapacidad neurológica a largo plazo.

En la era previa a la hipotermia, cerca de 175 de estos niños fallecían y al menos otros 130 presentaban discapacidad permanente, incluyendo retraso del desarrollo, parálisis cerebral, trastorno neurosensorial, déficit cognitivo, trastorno conductual o epilepsia. Durante todo el siglo XX, la EHI careció de intervenciones terapéuticas específicas, limitándose el manejo a cuidados de soporte general y tratamiento de complicaciones. Sin embargo, la demostración de que la hipotermia terapéutica es una intervención eficaz y segura ha transformado esta situación, convirtiéndola en la terapia estándar para esta entidad patológica.

Fisiopatología de la Lesión Cerebral Hipóxico-Isquémica y Ventana Terapéutica

La lesión cerebral hipóxico-isquémica es un proceso complejo que se desarrolla en varias fases. Inmediatamente después de la agresión, se produce una despolarización celular hipóxica y un fracaso energético primario, conocida como fase primaria del daño, donde algunas neuronas pueden morir por necrosis. Tras la reperfusión, se observa una recuperación parcial del metabolismo oxidativo cerebral, un período denominado fase latente o de "ventana terapéutica".

Durante esta fase latente, se presenta una oportunidad crítica para la intervención terapéutica que puede prevenir o aminorar la lesión cerebral. Esta fase es aparentemente "silenciosa", con actividad electroencefalográfica suprimida y un consumo reducido de oxígeno cerebral. Sin embargo, tras ella, el metabolismo puede deteriorarse nuevamente en la fase de daño secundario o demorado. En esta fase, que comienza entre las 6 y 15 horas post-agresión, tienen lugar una serie de reacciones bioquímicas, celulares y moleculares en cascada que extienden y agravan el daño, llevando a muerte celular necrótica y apoptótica. Modelos animales y estudios en humanos sugieren que la duración de la ventana terapéutica no es mayor de 6 a 15 horas.

Un aspecto crucial es la dependencia de la temperatura en estos procesos destructivos. Mientras la hipertermia incrementa el deterioro neurológico temprano, la mortalidad y la morbilidad, una reducción de la temperatura cerebral de 3 a 4°C, iniciada durante la fase de reperfusión o la fase latente, previene o aminora la lesión cerebral.

Mecanismo de Acción de la Hipotermia

Aunque los mecanismos exactos no se conocen completamente, el principal efecto de la hipotermia moderada parece ser la reducción del metabolismo cerebral (aproximadamente un 5% por cada grado centígrado de descenso). Adicionalmente, la hipotermia actúa sobre otros procesos bioquímicos, celulares y moleculares que contribuyen al daño tisular durante la fase de fracaso energético secundario. Específicamente, la hipotermia:

• Disminuye la formación de radicales libres de oxígeno.
• Reduce la muerte celular programada o apoptosis (principal forma de muerte neuronal en el cerebro inmaduro), inhibiendo la actividad de la caspasa-3.
• Podría disminuir el daño neuronal mediado por la activación de los receptores del glutamato y N-metil-D aspartato.

Se ha observado en modelos animales que la hipotermia iniciada precozmente en la fase latente prolonga el período de hipoperfusión tras la hipoxia-isquemia, disminuyendo el daño cerebral.

Eficacia y Seguridad de la Hipotermia Terapéutica

La hipotermia terapéutica, que implica una reducción intencional de la temperatura corporal a 33-34°C, se ha establecido como una intervención eficaz y segura para reducir la mortalidad y la discapacidad mayor asociadas a la EHI. Múltiples ensayos clínicos y metanálisis han ratificado su beneficio, concluyendo que mejora la supervivencia y el neurodesarrollo de los recién nacidos con EHI moderada o grave.

Tanto la hipotermia cerebral selectiva como la hipotermia corporal total han demostrado ser efectivas. Los ensayos clínicos analizan principalmente el resultado compuesto de muerte y/o discapacidad mayor a una edad ≥18 meses. Un metaanálisis reciente que incluyó 1.440 recién nacidos reveló una certeza aumentada en la reducción de mortalidad y discapacidad mayor (p<0,00001) y una disminución de la incidencia de parálisis cerebral, déficit visual severo, retraso cognitivo y psicomotor en el grupo tratado con hipotermia.

A pesar de la sólida evidencia, persisten interrogantes, como si la hipotermia beneficiaría a niños con EHI leve, si sería eficaz al iniciarse entre las 6-12 horas de vida, o si la mejoría en el neurodesarrollo se mantendrá hasta la edad adulta. No obstante, la urgencia de iniciar la hipotermia antes de las 6 horas de vida ha convertido a la EHI significativa en una urgencia neurológica, y la hipotermia es una práctica estándar en muchas unidades neonatales.

Aplicación Clínica de la Hipotermia Terapéutica

La implementación de la hipotermia terapéutica en la práctica clínica requiere el cumplimiento de criterios específicos y un manejo protocolizado.

Criterios de Inclusión y Exclusión

Los criterios de inclusión utilizados en los ensayos clínicos han sido homogéneos y estrictos, abarcando las siguientes condiciones:

• Edad gestacional a término o casi término (≥ 35 semanas de gestación). En la práctica clínica, algunos centros enfrían a recién nacidos de 34 o más semanas.
• Antecedentes perinatales de potencial agresión hipóxico-isquémica perinatal.
• Signos clínicos de encefalopatía moderada o grave.
• Edad igual o inferior a 6 horas al inicio de la hipotermia terapéutica. En la práctica, muchos centros prolongan la ventana de inclusión hasta las primeras 12 horas de vida debido a la ausencia de otras terapias y la seguridad de la intervención.

Los criterios de exclusión suelen incluir:

• Recién nacidos prematuros con edad gestacional inferior a 35 semanas.
• Edad superior a 6 horas de vida (o 12 horas, dependiendo del protocolo del centro).
• Restricción del crecimiento con peso inferior a 1.800 g.
• Anomalías congénitas mayores, aunque esto debe reconsiderarse, limitándose solo a pacientes con anomalías del desarrollo cerebral que impacten notablemente en el neurodesarrollo ulterior.
• Paciente moribundo en el que se decide limitación del soporte intensivo.

Métodos y Sistemas de Enfriamiento

El objetivo de la hipotermia cerebral moderada es reducir la temperatura cerebral a 33-34°C. Se utilizan dos métodos principales:

• Enfriamiento craneal selectivo: Se basa en que el cerebro del recién nacido produce el 70% del calor corporal total, buscando minimizar los efectos adversos del enfriamiento sistémico. Sin embargo, para reducir la temperatura en áreas profundas del cerebro, la temperatura corporal central también debe descender a 34°C.
• Hipotermia corporal total: Logra un enfriamiento similar de las estructuras cerebrales profundas y no se asocia con una mayor incidencia de efectos adversos.

Existen sistemas de hipotermia sencillos, como el enfriamiento natural o bolsas de gel. No obstante, la mayoría de las unidades emplean equipos tecnológicos, que pueden ser servocontrolados (con menor carga de trabajo de enfermería y mayor eficacia en mantener la temperatura diana estable) o con control manual de la temperatura.

Etapas del Tratamiento con Hipotermia

El tratamiento consta de tres fases:

1. Inducción: Se inicia el enfriamiento lo antes posible. Aunque no se conoce la velocidad óptima, los estudios experimentales indican que la hipotermia es más beneficiosa cuanto antes se inicie. Los equipos servocontrolados ayudan a evitar el sobreenfriamiento.
2. Mantenimiento: La temperatura central diana (rectal o esofágica) es de 33-34°C para la hipotermia corporal total y de 34-35°C para el enfriamiento selectivo de la cabeza. Esta temperatura se mantiene durante 72 horas, evitando fluctuaciones.
3. Recalentamiento: Debe ser lento, a razón de 0,2-0,5°C por hora, hasta alcanzar la normotermia en un mínimo de 6-8 horas. Un recalentamiento rápido conlleva riesgo de hipotensión y convulsiones. Es crucial evitar la hipertermia en esta fase y las horas siguientes, ya que empeora la cascada neurotóxica.

Manejo y Posibles Complicaciones en Recién Nacidos con EHI Tratados con Hipotermia

La hipotermia controlada, si bien es segura, requiere un manejo cuidadoso en unidades terciarias, dada la complejidad del recién nacido con EHI y la disfunción multiorgánica asociada. Los únicos efectos sistémicos directamente relacionados con la hipotermia son:

• Trombocitopenia (moderada y tardía), generalmente no asociada a sangrados.
• Bradicardia sinusal.
• Hipotensión, que puede requerir soporte inotrópico.

La dificultad en el manejo no reside en las fases de la terapia de enfriamiento, sino en el manejo integral de la disfunción multiorgánica, los factores de comorbilidad y los efectos sistémicos y metabólicos de la hipotermia.

Manejo Respiratorio y Gases Sanguíneos

La hipotermia reduce la producción de CO2. La respiración de Kussmaul puede llevar a hipocarbia para compensar la acidosis metabólica. Para evitar la hipocarbia, se debe reducir el volumen minuto y la frecuencia respiratoria. Es crucial corregir los valores de los gases sanguíneos, especialmente la pCO2, por la temperatura real del paciente, ya que la hipotermia desciende la pCO2 aproximadamente un 4% por cada grado centígrado.

Manejo Hemodinámico

La hipotermia reduce el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca. La bradicardia sinusal (descenso de aproximadamente 14 lpm por grado centígrado) no suele tener repercusión clínica. El objetivo es mantener una presión arterial adecuada (40-50 mmHg), que puede requerir fármacos vasoactivos.

Coagulación

La asfixia perinatal puede causar coagulopatía o coagulación intravascular diseminada, que pueden agravarse por la hipotermia. Además, la hipotermia asocia trombocitopenia moderada.

Efectos Inmunológicos

La hipotermia tiene efectos inmunosupresores y antiinflamatorios, pero no se ha observado que la hipotermia moderada aumente el riesgo de infección.

Metabolismo de Fármacos

La hipotermia puede alterar los parámetros farmacocinéticos, particularmente en fármacos con metabolismo hepático, afectando el flujo hepático, el aclaramiento, el volumen de distribución y la absorción. Esto puede conducir a toxicidad o fracaso terapéutico. Es fundamental la monitorización de niveles farmacológicos y el ajuste de dosis.

Estrés y Sedación

La hipotermia puede causar estrés por frío, manifestado como hipertonía flexora o temblor. Una frecuencia cardíaca superior a 120 lpm también puede indicar estrés. Es aconsejable sedar a todos los neonatos con EHI durante la hipotermia terapéutica, aunque con una reducción de la dosis estándar de sedación debido a cambios farmacocinéticos/farmacodinámicos. Los opioides, como fentanilo o morfina, pueden tener propiedades neuroprotectoras adicionales.

Nutrición y Fluidos

En los ensayos clínicos, los neonatos se mantuvieron a dieta durante el enfriamiento con baja incidencia de enterocolitis necrotizante (ECN). Algunos protocolos incluyen alimentación trófica con leche materna, sin un aumento del riesgo de ECN, pero se recomienda prudencia e individualización de la decisión.

Experiencias Clínicas y Modelos Experimentales

La aplicación de la hipotermia inducida se ha documentado en diversos estudios y casos clínicos, confirmando su viabilidad y resultados positivos.

Caso Clínico: Recién Nacido Gravemente Asfixiado

Un caso clínico documenta a un recién nacido gravemente asfixiado, hijo de madre diabética de 38 años. Tras signos de sufrimiento fetal agudo y un parto inducido a las 38 semanas, el bebé nació con un Apgar de 1-3-5, requiriendo intubación y ventilación mecánica. A los 30 minutos, presentó acidosis metabólica severa y, a las 2 horas de vida, encefalopatía hipóxica isquémica grave con depresión difusa en el electroencefalograma. Se le sometió a hipotermia corporal total a 33-34°C durante 72 horas, sin efectos colaterales importantes. El bebé fue dado de alta a los 10 días en buenas condiciones neurológicas, con un seguimiento de 2 años que mostró puntajes de 82 en la escala motora y 95 en la escala mental del test de Bailey.

Implementación de Hipotermia en Uruguay

Un estudio realizado en dos centros neonatales de Montevideo analizó la aplicación de hipotermia en 10 recién nacidos a término con asfixia perinatal durante un período de dos años. Los criterios de inclusión fueron estrictos, abarcando Apgar bajo, necesidad de reanimación, pH de cordón bajo y signos neurológicos de EHI, excluyendo anomalías congénitas mayores. La temperatura objetivo de 33,5°C se alcanzó en las primeras 6 horas y se mantuvo durante 72 horas en 7 de los 10 pacientes. Se utilizaron métodos como gorros con agua fría circulante o placas de gel congelado para el enfriamiento. El recalentamiento se logró en 6 horas en todos los casos sin alteraciones. Aunque el 60% de los pacientes presentaron convulsiones y recibieron fenobarbital, el estudio concluyó que la hipotermia controlada es una estrategia terapéutica posible y segura, ofreciendo una oportunidad a los pacientes con asfixia perinatal.

Hipotermia en Modelo de Cerdo Recién Nacido

Para profundizar en las consecuencias de la hipoxia-isquemia y la evolución durante la inducción de hipotermia controlada, se desarrolló un modelo experimental en cerdos recién nacidos. En cerdos anestesiados y traqueotomizados, se indujo hipoxia controlada hasta que el electroencefalograma de amplitud integrada (aEEG) mostró un descenso significativo. Tras la reanimación, se inició el descenso progresivo de la temperatura mediante placas de gel congelado en la cabeza y supresión del aporte de calor corporal. Se logró una diferencia de -4°C en 30 minutos respecto a la temperatura basal. Este modelo experimental permitió observar la seguridad de la terapia en el período de inducción y su efectividad como estrategia de neuroprotección.

Importancia del Seguimiento y Retos Futuros

El tratamiento con hipotermia ha modificado el pronóstico de los niños con EHI y las decisiones sobre el esfuerzo terapéutico. Es de especial relevancia comprender el cambio en el valor predictivo de la exploración clínica y la electroencefalografía en los niños tratados con hipotermia.

Para mejorar la eficacia de esta neuroprotección, es fundamental una mejor identificación de los pacientes con daño cerebral potencialmente reversible, tarea que podría facilitarse con nuevos biomarcadores de daño cerebral. Finalmente, todo niño tratado con hipotermia debe ser incluido en un programa de seguimiento para evaluar su neurodesarrollo a largo plazo.

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