Tumores Renales en Lactantes

Los tumores renales en la infancia y adolescencia, aunque menos frecuentes que en adultos, representan un conjunto heterogéneo de neoplasias. El riñón pediátrico es un sitio frecuente de tumores que exhiben alteraciones cromosómicas características. Un tumor renal pediátrico es un crecimiento anormal de células en los riñones de un niño, desde su nacimiento hasta los 14 años.

Aunque el cáncer de riñón en niños es raro, es fundamental revisar sus alteraciones cromosómicas recientemente publicadas, ya que pueden tener implicaciones en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento. La causa exacta no siempre se conoce, pero en algunos casos, los tumores renales pueden estar relacionados con ciertos cambios genéticos, que pueden ser hereditarios o aparecer al azar.

Este artículo revisa datos histológicos y moleculares de los principales tumores renales de la infancia y adolescencia, incluyendo el carcinoma de células renales, el tumor de Wilms, el nefroma mesoblástico congénito y el tumor rabdoide renal.

Anatomía del Aparato Urinario

Cada persona tiene dos riñones, uno a cada lado de la espina vertebral, arriba de la cintura. En los riñones hay túbulos diminutos que filtran y limpian la sangre, eliminan los productos de desecho y elaboran la orina. La orina pasa desde cada riñón a la vejiga a través de un tubo largo que se llama uréter. La vejiga almacena la orina hasta que pasa a través de la uretra y sale del cuerpo. La orina se elabora en los túbulos renales y se acumula en la pelvis renal de cada riñón.

Tipos de Tumores Renales Pediátricos

Tumor de Wilms (Nefroblastoma)

El tumor de Wilms (TW), también conocido como nefroblastoma, es el tumor renal maligno más frecuente en niños y el tumor abdominal más habitual en la infancia, representando el 95 % de los tumores renales. Afecta aproximadamente a 1 de cada 8,000-10,000 niños. En la mayoría de los casos se identifican nidos de tejido inmaduro, conocidos como nefroblastomatosis, acompañando a esta neoplasia.

Características y Epidemiología

• El TW ocurre más frecuentemente entre los 2 y 6 años de vida, y en su mayoría estos casos son detectados por los padres o pediatras.
• La edad media al diagnóstico es de 3 años, siendo el signo más frecuente el hallazgo de una masa abdominal asintomática.
• No tiene predilección por sexos y su distribución mundial es más o menos homogénea.
• Son más frecuentes en afroamericanos y menos frecuentes en asiáticos. Las tasas más elevadas corresponden a las poblaciones negras de EE. UU. (aproximadamente 500 niños anualmente) y diversos países africanos, con cifras entre 9 y 13.7 casos/10⁶/año.
• En el Reino Unido, la incidencia entre la población asiática es inferior a la de la población blanca autóctona.
• En los lactantes menores de 6 meses, el tumor de Wilms representa el 35.7% de los casos de tumores renales en esa franja etaria.

Factores de Riesgo y Genética

El tumor de Wilms a veces forma parte de un síndrome genético que afecta el crecimiento y el desarrollo. La presencia de un factor de riesgo no significa que enfermará de cáncer; pero la ausencia de factores de riesgo tampoco significa que no enfermará de cáncer.

• Ser de piel negra: En Norteamérica y Europa, los niños de piel negra tienen un riesgo levemente mayor de presentar un tumor de Wilms.
• Antecedentes familiares de tumor de Wilms: No es habitual que el tumor de Wilms se transmita por herencia, el porcentaje de casos en los que un pariente se haya visto afectado no alcanza el 2 por ciento.
• Aniridia (ausencia parcial o total del iris).
• Hemihipertrofia (un lado del cuerpo es más grande que el otro).
• Síndrome WAGR: Causado por la pérdida o desactivación de un gen supresor de tumores denominado WT1, que se encuentra en el cromosoma 11p13.
• Síndrome de Denys-Drash: Se presenta con tumor de Wilms, enfermedad renal y pseudohermafroditismo masculino, asociado a mutaciones específicas del gen WT1.
• Síndrome de Beckwith-Wiedemann: Los niños con este síndrome suelen ser mucho más grandes de lo habitual (macrosomía) y tienen un riesgo mayor de desarrollar el tumor de Wilms. Parece haber un segundo gen del tumor de Wilms en el locus del gen de Beckwith-Wiedemann o cerca de él en el cromosoma 11p15.

El tumor de Wilms (hereditario o esporádico) parece resultar de cambios en uno o más de varios genes. Se asocia con dos loci: 11p13 (WT1) y 11p15 (WT2 o BWS), este último ligado también al síndrome de Beckwith-Wiedemann. Otros dos genes que parecen estar implicados son WT3 y WT4. Además, dos anomalías específicas (adquisición 1q y deleción 22) se han correlacionado de manera independiente con un peor pronóstico en TW.

Manifestaciones Clínicas

Los síntomas del tumor de Wilms varían en gran medida. En algunos casos, la sintomatología puede incluir:

• Aumento del perímetro abdominal o palpación de una masa abdominal asintomática (80% de los casos).
• Hipertensión arterial (HTA) por isquemia renal secundaria a la presión ejercida sobre la arteria renal (48% de los pacientes en un estudio, requiriendo fármacos hipotensores).
• Hematuria (macro o microscópica).
• Dolor abdominal.
• Fiebre, pérdida de apetito, náuseas o vómitos (menos comunes).

Es posible que los tumores renales infantiles no produzcan signos ni síntomas, y los padres encuentran por casualidad una masa en el abdomen o se encuentra la masa durante una consulta de control del niño sano.

Diagnóstico y Estadificación

El diagnóstico inicial se realiza mediante ecografía, complementándose con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). El proceso que se utiliza para determinar si el cáncer se diseminó fuera del riñón a otras partes del cuerpo se llama estadificación. La clasificación se basa en el grado de extensión macroscópica y microscópica del tumor y es la misma para tumores con características histológicas favorables o desfavorables.

Métodos Diagnósticos

• Examen físico y antecedentes de salud: Revisión del cuerpo para identificar cualquier signo de enfermedad, como masas.
• Estudios bioquímicos de la sangre y prueba del funcionamiento renal: Para verificar el funcionamiento del hígado y los riñones.
• Ecografía: Muy útil para el diagnóstico, produciendo imágenes del abdomen.
• Tomografía computarizada (TC): Serie de imágenes detalladas del tórax, abdomen y pelvis; un tinte puede inyectarse o ingerirse.
• Imágenes por resonancia magnética (IRM) con gadolinio: Crea imágenes detalladas del abdomen, donde el gadolinio se acumula alrededor de las células cancerosas.
• Radiografía: Para obtener imágenes del pecho y abdomen.
• Tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (TEP-TC): Combina imágenes TEP y TC para encontrar células de tumores malignos.
• Biopsia: Extracción de células o tejidos para que un patólogo las observe al microscopio. La decisión de realizar una biopsia se basa en el tamaño y el estadio del tumor.
• Biopsia de ganglio linfático (linfadenectomía): Extracción de ganglios linfáticos abdominales para detectar células cancerosas.
• Prueba del funcionamiento hepático: Analiza una muestra de sangre para medir sustancias liberadas por el hígado.
• Gammagrafía ósea: Para verificar si hay células en los huesos que se multiplican rápido.
• Cistoscopia: Para observar el interior de la vejiga y la uretra.

Estadios del Tumor de Wilms (NWTSG)

• Estadio I: El cáncer se encontró solamente en el riñón y el tumor no se diseminó a los vasos sanguíneos del riñón. La superficie de la cápsula renal está intacta, el tumor no se rompe ni antes ni durante la escisión, y no hay tumor residual.
• Estadio II: Extensión regional del tumor; infiltración vascular; biopsia del tumor o siembra local del tumor limitada al flanco. Ausencia de tumor residual evidente más allá de los márgenes de escisión.
• Estadio III: Presencia de metástasis a ganglios linfáticos regionales, tumor residual macroscópico, o ruptura del tumor antes o durante la cirugía.
• Estadio IV: Metástasis a distancia (pulmones, hígado, huesos, cerebro o ganglios linfáticos distantes).
• Estadio V: Tumores bilaterales, intentando clasificar cada lado según los criterios anteriores.

Los análisis filogenéticos de tumores bilaterales indicaron que las expansiones clonales pueden evolucionar antes de la divergencia de los primordios renales izquierdo y derecho. Estos hallazgos revelan precursores embrionarios a partir de los cuales se desarrollan cánceres unilaterales y multifocales. En el estudio de niños con tumor de Wilms unilateral, se descubrieron mutaciones de mosaico dentro de sus tumores, sangre y riñones histológicamente normales. Se encontraron expansiones clonales dentro del tejido renal normal en el 61% de los casos examinados.

Histología y Patología

Macroscópicamente, las lesiones son únicas y unilaterales en la mayoría de los casos, usualmente de gran tamaño (>5 cm o >500 g). Son masas sólidas, bien circunscritas, a veces con una pseudocápsula, de consistencia blanda, friable, de color marrón o crema, con áreas de necrosis y hemorragias que pueden producir cavidades quísticas. El tumor es bilateral en menos del 5% de los casos y puede ser multicéntrico.

Microscópicamente, la mayoría de los nefroblastomas muestran tres componentes:

• Componente blastemal: Compuesto por células indiferenciadas, pequeñas, redondas y azules, con núcleos hipercromáticos y escaso citoplasma.
• Componente epitelial: Estructuras tubulares y glomerulares con aspecto primitivo, a veces con formaciones papilares y rosetas.
• Componente mesenquimal: Tejido conectivo primitivo.

La anaplasia (celularidad atípica y desorganizada) está asociada con mayor resistencia a la quimioterapia y es un marcador de agresividad tumoral. La inmunohistoquímica (IHQ) generalmente no aporta datos adicionales, aunque el componente blastemal es positivo para vimentina.

Pronóstico y Tratamiento

El pronóstico del nefroblastoma es bueno en estadios iniciales, sin anaplasia y edad menor de 2 años. La sobrevida a cinco años alcanza alrededor del 90% gracias a los avances en el diagnóstico y tratamiento.

Factores que Influyen en el Pronóstico

• Estadio del cáncer.
• La edad, estado general e historial médico del paciente.
• Gran tamaño de la masa tumoral; edad mayor de 2 años.
• La anaplasia difusa tiene peor pronóstico que la focal, siendo más resistente a la quimioterapia.
• Estadio alto (la mayoría de los epiteliales en estadio I y la mayoría de los blastemales en estadio III o IV).
• Presencia de pseudocápsula inflamatoria, invasión del seno renal o de vasos intrarrenales.

Opciones de Tratamiento

El tratamiento suele incluir cirugía para extirpar el tumor, y en algunos casos, puede ser necesario también aplicar quimioterapia o radioterapia. La duración del tratamiento depende del tipo de tumor y de cuánto se haya extendido. En la mayoría de los casos, los niños que terminan el tratamiento con éxito no vuelven a tener el tumor.

• Cirugía: Para extirpar parcial o totalmente el riñón afectado y cualquier estructura involucrada.
• Quimioterapia: Para reducir lo que queda del tumor, tratar metástasis o recurrencia de la enfermedad. La quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre se utiliza en tumores inoperables para hacerlos resecables.
• Radiación: También para reducir el tumor residual o tratar metástasis o recurrencia. Se procura evitar o retrasar en los más jóvenes debido a sus efectos secundarios en el crecimiento.
• Fármacos de apoyo: Para controlar el dolor, la hipertensión, las náuseas y las infecciones.
• Terapia biológica: Utiliza el sistema inmunitario del paciente para combatir el cáncer.

En el caso de los lactantes menores de 6 meses, la SIOP ha suprimido la quimioterapia preoperatoria en sus dos últimos protocolos, ya que en este grupo de edad el nefroma mesoblástico es más frecuente y poco quimiosensible. Además, muchos tumores de Wilms en lactantes jóvenes se diagnostican en estadios precoces y se utilizan regímenes de quimioterapia más cortos y con dosis más bajas, manteniendo la misma eficacia.

Carcinoma Renal (CR)

Los carcinomas renales (CRs) son raros en la niñez, representando entre el 1.8 y el 6.3% de todos los tumores renales malignos en niños. La edad promedio al momento del diagnóstico es de 10 años, manifestándose con dolor abdominal, hematuria o masa palpable, aunque la tríada clásica es rara en niños. En niños, la morfología de células claras es menos común, mientras que el patrón papilar es más frecuentemente observado. Los carcinomas medulares, aunque raros, ocurren más en niños, casi siempre asociados a enfermedad de células falciformes.

Alteraciones Cromosómicas

Recientemente se ha identificado un grupo de CRs en niños que muestra translocaciones cromosómicas que involucran un punto de rompimiento específico en Xp11.2. Esta región cromosómica alberga el gen TFE3 que codifica un factor de transcripción. Las translocaciones resultan en un gen de fusión en el que TFE3 se combina con promotores de otros genes, representando un evento de transformación oncogénica. Estos se llaman "carcinomas con translocación Xp11".

• CRs con fusión ASPL-TFE3: Resulta de la translocación t(X;17)(p11.2;q25). La edad de presentación oscila entre 17 meses y 17 años, y la mayoría se presenta en estadios clínicos avanzados. Microscópicamente, incluyen un patrón organoide con arquitectura de láminas celulares compuestas de nidos, y un patrón seudopapilar con calcificaciones psamomatosas.
• CRs con fusión PRCC-TFE3: Presentan translocación t(X;1)(p11.2;q21), originando fusión entre TFE3 y PRCC. Casi la mitad de ellos han aparecido entre los 2 y los 15 años de edad, y la mayoría se clasifican en estadios 1 o 2. Histológicamente, muestran algún grado de diferenciación papilar entremezclado con áreas sólidas, con bajo grado de atipia nuclear.
• CRs con fusión α-TFEB: Resultan de la translocación t(6;11)(p21;q12). La edad de los pacientes oscila entre 9 y 33 años, con una edad media al diagnóstico de 17 años. Muestran un fenotipo bifásico y presencia de numerosos nódulos hialinos. Inmunohistoquímicamente, las células no expresan antígenos epiteliales, pero los marcadores melanocíticos como HMB45 y Melan-A son consistentemente positivos.

Estas alteraciones citogenéticas pueden ser detectadas por medio de cariotipo convencional, FISH y RT-PCR. A través de inmunohistoquímica puede detectarse la expresión nuclear de TFE3 y TFEB en tumores con translocaciones Xp11.2 y 6;11.

Nefroma Mesoblástico Congénito (NMC)

El nefroma mesoblástico congénito (NMC) es un tumor renal de recién nacidos y lactantes, a menudo diagnosticado en el primer año de vida o incluso antes del nacimiento. Es el tumor de riñón más común en niños pequeños menores de 6 meses y es más habitual en varones que en niñas.

Características

• En nuestra serie, en lactantes menores de 6 meses, el nefroma mesoblástico fue el más frecuente, representando el 64% de los casos.
• La mediana de edad al diagnóstico en un estudio fue de un día (1 día-3 meses), con dos casos diagnosticados ecográficamente intraútero (32 y 36 semanas de gestación).
• Se comporta generalmente como un tumor renal benigno, y las lesiones suelen curarse con la resección quirúrgica, sin necesidad de radio o quimioterapia.
• En pocos casos se han descrito metástasis a distancia, y hasta en el 7% hay recurrencia local.

Histología y Genética

Macroscópicamente, son masas sólidas, marrones grisáceas, amarillas o con aspecto arremolinado, que recuerdan los leiomiomas uterinos. Microscópicamente, la característica principal es la proliferación de células fusiformes con un grado de celularidad variable, con características de miofibroblastos, fibroblastos o de músculo liso.

Los NMC de la variedad celular se caracterizan por una translocación específica t(12;15)(p13;q25), misma que se encuentra también en los fibrosarcomas congénitos extrarenales, lo que permite establecer una correspondencia genética entre estos dos tumores. No hay alteraciones en el cromosoma 11 descritas en el Wilms; se describen polisomías en los cromosomas 8, 11, 17 y 20.

Pronóstico y Tratamiento

La cirugía es el tratamiento de elección en el nefroma mesoblástico, siendo de elección su extirpación incluso en formas localmente avanzadas, puesto que mejora el pronóstico y es curativa en la mayor parte de los casos. El factor pronóstico más importante en los nefromas mesoblásticos es la presencia de márgenes quirúrgicos libres.

Tumor Rabdoide (TR) del Riñón

Los tumores rabdoides (TR) del riñón son neoplasias muy infrecuentes y clínicamente muy agresivas, que aparecen con una edad promedio de 11 meses. Son algo más frecuentes en hombres (1.5:1), manifestándose generalmente con hematuria o lesiones intracraneales primarias o metastásicas de forma sincrónica o metacrónica.

Características y Genética

• Alrededor del 90% de los casos ocurren antes de los 2 años de edad y son muy inusuales después de los 4 años.
• Generalmente, al momento del diagnóstico, el estadio clínico es avanzado.
• Una edad de presentación muy temprana, así como un estadio clínico avanzado, son considerados factores de mal pronóstico.
• Al menos el 50% de los TRs muestran anormalidades en el gen hSNF5/INI1, situado en el locus 22q11.2. Este gen probablemente está involucrado en la modulación transcripcional de otros genes, tales como el oncogen c-Myc, y de la vía de transducción de la proteína RB-retinoblastoma.
• Pueden presentarse con un tumor primario del SNC, meduloblastomas, PNET o astrocitomas.

Histología

Macroscópicamente, estos tumores son blandos, carnosos, grisáceos o con tono amarillo, usualmente grandes, no encapsulados, con lesiones satélite, hemorragia y necrosis.

Microscópicamente, hay un crecimiento sólido de una población de células grandes, monótonas, con núcleos grandes y excéntricos, con nucléolos prominentes y citoplasma eosinofílico abundante que contiene una típica inclusión hialina grande que desplaza el núcleo.

Otros Tumores Renales Pediátricos

• Sarcoma de células claras de riñón: Cáncer renal poco común que a veces se disemina a huesos, pulmones, encéfalo, hígado o tejido blando. Se presenta con mayor frecuencia antes de los 3 años de edad.
• Sarcoma de Ewing de riñón (antes tumor neuroepitelial): Poco frecuente y se suele presentar en adultos jóvenes.
• Carcinoma mioepitelial renal primario: Tipo poco frecuente de cáncer que suele afectar los tejidos blandos, pero que a veces se forma en órganos internos como el riñón.
• Nefromas quísticos multiloculares: Tumores benignos compuestos por quistes, más comunes en lactantes, niños pequeños y mujeres adultas. Pueden estar asociados a blastomas pleuropulmonares y a veces son hereditarios.
• Sarcoma sinovial primario de riñón: Tumor renal parecido a un quiste, más frecuente en adultos jóvenes.
• Sarcoma anaplásico de riñón: Tumor muy poco frecuente en niños y adolescentes menores de 15 años, que se suele diseminar a pulmones, hígado o huesos.

Nefroblastomatosis

Algunas veces, después de que se forman los riñones en el feto, quedan grupos anormales de células renales en uno o ambos riñones. En la nefroblastomatosis (nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa), estos grupos de células anormales pueden crecer en muchos lugares dentro de los riñones o crear una capa gruesa alrededor de estos. Cuando se encuentran estos grupos de células anormales en un riñón que se extirpó debido a un tumor de Wilms, el niño tiene un riesgo más alto de presentar esta enfermedad en el otro riñón.

Casi el 60% de los tejidos renales normales con nefrogénesis clonal exhibieron hipermetilación del locus H19, que generalmente actúa para regular el crecimiento celular y es un factor conocido de tumor de Wilms. Esta hipermetilación se encontró en todo el clon.

Monitoreo y Detección Temprana

Se realizan exámenes de detección en los niños con riesgo más alto de tumor de Wilms. En general, los niños con aumento de riesgo se deben someter a exámenes de detección cada 3 meses hasta que hayan cumplido por lo menos 8 años. Con frecuencia, se realiza una ecografía de abdomen como examen de detección.

• Los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann o hemihiperplasia también se someten a exámenes para detectar tumores de hígado y suprarrenales relacionados con estos síndromes genéticos (prueba para verificar las concentraciones de alfafetoproteína (AFP) en la sangre y una ecografía del abdomen hasta que el niño cumpla 4 años; ecografía de los riñones entre los 4 y 7 años).
• Un especialista (genetista u oncólogo pediatra) realiza un examen físico dos veces al año.
• Los niños con aniridia y cierto cambio en un gen se someten a exámenes para detectar el tumor de Wilms cada 3 meses hasta que cumplan 8 años de edad.
• Los niños con un riesgo más alto de un segundo tumor de Wilms en el otro riñón se deben someter a exámenes para detectar este tumor cada 3 meses durante 8 años como mínimo.

Implicaciones del Diagnóstico en Lactantes Menores de 6 Meses

Los lactantes son un grupo de edad con características propias, entre ellas la peor tolerancia a la quimioterapia. En nuestra serie, uno de los pacientes diagnosticados de tumor de Wilms falleció por toxicidad hepática o síndrome de enfermedad venoclusiva hepática (EVOH like), relacionada con la administración de actinomicina D.

La cirugía debe ser el tratamiento inicial de elección en los tumores renales diagnosticados en lactantes menores de 6 meses de edad, dada la prevalencia de nefromas mesoblásticos y tumores de Wilms de histología favorable y estadios no avanzados. Las técnicas de diagnóstico de imagen permiten un diagnóstico diferencial precoz, ahorrando la quimioterapia prequirúrgica en algunos casos, con el beneficio que ello supone.

En la mayoría de los casos, el diagnóstico de sospecha lo ha realizado el pediatra de atención primaria mediante la exploración clínica.

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