La Cafeína en la Extubación y Manejo Respiratorio de Lactantes Prematuros

El Impacto de la Cafeína en el Neonato: Del Consumo Materno a la Terapia

El síndrome de abstinencia neonatal es un problema común en la práctica clínica, con cuadros más frecuentes descritos en neonatos con exposición intrauterina a fármacos o drogas de abuso, especialmente opioides. No obstante, son pocos los síndromes de abstinencia relacionados con la ingesta materna excesiva de cafeína y otras metilxantinas presentes en bebidas y alimentos de consumo cotidiano. El diagnóstico de este cuadro precisa un alto índice de sospecha y requiere la determinación de concentraciones elevadas de cafeína o sus metabolitos en muestras biológicas maternas y fetales.

Caso Clínico: Síndrome de Abstinencia por Cafeína Materna

Se ha presentado el caso de un recién nacido a término con peso elevado al nacimiento (4.310g) que ingresó a las 34 horas de vida por febrícula, irritabilidad, llanto inconsolable, tremulación y polipnea. Ante el cuadro clínico, a pesar de no haber antecedente de consumo materno de tóxicos, se realizó un cribado en orina que resultó negativo para benzodiacepinas, barbitúricos, cocaína, opiáceos y anfetaminas. Reinterrogada, la madre refirió un consumo importante de bebidas con cafeína (2l/día de bebidas de cola y 3-4 tazas/día de café o té) y aproximadamente una tableta diaria de chocolate. Ante la normalidad del resto de las pruebas y los antecedentes descritos, se decidió ampliar el estudio toxicológico en la orina del recién nacido, con resultado positivo (determinación cualitativa) para teobromina, una base xántica que aparece tras el metabolismo de la cafeína.

El recién nacido permaneció ingresado durante 10 días, observándose una menor irritabilidad que coincidía con las tomas y un descenso progresivo en la puntuación de Finnegan para el síndrome de abstinencia (inicialmente valores de 14-15; al alta, 1-3). Se realizó únicamente tratamiento sintomático, con medidas de confort y sin retirada de la lactancia materna. Se aconsejó a la madre reducir la ingesta de cafeína de manera progresiva durante la lactancia.

Farmacología de la Cafeína durante el Embarazo y en el Neonato

Cuando se consume durante el embarazo, la cafeína cruza la placenta y se distribuye a los tejidos fetales. Es metabolizada parcialmente por el hígado y de nuevo eliminada por la orina, de forma libre o mediante sus metabolitos, luego aparece en el líquido amniótico y nuevamente es deglutida por el feto. Por lo tanto, se puede realizar su determinación en diferentes muestras biológicas, como líquido cefalorraquídeo, orina y meconio. Se estima que la vida media de la cafeína se triplica durante la gestación, fundamentalmente en los últimos dos trimestres, debido a cambios en las concentraciones plasmáticas de progesterona y estrógenos, lo que puede llevar a una exposición más prolongada en esas etapas del embarazo, tanto en la madre como en el feto.

Se han publicado cuadros de irritabilidad, nerviosismo, bradicardia, taquipnea, vómitos y pausas de apnea en hijos de madres consumidoras de 450-1.800 mg/día de cafeína durante el embarazo. En el caso clínico descrito, se estimó una ingesta materna de aproximadamente 700-800 mg/día, mientras que diversos trabajos indican que la ingesta debería ser menor de 150 mg al día. Hasta un 70-95% de las mujeres gestantes consumen cafeína en una media de 99 a 185 mg/día, y entre un 6 y un 29% son grandes consumidoras (más de 300 mg/día). Por lo tanto, es fundamental realizar una correcta anamnesis que incluya el consumo de fármacos o dieta durante la gestación, hábitos sociales familiares y si la madre ha iniciado o no la lactancia materna. Con respecto al tratamiento de estos síndromes de abstinencia, no se ha descrito la necesidad de utilizar farmacoterapia específica; debe ser sintomático. La resolución del cuadro suele ser espontánea, tras un período variable que se estima de 7-10 días.

La Cafeína como Agente Terapéutico en Recién Nacidos Prematuros

La cafeína es uno de los medicamentos utilizados con mayor frecuencia en la unidad neonatal. El rol de las metilxantinas como agentes estimulantes de la respiración fue reconocido en la década de 1970, y desde entonces han sido utilizadas para el tratamiento de la apnea de la prematurez. A pesar de que las diferentes metilxantinas presentan una eficacia clínica comparable, la cafeína ha reemplazado a la aminofilina y teofilina, representando actualmente un 96% de las metilxantinas utilizadas en recién nacidos de muy bajo peso al nacer (MBPN), debido a sus propiedades farmacológicas superiores y menor toxicidad asociada, como taquicardia e intolerancia digestiva.

Mecanismo de Acción y Beneficios Comprobados

Las metilxantinas estimulan la actividad respiratoria central, aumentan la sensibilidad al dióxido de carbono, producen broncodilatación, mejoran el patrón respiratorio, aumentan el volumen minuto y reducen la depresión respiratoria por hipoxia. Existe evidencia extensa sobre los beneficios clínicos de la cafeína tanto en modelos animales como en estudios en humanos. En modelos animales se observó que la cafeína a concentraciones terapéuticas posee un efecto inmunomodulador al reducir la respuesta celular proinflamatoria a nivel pulmonar.

El estudio CAP trial (Caffeine for Apnea of Prematurity), un ensayo clínico randomizado que incluyó 2.006 prematuros entre 500 g y 1.250 g al nacer y que recibieron cafeína o placebo en los primeros diez días de vida, mostró una reducción de los días de ventilación mecánica y menor incidencia de displasia broncopulmonar (DBP) en aquellos recién nacidos que recibieron cafeína en comparación con placebo, sin efectos negativos a largo plazo sobre los resultados neurológicos o la mortalidad. Luego de este estudio, la mayoría de los centros comenzaron a utilizar la cafeína de rutina al ingreso a la unidad neonatal, cada vez de forma más precoz.

Uso Temprano de Cafeína y sus Implicaciones

Según la base de datos del grupo Pediatrix, la cafeína pasó de iniciarse a una edad posnatal media de 10 días en 1997 a 4 días en 2010. Un análisis post hoc del estudio CAP mostró que aquellos recién nacidos que reciben cafeína durante los primeros 3 días de vida mientras están expuestos a ventilación mecánica, muestran el mayor beneficio en términos de reducción de la tasa de DBP y mejores resultados neurológicos. Sin embargo, un estudio sobre el seguimiento a los 5 años de vida de estos niños, no mostró diferencias en el resultado combinado de muerte o discapacidad severa entre ambos grupos. Un estudio retrospectivo de 140 recién nacidos menores de 1.250 g al nacer mostró que aquellos que recibieron cafeína en los primeros 3 días de vida presentan una reducción significativa de la tasa de DBP (25% vs 53%), de la necesidad de tratamiento del ductus arterioso persistente (DAP) (10% vs 36%) y de la duración de la ventilación mecánica (6 días vs 22 días) en comparación con aquellos que recibieron cafeína de forma más tardía.

Cafeína y Estrategias de Extubación en Prematuros

Los recién nacidos muy prematuros suelen necesitar asistencia respiratoria, lo que los expone a un mayor riesgo de displasia broncopulmonar (enfermedad pulmonar crónica) y posterior discapacidad del neurodesarrollo. La cafeína se utiliza ampliamente para prevenir y tratar la apnea (interrupción temporal de la respiración) asociada a la prematuridad y facilitar la extubación. En relación con el efecto sobre la extubación, en un análisis de Cochrane acerca de los efectos del tratamiento profiláctico con metilxantinas, se observó una reducción de la falla de extubación de una semana.

Regímenes de Dosis de Cafeína: Estándar vs. Altas

Aunque durante décadas se han utilizado regímenes de dosis ampliamente reconocidos, se han recomendado dosis más altas para mejorar de manera adicional los desenlaces neonatales. Las estrategias de dosis altas se definieron como una dosis de carga alta (más de 20 mg de citrato de cafeína/kg) o una dosis de mantenimiento alta (más de 10 mg de citrato de cafeína/kg/día). Las estrategias de dosis estándar se definieron como una dosis de carga estándar (20 mg o menos de citrato de cafeína/kg) o una dosis de mantenimiento estándar (10 mg o menos de citrato de cafeína/kg/día).

En una revisión sistemática, se incluyeron siete estudios con un total de 894 recién nacidos prematuros para evaluar las dosis altas de cafeína en comparación con las dosis estándar. En los grupos de dosis altas, la dosis de carga osciló entre 30 mg/kg y 80 mg/kg; y las dosis de mantenimiento de cafeína oscilaron entre 12 mg/kg y 30 mg/kg. En los grupos de dosis estándar, las dosis de cafeína de carga y mantenimiento oscilaron entre 6 mg/kg y 25 mg/kg, y entre 3 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente.

Eficacia y Seguridad de las Dosis Altas

Las estrategias de dosis altas de cafeína podrían tener poco o ningún efecto sobre la mortalidad antes del alta hospitalaria y los efectos secundarios no deseados. Existe poca confianza en la evidencia sobre la mortalidad y los efectos no deseados debido a la forma en la que se realizaron los estudios, y no hay suficientes estudios para estar seguros acerca de los resultados de los desenlaces analizados.

No está claro si las estrategias de altas dosis de cafeína reducen la muerte antes del alta hospitalaria, la duración de la estancia hospitalaria o las convulsiones. Solo un estudio pequeño informó sobre el desarrollo a largo plazo, y no hay confianza en la evidencia sobre el desarrollo a largo plazo porque solo un estudio pequeño proporcionó información.

No obstante, las estrategias de dosis altas de cafeína probablemente reducen las tasas de enfermedad pulmonar crónica (DBP) a las 36 semanas de edad posmenstrual (RR 0,75; IC del 95%: 0,60 a 0,94), con una evidencia de certeza moderada. Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego realizado en 127 prematuros menores de 32 semanas al nacer, distribuidos en tres regímenes diferentes de cafeína citrato (3, 15 y 30 mg/kg), no mostró diferencias en las tasas de falla de extubación entre los grupos; sin embargo, los grupos correspondientes a las dosis mayores de 15 y 30 mg/kg presentaron menos episodios de apnea en comparación con el grupo de menor dosis. Otros estudios mostraron de forma consistente que la administración de cafeína reduce la necesidad de tratamiento del DAP, probablemente relacionado con su efecto diurético y antiinflamatorio.

Impacto de la Cafeína Profiláctica Postoperatoria

Los recién nacidos que nacen demasiado pronto (prematuros) y que se someten a una anestesia general debido a cirugía pueden tener complicaciones como episodios de apnea (pausas en la respiración), cianosis (por falta de oxígeno en la sangre) y bradicardia (latidos cardíacos lentos). Se cree que la cafeína, un fármaco metilxantina, estimula la respiración, por lo que posiblemente previene la apnea y los problemas posteriores.

En una revisión sistemática, se encontraron tres ensayos elegibles que evaluaron el uso profiláctico de cafeína para prevenir la apnea postoperatoria. En cada ensayo, la apnea/bradicardia ocurrió en un número menor de recién nacidos tratados con cafeína. La estimación típica del riesgo relativo es 0,09 (IC del 95%: 0,02 a 0,34), lo que indica que menos de dos recién nacidos deben recibir tratamiento con cafeína para esperar prevenir uno con apnea postoperatoria. En dos ensayos, los registros continuos de saturación de oxígeno detectaron episodios hipoxémicos (< 90%) en menos recién nacidos con tratamiento que en los recién nacidos control (RR típico 0,13; IC del 95%: 0,03 a 0,63). Ningún recién nacido requirió intubación y ventilación mecánica.

Estas implicaciones sugieren que, después de la anestesia general, se puede administrar cafeína para prevenir la apnea/bradicardia postoperatoria y los episodios de desaturación de oxígeno en los recién nacidos prematuros en crecimiento, si se considera clínicamente necesario. No obstante, debido al reducido número de recién nacidos estudiados y a la incertidumbre sobre la importancia clínica de los episodios, se justifica tener precaución al aplicar los resultados a la práctica clínica habitual.

Estudio sobre la Administración Temprana de Cafeína para la Primera Extubación Exitosa

Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado contra placebo, realizado en el Holtz Children’s Hospital de la Universidad de Miami (entre enero de 2013 y diciembre de 2015), tuvo como objetivo primario evaluar el efecto de la administración temprana de cafeína en relación con la primera extubación exitosa en recién nacidos prematuros ventilados. Como objetivo secundario se evaluó el efecto de la administración temprana de cafeína sobre la duración total de la ventilación mecánica y la suplementación de oxígeno y sobre la incidencia de DBP. Asimismo, se documentó la incidencia de otras morbilidades neonatales como hemorragia pulmonar, DAP confirmado mediante ecografía, enterocolitis necrotizante (ECN) estadio II o III de Bell, perforación intestinal espontánea, hemorragia intraventricular (HIV) grado III o IV, leucomalacia periventricular y ROP estadio 3 o 4.

Metodología del Estudio

Se incluyeron recién nacidos prematuros de 23 a 30 semanas de edad gestacional al nacer que recibieron ventilación mecánica en los primeros 5 días de vida, excluyendo aquellos con anomalías congénitas mayores y pequeños para la edad gestacional (percentil <3). Luego de obtener consentimiento informado por parte de los padres, todos los recién nacidos que cumplían los criterios de inclusión fueron distribuidos al azar en dos grupos para recibir cafeína o placebo. La randomización se realizó de forma estratificada por grupos de edad gestacional: 23-26 semanas y 27-30 semanas. Los recién nacidos en el grupo de cafeína temprana recibieron una dosis carga de cafeína citrato a 20 mg/kg, seguido de una dosis de mantenimiento de 5 mg/kg/día, mientras que los recién nacidos en el grupo control recibieron un volumen equivalente de solución salina en dosis carga y luego mantenimiento.

Se continuó con el manejo respiratorio estándar y los criterios de extubación de la unidad. Los recién nacidos del grupo control recibieron una dosis carga de cafeína citrato de 20 mg/kg previo a la extubación, mientras que aquellos del grupo de cafeína temprana recibieron un volumen equivalente de placebo. La extubación se consideró exitosa cuando el recién nacido permanecía extubado por un período mayor a 24 horas. Se monitorizó la aparición de efectos adversos derivados del tratamiento con cafeína, incluyendo la taquicardia persistente mayor a 190 lpm por más de cuatro horas y la presencia de actividad epiléptica documentada por electroencefalograma. El período de seguimiento se extendió desde el nacimiento hasta las 36 semanas de edad posmenstrual, alta o muerte.

Resultados y Controversias

De 143 recién nacidos elegibles, 83 completaron las intervenciones del estudio y el seguimiento, distribuidos en el grupo de cafeína precoz (n = 41) y en el grupo control (n = 42). La edad gestacional (media 25,7 vs 26,1 semanas, p 0,425), peso al nacer (670 g vs 720 g, p 0,450), raza y exposición a corticoides prenatales fueron similares en ambos grupos. Sin embargo, el grupo de cafeína precoz presentó una mayor proporción de recién nacidos del sexo masculino (30 vs 17, p 0,003) y puntajes de Apgar a los 5 minutos <5 (10 vs 4, p 0,071) en comparación con el grupo control. El estudio se interrumpió tempranamente debido a una tendencia, aunque no significativa, a mayor mortalidad en uno de los grupos que superaba las cifras de mortalidad del centro.

Los análisis del resultado primario mostraron que la edad media a la primera extubación exitosa fue similar entre el grupo de cafeína precoz y el grupo control (24 días vs 20 días, p = 0,703). Asimismo, la duración total media de ventilación mecánica y de suplementación de oxígeno fue similar en ambos grupos (32 vs 26 días, p = 0,723 y 55 vs 59 días, p = 0,531, respectivamente). La incidencia de DBP (media 15 vs 20, p = 0,546), DBP severa (10 vs 12, p = 0,908), y los resultados combinados de DBP o muerte (23 vs 24, p = 0,923) y DBP severa o muerte (18 vs 16, p = 0,591) fueron similares entre el grupo de cafeína precoz y el grupo control, respectivamente. Asimismo, no hubo diferencias significativas entre otras morbilidades neonatales a las 36 semanas de edad posmenstrual, como hemorragia pulmonar, DAP, ECN, perforación intestinal espontánea, sepsis, HIV severa, leucomalacia periventricular (p > 0,05).

Los autores concluyen que la iniciación precoz de cafeína en prematuros extremos ventilados no reduce la edad de la primera extubación exitosa, así como las complicaciones respiratorias, la duración de la ventilación mecánica y suplementación con oxígeno o la incidencia de DBP. Debido a la tendencia al aumento de mortalidad en este grupo que obligó a suspender el estudio, los autores no recomiendan el inicio precoz de cafeína de forma rutinaria en prematuros ventilados hasta que exista mayor evidencia que respalde este uso.

Discusión sobre la Interrupción Temprana y Sesgos

Contrariamente a estos hallazgos, en la revisión del grupo Pediatrix, el uso de cafeína en los primeros 3 días de vida en comparación con su uso posterior se asoció con menor incidencia del resultado combinado de DBP o muerte, necesidad de tratamiento del DAP, sepsis tardía, menos días de ventilación mecánica, retinopatía de la prematurez (ROP) y hemorragia intraventricular en recién nacidos MBPN.

Durante la realización de un ensayo clínico aleatorizado, es preciso hacer análisis estadísticos precoces para monitorizar los efectos clínicos y detectar precozmente si el tratamiento de uno de los brazos del estudio (grupo experimental o control) es claramente superior al otro. Sin embargo, la interrupción temprana aumenta la posibilidad del error alfa, puede reducir la potencia para detectar diferencias significativas en los resultados, así como también sobrestimar los efectos del tratamiento. Se debe tener en cuenta el número de análisis estadísticos realizado, ya que cuando se realizan dos análisis intermedios, se exige una p <0,001 para interrumpir el estudio, menor que el punto de corte designado en este estudio. A medida que aumenta el número de análisis intermedio, aumenta el error tipo alfa con el consiguiente riesgo de falsos positivos. Asimismo, una desproporción entre el tamaño muestral inicialmente previsto y el tamaño muestral final puede resultar en una sobrestimación del efecto cuando el número de eventos es bajo.

Una revisión de este estudio realizada por Jain y colaboradores, además de las dificultades de interpretación generadas por la interrupción temprana, destacó que las características basales de ambos grupos eran diferentes a pesar de la randomización, probablemente por la muestra pequeña (n = 83) y el azar, dado que los recién nacidos del grupo de cafeína precoz tenían mayor cantidad de varones, puntajes de Apgar menores a los 5 minutos de vida y menor peso al nacer. Se requieren ensayos clínicos multicéntricos extensos para valorar adecuadamente la seguridad y eficacia del tratamiento temprano con cafeína en recién nacidos ventilados en relación con los efectos sobre la extubación, incidencia de DBP, muerte y otras morbilidades neonatales.

Consideraciones para la Práctica Clínica y la Investigación Futura

Aunque la cafeína suele administrarse a los recién nacidos que nacen demasiado pronto, no está claro cuál es su dosis más efectiva. Dosis más altas de cafeína podrían mejorar la respiración y el desarrollo a largo plazo, pero tienen posiblemente efectos no deseados.

Recomendaciones Actuales y Cautela

Los ensayos recientemente finalizados y los que se realicen en el futuro deben informar sobre el desenlace del neurodesarrollo a largo plazo de los niños expuestos a diferentes estrategias de dosis de cafeína en el período neonatal. Se necesitan datos de recién nacidos extremadamente prematuros, ya que esta población está expuesta a un mayor riesgo de mortalidad y morbilidad. Sin embargo, hay que tener precaución al administrar dosis altas en las primeras horas de vida, cuando el riesgo de hemorragia intracraneal es mayor.

En resumen, aunque la cafeína es un pilar en la unidad neonatal por sus beneficios respiratorios y en la reducción de la DBP, especialmente con su uso temprano, la implementación de regímenes de dosis altas o muy tempranas requiere de una evaluación cuidadosa y más evidencia robusta, particularmente en relación con la extubación y el neurodesarrollo a largo plazo.

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