La Edad Materna y la Calidad Cromosómica de los Embriones: Desafíos y Soluciones en la Reproducción Asistida

La fertilidad es un aspecto crucial de la salud reproductiva, y la edad juega un papel significativo en ella. A medida que las personas envejecen, ocurren cambios naturales en el cuerpo que pueden influir en la capacidad de concebir, así como en la calidad de los embriones y en la posibilidad de llevar un embarazo a término con éxito. Los cambios sociales y económicos han provocado que la maternidad se posponga, situación que conlleva un aumento en los problemas de fertilidad en las parejas.

El Impacto de la Edad en la Fertilidad Femenina y Masculina

Fertilidad Femenina

La fertilidad femenina está estrechamente ligada a la calidad y cantidad de los óvulos. Las mujeres nacen con una dotación ovárica finita de aproximadamente un millón de ovocitos, pero a lo largo de su vida este número disminuye de manera constante. Durante la pubertad, el número se reduce hasta unos 400.000 ovocitos, y de estos solamente unos 400-500 van a ser ovulados durante los años reproductivos.

La disminución de la fertilidad con la edad es un proceso natural debido a varios factores biológicos que incluyen la calidad de los óvulos, la reserva ovárica y la calidad de los espermatozoides. A medida que la mujer envejece, los óvulos también lo hacen, lo que lleva a una mayor frecuencia de anomalías genéticas. La reserva ovárica es la cantidad de folículos que contienen los óvulos en los ovarios. Las mujeres nacen con un número finito de folículos que se reduce a lo largo de su vida. A medida que la reserva ovárica disminuye, los folículos se vuelven menos sensibles a las hormonas sexuales y requieren más estimulación para que un óvulo madure y ovule, lo que da lugar a cambios en la duración del ciclo.

La fertilidad de las mujeres alcanza su máximo entre los 20 y 24 años, con las mayores tasas de concepción y menores riesgos de complicaciones genéticas. Estudios clásicos en poblaciones hutteritas (Menken et al., 1986; Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, 2008), en las que la contracepción no es admitida, demostraron que la fertilidad de las parejas estaba por debajo de 200/1.000 mujeres a partir de los 40 años. Esta baja fertilidad implica que muchas mujeres deben recurrir a las técnicas de reproducción asistida (TRA). La fertilidad disminuye progresivamente entre un 15-19% de los 30 a los 34 años, un 26-46% entre los 35 y los 39 años para reducirse hasta 95% después de los 40 años.

Fertilidad Masculina

La fertilidad masculina también se ve afectada por la edad, aunque su disminución no es tan acentuada como en las mujeres. A medida que los hombres envejecen sufren cambios en el tejido testicular y la producción de espermatozoides, lo que lleva a semen de menor calidad. A partir de los 40 años se observa una reducción en el volumen seminal, hay una menor concentración de espermatozoides, estos tienen una reducción de la motilidad y se observa un aumento de las alteraciones morfológicas. La edad también produce cambios en la función sexual y la función eréctil, lo que se traduce en un aumento del tiempo necesario para conseguir el embarazo. Además, existe un riesgo ligeramente mayor de presentar defectos genéticos en los espermatozoides y hay un aumento de la fragmentación del ADN espermático, lo que se ha asociado a un mayor riesgo de aborto.

Alteraciones Cromosómicas y Edad Materna

Un trabajo científico presentado por el Instituto Bernabeu en el 8º Congreso de ASEBIR, que analizó las alteraciones cromosómicas de embriones mediante una técnica denominada Screening Cromosómico Completo (CCS), concluyó que el porcentaje de embriones con alteraciones cromosómicas aumenta de forma espectacular con la edad de la madre. Además, el tipo de alteración identificada no es la misma según el grupo de edad.

Los humanos tenemos 2 copias de cada uno de los 23 cromosomas que tiene nuestro genoma. Hablamos de monosomía de un cromosoma cuando solo hay una de las copias, y por otro lado, hablamos de trisomías cuando hay 3 copias. “El tipo de alteración cromosómica que es detectada en los embriones aneuploides está relacionado con la edad materna” (Ortiz, José A, Lledo, B., Morales, R., Ochando I., Ll. Aparicio, J.).

A medida que la edad de la mujer aumenta, el riesgo de obtener un embarazo con aneuploidía se incrementa. Las posibilidades de tener un hijo afecto son de 1/385 a los 30 años, 1/179 a los 35, 1/63 a los 40 y 1/19 a los 45.

No obstante, la frecuencia de embriones aneuploides es mucho mayor de la que sería esperable en relación con la de recién nacidos afectos. Más del 20% de los embriones producidos por mujeres en el rango de edad de 35 a 39 años son aneuploides, y cerca del 40% en el caso de mujeres de más de 39 años. Esta diferencia entre el porcentaje en embriones y en recién nacidos es debida a que un embrión aneuploide tiene menos posibilidades de implantarse y, si esta ocurre, de llegar a término. De esta forma, el porcentaje de embarazos afectos se reduce a lo largo de su evolución. Cualquier embrión con un cromosoma menos (monosomía) dejará de desarrollarse antes de la implantación (excepto la monosomía X y la 21), y solo unos pocos de aquellos portadores de un cromosoma extra (trisomía) llegarán a término.

Es importante ser conscientes de que la integridad cromosómica del óvulo es quien determina si el embrión tiene el potencial de convertirse en un bebé sano. Por ejemplo, en una mujer de más de 35 años de edad, menos del 50% de los óvulos maduros tendrá la calidad suficiente para desarrollar un embrión sano; el otro 50% serán infértiles. En el caso de las mujeres mayores de 40 años de edad, tienen más del 90% de sus óvulos infértiles.

Opciones de Tratamiento de Fertilidad para Mujeres Mayores de 40 Años

Afortunadamente, los avances en la medicina reproductiva ofrecen múltiples opciones para superar los desafíos de la fertilidad relacionados con la edad. La probabilidad de embarazo de forma natural con 40 años gira en torno al 5% por cada ciclo, es decir, solo 5 de cada 100 mujeres mayores de 40 lograrán la gestación. La edad es el factor determinante a la hora de conseguir una gestación, ya que afecta directamente a la cantidad y calidad de los óvulos.

Vitrificación de Ovocitos

La preservación de la fertilidad, mediante la congelación de óvulos (vitrificación de ovocitos) a una edad temprana (idealmente antes de los 35 años, o incluso antes de los 30 para asegurar mayor calidad y cantidad), permite retrasar la maternidad conservando la calidad de los gametos para su uso en el futuro. Este tratamiento implica previamente una estimulación ovárica para desarrollar varios folículos y así obtener un gran número de ovocitos. Una vez que los folículos han alcanzado un tamaño adecuado, se desencadena la maduración final. Bajo sedación y mediante una punción folicular, se extraen los ovocitos. Cuando la mujer desee utilizarlos, se procederá a su descongelación y posterior inseminación.

Fecundación In Vitro (FIV) con Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP)

Uno de los tratamientos con los que se puede aumentar la probabilidad de embarazo a los 40 es la Fecundación In Vitro. Es el tratamiento más usado en las clínicas de reproducción asistida. Básicamente consiste en la extracción de óvulos de una mujer para posteriormente inseminarlos en el laboratorio, y una vez completado su desarrollo, transferirlos en el útero de la mujer.

A partir de los 40 años, se produce una alteración cromosómica en más del 80% de los ovocitos obtenidos por Tratamiento de Reproducción Asistida. Dada esta elevada alteración cromosómica, es muy recomendable realizar el DGP (Diagnóstico Genético Preimplantacional), también conocido como Screening Cromosómico Completo (CCS), en el caso de tener más de 40 años. Esta técnica permite analizar el embrión previamente a la implantación, y así poder seleccionar e implantar aquellos sanos (euploides) que darán tasas mayores de embarazos y nacimientos.

Los óvulos extraídos son inseminados mediante ICSI con el semen de la pareja o de donante. Tras la fecundación y desarrollo embrionario, se realiza una biopsia al embrión. Dichos embriones son estudiados genéticamente con un análisis de CGH (hibridación genómica comparada) para identificar los embriones con una dotación cromosómica normal. Seleccionando los embriones euploides es posible tener tasas de recién nacidos vivos similares a las de las mujeres jóvenes (Harton et al., 2013; Demko et al., 2016; Rubio et al., 2017).

Ante esta opción, es importante contar con una generosa reserva ovárica, puesto que la probabilidad de que dé lugar a embriones no viables es alta. El reto sigue en lograr un número suficiente de ovocitos y de embriones para biopsia.

Fecundación In Vitro con Donante de Gametos

En el caso de mujeres mayores de 40 años que quieran quedarse embarazadas, la opción más habitual es un tratamiento de fecundación in vitro con donación de óvulos. Las tasas de gestación con ovocitos propios son limitadas (12,2% de parto por transferencia, Registro SEF, 2015). La mayoría de las mujeres de ≥ 40 años (79,5%, Registro SEF, 2015) lograron gestación con ovocitos de donante, con unas tasas de embarazo por transferencia del 54,5%, con el 39,2% de parto por transferencia.

En algunos casos, las futuras madres encuentran difícil imaginar el hecho de tener un hijo procedente de un óvulo donado, y deciden intentar la fecundación in vitro a partir de sus propios óvulos, pero por lo general tendrán una baja tasa de éxito. Se hace imprescindible instaurar criterios de selección embrionaria que nos permitan aumentar el número de transferencias de embrión único en pacientes receptoras de ovocitos donados, mujeres que además tendrán una edad avanzada y más riesgos durante el tratamiento y el embarazo.

Riesgos Asociados a la Gestación y Técnicas de Reproducción en Edad Avanzada

En España, la edad media a la que las mujeres tienen el primer hijo ha aumentado progresivamente, alcanzando los 31,9 años en 2017 según datos del INE. Con ello, se ha incrementado el número de mujeres de más de 40 años que dan a luz en nuestro país: 16.726 nacimientos registrados en 2017 (fig. 1). El Instituto Nacional de Estadística sostiene que en 2020 se produjeron más nacimientos de mujeres que tenían 40 años que de 25. La reproducción en edades avanzadas se ha convertido en una demanda social no exenta de complicaciones.

Riesgos de las Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) a partir de los 40 años

Con la edad, la mujer acumula antecedentes de enfermedades, tratamientos previos y cicatrices de intervenciones, lo que hace más frecuente que estas pacientes tengan enfermedades concomitantes o secuelas. En una serie de parturientas de ≥ 40 años, se identificó algún tipo de enfermedad asociada en un 63,9%. Problemas frecuentes incluyen obesidad (11,1% en nuestra casuística), diabetes pregestacional, hipertensión arterial, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular o enfermedad ginecológica (miomas, adenomiosis).

Uno de los problemas frecuentes es la valoración del riesgo trombótico en estas mujeres, con factores de riesgo previos, durante el tratamiento con estrógenos y la gestación. La edad mayor de 35 años, la obesidad, el tabaquismo y la gestación múltiple son factores de riesgo bajo: la suma de 2 de ellos se considera indicación de profilaxis con heparina durante la gestación (Goff et al., 2013; Gray y Nelson-Piercy, 2012). Los estrógenos producen un incremento de fibrinógeno, del factor VII, resistencia a la proteína C activada y reducen los inhibidores de coagulación, creando un estado de hipercoagulabilidad durante los tratamientos con estrógenos y hasta dos semanas después (Cohen et al., 2017).

Riesgos de la Gestación a partir de los 40 años

La literatura científica en relación con la obstetricia establece diferentes puntos de corte para el concepto de gestación en edades avanzadas: desde 35 hasta 40 años (Lean et al., 2017; Laopaiboon et al., 2014; Harrison et al., 2017). En un estudio, se revisaron de forma retrospectiva los resultados obstétricos de 2.578 partos atendidos entre 2015 y 2016 en mujeres de 40 años o más.

Aborto y Embarazo Ectópico

El riesgo de pérdida gestacional en el primer trimestre es mayor en mujeres añosas. En una amplia y completa serie escandinava, Anderson y Johnson (2000) estimaron que, teniendo en cuenta que solo en el 80% de los abortos se requería asistencia médica, la incidencia de aborto espontáneo podía llegar a un 51% entre los 40 y 44 años, y ser de más de un 93,4% a partir de los 45 años. La tasa de embarazo ectópico era de un 5,8% y de un 7,0% en ambas franjas de edad (notablemente superiores a las de mujeres entre 35 y 39 años, que fueron de un 4,0%). Los abortos están claramente en relación con el aumento exponencial del riesgo de aneuploidías, mientras que los embarazos ectópicos se justifican más bien por el acúmulo de enfermedades y cicatrices maternas con la edad (antecedentes de infecciones pélvicas, adherencias tubáricas).

Riesgo de Trisomías y Malformaciones

El riesgo de trisomías (especialmente 21, 13, 18) aumenta de manera exponencial a partir de los 35 años, probablemente por alteraciones en la disyunción de los cromosomas en el ovocito. Las triploidías o la monosomía parecen no depender de la edad materna. Por esta razón, se hace imprescindible establecer una estrategia para el diagnóstico prenatal de posibles aneuploidías. La estrategia, en función de los recursos y política de cada centro, será variable e incorporará determinaciones de ADN fetal libre en sangre materna o un cribado combinado del primer trimestre con un screening contingente que combinará pruebas invasivas y determinación de ADN fetal en función del índice de riesgo obtenido. La mayor incidencia de cromosomopatías poco habituales ha de ser tenida en cuenta para valorar la necesidad de técnicas invasivas (biopsia corial o amniocentesis) (Hook et al., 1983; Ferreira et al., 2016; Park et al., 2010).

En la serie de partos de mujeres de 40 años o más, se detectaron un 7,8% de cribados combinados del primer trimestre positivos (1/250). La incidencia de malformaciones en esta serie fue de un 5,07%, cifra sensiblemente superior a la de la población general (2-3%) (Bermejo et al., 2009). Es importante destacar que se incluyen tanto malformaciones mayores como menores y que los hospitales participantes son centros de referencia en medicina fetal y neonatal.

Prematuridad y Otras Complicaciones

La edad materna es un factor de riesgo importante de prematuridad. En grandes series, se demostró un aumento del riesgo de prematuridad (OR 1,54; IC 95%: 1,47-1,60) entre 40 y 44 años y a partir de los 45 años (OR 1,63; IC 95%: 1,32-2,00), independiente de otras variables (Jacobson et al., 2004). El riesgo de estas mujeres de tener un recién nacido de menos de 32 semanas es incluso más alto entre 40-44 años (OR = 1,65; IC 95%: 1,51-1,80) y de OR = 1,94 a partir de los 45 años (IC 95%: 1,30-2,88).

La serie analizada registró hasta un 15,11% de partos pretérmino: 12,32% entre 32 y 37 semanas, 2,08% entre 28 y 32 semanas y 0,7% de menos de 28 semanas. Otros resultados destacables incluyen: un 13,98% de casos de diabetes gestacional; un 5,37% de trastornos hipertensivos y un 2,87% de diagnósticos de crecimiento intrauterino retardado. Hasta un 18,9% de los niños pesaron menos de 2.500 g y el 2,63% menos de 1.500 g. La incidencia de muerte fetal intrauterina fue del 0,48%. La tasa de cesáreas alcanzó un 33,09% y hubo un 13,75% de recién nacidos con test de Apgar desfavorable (<7) y un 7,86% de complicaciones maternas. Un 5,59% de las gestaciones analizadas fueron gemelares.

Se confirma que la gestación en edades avanzadas es una situación de riesgo que requiere asesoramiento preconcepcional y seguimiento obstétrico específico.

Experiencias de Pacientes: La Realidad de la Búsqueda de un Embrión Sano

La búsqueda de un embarazo en edad avanzada, especialmente con óvulos propios y ante la necesidad de recurrir a técnicas como la FIV y el DGP, a menudo conlleva un proceso emocional y físicamente agotador. Muchas mujeres comparten la dificultad de obtener embriones cromosómicamente sanos, como se refleja en diversas experiencias:

• "Tras dos ciclos de FIV con 7 embriones conseguidos para biopsiar, no tenemos ningún embrión sano. ¿Hay alguien con una experiencia similar y que me pueda dar esperanza para conseguir ser madre a los 41 y con mis propios óvulos?"
• "Debes tener en cuenta que a medida que avanzan los años, los óvulos tienden a acumular alteraciones genéticas que no son capaces de reparar, lo que incrementa la tasa de aneuploidías. Cuando ningún embrión está sano tras un DGP, otra alternativa sería intentar una FIV con ovodonación."
• "Pensaba que a los 41 el problema estaba en la cantidad pero nada sabía de la importancia de la calidad. Me extrajeron 17 óvulos, 16 maduros y fecundaron, pero a blasto solo llegaron tres y los tres han sido aneuploides complejo, un jarro de agua fría del que aún me cuesta recuperarme."
• "Psicológicamente es muy duro, la espera te desespera. Por un lado estás deseando que suene el teléfono para darle los resultados y por otro lado lo estás temiendo."
• "Hoy ha sido la punción y ha recuperado 4 ovocitos… me he quedado hundida. La sensación es horrible... Y siempre la misma respuesta… la edad."
• "La realidad es que a partir de los 40 nuestras opciones son limitadas, aunque tampoco está todo perdido. Hay que ir pasando muchos filtros para avanzar: primero que haya cantidad suficiente de óvulos y luego que estos sean sanos y no estén alterados."
• "Del primer ciclo, partíamos de 12 folículos, solo 3 ovocitos y 1 único maduro fecundado que consigue llegar a blasto en día 5. Ayer nos llamaron con el resultado del DGP y no es válido (alteración cromosómica incompatible con la vida)."
• "Con 41 años mis embriones tampoco estaban sanos y me decidí por ovodonación, no tuve ninguna duda, quiero ser mamá y que no sean mis óvulos no me va a hacer menos madre."
• "Han sido 3 estimulaciones, 11 embriones para biopsiar y finalmente uno sanito, que esperamos y deseamos se quede para siempre con nosotros."
• "Con 40 hacemos 3 estimulaciones de FiV, en la primera 4 embriones que no pasan del día 3, en la segunda no llego a punción, y en la tercera conseguimos 3 blastos, pero ninguno pasa el PGT. Nos recomiendan pasar a ovodonación, y que la causa más posible de no conseguir embriones sanos sea mi edad."
• "Chicas nos acaban de llamar y tenemos 1 sano!!! Un pasito más, hoy toca alegrarse y conservar la esperanza. Mayor de 40, primera FIV con doble estimulación y resultado de 3 embriones (primero 1 en abril y luego 2 en mayo)."
• "De los tres que llegaron en esta ocasión a DGP tenemos 1 sano, yuhuuu. Es una esperanza porque tuvimos una FIV anterior con 3 embriones y ninguno sano."
• "Llevamos 25.000 € gastados y el esfuerzo nos ha costado sudores y lágrimas. Solo las que pasamos por esto sabemos lo duro que es."
• "Tras una cuarta FIV en la que llegaron tres embriones a DGP, me acaban de decir que los tres son anómalos. También tengo 41 y estoy destrozada."
• "Tengo 43 años y me han echo una estimulación ovárica, de los 7 óvulos solo me llego uno a blastocisto, y hoy me han dado la mala noticia de que tiene un cromosoma de más, no apto para implantación. Estoy muy triste y confusa."
• "De los 5 embriones fecundados finalmente 2 llegaron a blasto... Y los 2 pasaron la dgp!!! Una alegría brutal no me lo imaginaba, ya que las estadísticas con 41 años a 2 días de cumplir 42, no están de nuestro lado."
• "Hoy me han dado el resultado de mi beta y ha salido negativa. Mi único embrioncito de calidad A no ha evolucionado. Así que tendré que hacer de nuevo todo el proceso.. hoy es un día horrible."
• "Hice la FIV en Tambre (después de 2 abortos). De los 8 ovocitos, 5 llegaron a blasto... Congelaron e hicieron DPG. 1 sanito que transfirieron en ciclo natural y ahora tengo una nena de 16 meses, a la primera y con nuestra única oportunidad!"

Consideraciones Adicionales y Perspectivas Futuras

Aunque con 40 años muchas mujeres se sienten aún jóvenes, el cuerpo no se adaptará tan bien al estrés que supone un embarazo. Por ejemplo, el útero con la edad pierde flexibilidad, y la contracción de este tras el parto puede ser insuficiente, lo que puede desencadenar en una hemorragia posparto.

Sin embargo, no todo son desventajas cuando se convierte en madre después de los 40. Algunas investigaciones avalan que el embarazo tras los 40 mejora la agudeza mental, las capacidades verbales y la resolución de problemas de estas mujeres. La madurez de esta edad refleja también claramente cuáles son sus prioridades y la atención por una alimentación más consciente y mejor que favorecerá tanto a madre como a hijo. Si nuestra carrera profesional está muy consolidada y hemos podido alcanzar puestos altos que requieren de nosotros muchas responsabilidades, conciliar trabajo y vida familiar se convertirá en una ardua tarea.

Es importante considerar realizar una consulta preconcepcional para dar con aquellos factores de riesgo que puedan diferir también de la edad. Debemos ser conscientes de lo que puede suponer adentrarse en una maternidad tardía. Muchas pacientes dirán que merece la pena, pero se debe abogar por la individualidad de cada persona y caso.

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