En los últimos años, el cultivo largo hasta blastocisto en los tratamientos de fecundación in vitro (FIV) ha cobrado especial relevancia. Esto se debe a que se obtienen mejores tasas de implantación con las transferencias de blastocistos (día 5-6 de desarrollo) que con embriones en estadios más tempranos.
Una de las principales ventajas de esta técnica es que permite mejorar la selección embrionaria. Para ello, los blastocistos se clasifican en función de su calidad morfológica y su grado de expansión, es decir, en qué estadio del desarrollo se encuentran (blastocisto temprano, cavitado, expandido, eclosionado, etc.).
¿Qué es un Blastocisto?
Un blastocisto es un embrión que ha alcanzado el día 5 o 6 de desarrollo embrionario, consistiendo en una estructura compleja formada por aproximadamente 100 a 200 células. En este estadio, es posible diferenciar claramente dos estructuras principales:
- Masa Celular Interna (MCI o ICM): Es un grupo compacto de células que se encuentran en el interior del blastocele o cavidad y que, posteriormente, dará lugar al feto.
- Trofoectodermo (TE): Es la capa externa de células que rodea al blastocele. Estas células se ponen en contacto con el endometrio y, posteriormente, esta estructura originará la placenta y las membranas amnióticas.
Entre ambas estructuras se encuentra una cavidad central llena de líquido, llamada blastocele, que se expande a medida que el embrión crece, ayudándolo a "eclosionar" de su capa protectora. El blastocele es la cavidad central llena de líquido característica de los blastocistos, cuya visualización es fundamental para la clasificación. Para que el embrión alcance el estadio de blastocisto y sea de buena calidad para la implantación, deberá ser mantenido en unas condiciones de cultivo óptimas en el laboratorio de FIV.
El Cultivo Largo a Blastocisto en FIV
El cultivo largo embrionario consiste en mantener a los embriones en el laboratorio hasta el día 5 o 6 de su desarrollo, cuando alcanzan el estadio de blastocisto. A lo largo de estos días, los embriones permanecen en el interior de un incubador con las condiciones adecuadas que favorecen su desarrollo.
Ventajas e Inconvenientes del Cultivo a Blastocisto
El cultivo a blastocisto permite obtener mejores tasas de éxito en los tratamientos de fecundación in vitro (FIV) debido a varias razones:
- Aumenta la tasa de implantación: Permite una mejor selección embrionaria, identificando aquellos embriones con mayor potencial de desarrollo.
- Mejora la sincronización: Facilita una mejor sincronización entre el desarrollo del embrión y la receptividad endometrial, ya que de manera natural es en esta etapa cuando el embrión alcanza la cavidad uterina.
- Disminuye el riesgo de gestación múltiple: Al permitir la transferencia de un único embrión de alta calidad, se reduce el riesgo de gestaciones múltiples sin comprometer las tasas de embarazo.
- Selección natural: Los embriones que alcanzan esta fase han superado posibles bloqueos de desarrollo que se producen en fases tempranas, lo que indica una mayor capacidad para implantar y dar lugar a una gestación evolutiva.
- Menor porcentaje de alteraciones cromosómicas: Debido al proceso de selección, los blastocistos presentan un menor porcentaje de alteraciones cromosómicas o aneuploidías.
- Optimización para pruebas genéticas: La realización de una biopsia embrionaria en los ciclos de PGT-A debe efectuarse en el estadio de blastocisto, ya que se ha demostrado que no daña al embrión.
- Optimización de la vitrificación: Si se espera hasta el estadio de blastocisto para congelar los embriones, solamente se vitrificarán los de mejor calidad, con elevadas tasas de gestación post-descongelación.
No obstante, a pesar de estas ventajas, no todas las pacientes pueden beneficiarse de esta metodología debido a una serie de limitaciones. El principal inconveniente es que muchos embriones se bloquean antes de llegar al estadio de blastocisto. Aproximadamente entre el 40-60% de los embriones en día 3 (con 6 a 12 células) llegan a alcanzar el estadio de blastocisto. Muchos embriones que lucen "preciosos" en día 3 pueden detener su desarrollo antes de día 5.
Blastocisto: ¿Qué es y como se clasifican los embriones?
¿El Cultivo Largo Mejora la Calidad del Embrión?
No necesariamente. El cultivo prolongado de un embrión no garantiza que su calidad mejore. Sin embargo, un embrión de calidad media hasta el día 3 puede formar un blastocisto de alta calidad (tipo A), y viceversa; un embrión de alta calidad en día 3 puede degenerar o detener su desarrollo y no llegar a ser vitrificable en día 5 como blastocisto. El cultivo largo es en sí mismo un proceso de selección embrionaria.
Blastocisto: ¿Qué es y como se clasifican los embriones?
Tipos de Cultivo para el Desarrollo In Vitro
El cultivo largo a blastocisto puede realizarse con dos tipos de medios de cultivo:
- Cultivo secuencial: Para alcanzar el estadio de blastocisto, los embriones se cultivan en dos medios con composiciones químicas diferentes que se adaptan a los requisitos nutricionales de los embriones en cada momento de su desarrollo. Los embriones se cultivan en el primer medio desde el cigoto (día 1) hasta el día 3, y luego pasan a otro medio hasta el estadio de blastocisto (día 5-6).
- Cultivo con medio global: En este caso, los embriones solamente se cultivan en un tipo de medio que contiene todos los nutrientes necesarios desde el día 1 de desarrollo hasta que son transferidos o vitrificados en el día 5 o 6, al alcanzar el estadio de blastocisto.
¿Cuándo está Indicado el Cultivo Largo de Embriones?
El cultivo largo no se realiza en todos los casos, ya que puede depender de varios factores. Si fuese posible, lo ideal sería realizarlo siempre, ya que permite valorar todos los eventos embrionarios (divisiones, compactación, blastulación, etc.) y una mejor selección. Se suele recomendar especialmente en las siguientes situaciones:
- Ciclos de FIV con un alto número de embriones de buena calidad en el tercer día de desarrollo.
- Casos de fallos repetidos de implantación.
- Pacientes a quienes se realiza un test genético preimplantacional (PGT, antes conocido como DGP).
- Pacientes de edad materna avanzada.
- Pacientes con abortos de repetición.
- Casos en los que se busca evitar especialmente las gestaciones múltiples.
Por ello, es de vital importancia evaluar a cada paciente de forma personalizada y tener en cuenta el número de embriones disponibles.
Clasificación de los Blastocistos: Sistema Gardner y Otros
Uno de los métodos más utilizados para predecir el potencial de implantación de los blastocistos es la valoración morfológica. Gracias a ella, se clasifican los embriones en función de su calidad, evaluando el grado de expansión, la masa celular interna (MCI) y el trofoectodermo, siempre que el blastocele se haya desarrollado.
La clasificación internacional más estandarizada y empleada a nivel mundial es la de Gardner y Schoolcraft (1999). Este sistema asigna un número (1-6) y dos letras (A-C) en función del grado de expansión, la calidad de la MCI y la calidad del trofoectodermo, respectivamente. Por ejemplo, un blastocisto expandido de buena calidad se clasificaría como 3AA.
El Número (1-6): Grado de Expansión del Blastocisto
Este número refleja cuán avanzado está el blastocisto en su desarrollo y el incremento de tamaño debido al aumento del volumen del blastocele. Cuanto mayor es el grado de expansión, más avanzado en términos evolutivos se encuentra el blastocisto. Las categorías numéricas son:
- Blastocisto temprano (BT): El blastocele empieza a visualizarse y ocupa menos de la mitad del embrión.
- Blastocisto cavitado (BC): La cavidad ocupa más de la mitad del embrión, y ya es posible distinguir el trofoectodermo y la MCI.
- Blastocisto expandido (BE): El blastocisto ha aumentado su tamaño, la cavidad llena completamente el embrión y la capa que lo recubre (la zona pelúcida) es más fina.
- Blastocisto iniciando eclosión (hatching, BHi): El blastocisto empieza a salir de la zona pelúcida.
- Blastocisto eclosionando (hatched, BH): El embrión está saliendo de su capa protectora.
- Blastocisto eclosionado (hatched, BH): El blastocisto ya ha abandonado la zona pelúcida por completo.
Los blastocistos con puntuaciones de expansión de 3 a 6 generalmente se consideran aptos para transferencia o congelación. Un número más alto indica un desarrollo más avanzado, pero no significa automáticamente un embrión mejor, ya que el día en que alcanza esta etapa (Día 5 vs. Día 6) también es un factor importante.
La Primera Letra (A, B o C): Calidad de la Masa Celular Interna (MCI)
A la hora de evaluar la MCI, se tiene en cuenta su tamaño, el grado de compactación de las células y su apariencia:
- Categoría A: Numerosas células compactadas y definidas, de excelente calidad.
- Categoría B: Cantidad moderada de células, agrupación menos compacta, de buena calidad.
- Categoría C: Muy pocas células, difíciles de distinguir, de baja calidad.
- Categoría D: Células con signos de degeneración (raramente se consideran para transferencia).
La Segunda Letra (A, B o C): Calidad del Trofoectodermo (TE)
En el caso del trofoectodermo, que debe tener una única capa, se evalúa su apariencia y cohesión:
- Categoría A: Homogéneo, cohesionado y con muchas células formando una capa continua y uniforme, de excelente calidad.
- Categoría B: Homogéneo, con menos células o cierta irregularidad en tamaño o espaciado, de buena calidad.
- Categoría C: Pocas células, con brechas o fragmentación, de baja calidad.
- Categoría D: Células con signos de degeneración (raramente se consideran para transferencia).
Interpretación de la Puntuación: El Ejemplo del Blastocisto 4AB
Un grado de 4AB significa: blastocisto expandido (4), con una masa celular interna excelente (A) y un trofoectodermo bueno (B). Esta es una calificación de muy buena calidad y, por tanto, tiene una alta probabilidad de implantación.
Otros ejemplos:
- 5AA es el grado más alto que se ve comúnmente en la práctica clínica: un blastocisto en eclosión con calificaciones máximas tanto en MCI como en TE.
- 3CC es el grado más bajo que aún podría considerarse para transferencia: un blastocisto completo con MCI y TE de baja calidad.
Clasificación SART: Un Sistema Simplificado
Algunos informes clínicos utilizan términos como "Good" (Bueno), "Fair" (Regular) o "Poor" (Deficiente) en lugar de, o junto con, la puntuación alfanumérica Gardner. Esto corresponde a la clasificación SART, un sistema simplificado desarrollado por la Sociedad de Tecnología Reproductiva Asistida para estandarizar los informes en las clínicas de EE.UU.
| Categoría SART | Grados Gardner Incluidos | Significado |
|---|---|---|
| Good (Bueno) | 4AA, 4AB, 4BA, 5AA, 5AB, 5BA, 3AA, 3AB, 3BA y combinaciones similares donde MCI y TE son A o B con al menos una A | Embrión de calidad excelente |
| Fair (Regular) | 4BB, 5BB, 3BB y combinaciones similares donde ambos son B | Embrión viable, calidad moderada |
| Poor (Deficiente) | Cualquier combinación con una C en MCI o TE (ej., 4BC, 3CB, 5CC) | Calidad menor, pero no necesariamente inviable |
Algunas clínicas añaden modificadores de más (+) o menos (−) para distinguir embriones dentro del mismo nivel, como "Good−" o "Fair+". Estos son adaptaciones internas que ayudan al equipo médico a ordenar los embriones con mayor precisión.
Abreviaturas Comunes en Informes de PGT-A
Si se recibe un informe de PGT-A, es posible que se vea otro formato, ya que muchos laboratorios genéticos usan abreviaturas para la etapa de expansión combinadas con descriptores de calidad estilo SART.
| Abreviatura | Nombre Completo | Número Gardner | Código de Calidad (SART) | Equivalencia Aproximada Gardner |
|---|---|---|---|---|
| EB | Early Blastocyst (Blastocisto temprano) | 1-2 | G (Good), F (Fair), P (Poor) | AA, AB, BA, BB, BC, CB, CC |
| FB | Full Blastocyst (Blastocisto completo) | 3 | G (Good), F (Fair), P (Poor) | AA, AB, BA, BB, BC, CB, CC |
| XB o EXB | Expanded Blastocyst (Blastocisto expandido) | 4 | G (Good), F (Fair), P (Poor) | AA, AB, BA, BB, BC, CB, CC |
| HgB | Hatching Blastocyst (Blastocisto en eclosión) | 5 | G (Good), F (Fair), P (Poor) | AA, AB, BA, BB, BC, CB, CC |
| HdB | Hatched Blastocyst (Blastocisto eclosionado) | 6 | G (Good), F (Fair), P (Poor) | AA, AB, BA, BB, BC, CB, CC |
Por ejemplo, "FB F" significa blastocisto completo (Gardner 3), con calidad regular (aproximadamente BB), lo que equivale a un 3BB en el sistema Gardner. Un "XB F" sería un blastocisto expandido, calidad regular (aproximadamente un 4BB).
Clasificación ASEBIR
La Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción (ASEBIR) ha establecido una clasificación de los embriones en día 5 de desarrollo que da prioridad al trofoectodermo respecto de la masa celular interna. Por tanto, únicamente se utilizaría una letra. Por ejemplo, un blastocisto con una MCI de categoría A y trofoectodermo de calidad B, sería catalogado como un blastocisto de calidad B según ASEBIR.
Factores que Influyen en el Éxito de la Transferencia
La clasificación embrionaria es una herramienta útil que refleja el aspecto y desarrollo del embrión en un momento determinado, pero no es una sentencia definitiva. Los embriones de menor grado también pueden producir bebés sanos.
Grados Superiores vs. Inferiores y Tasas de Éxito
Los grados más altos se asocian con mejores resultados. Un estudio de 717 transferencias de blastocisto único (Heitmann et al., 2013) utilizando la clasificación SART encontró tasas de nacimiento vivo del 53% para "Good", 37% para "Fair" y 28% para "Poor". Un análisis separado de más de 223,000 transferencias mostró patrones similares. Grados como 4AA, 5AA o 5AB se asocian con las tasas de éxito más altas (aproximadamente 50-65% de nacimiento vivo por transferencia).
Sin embargo, este es un punto crucial: los embriones de menor grado pueden y logran resultar en embarazos saludables. Un 3BC tiene menores probabilidades estadísticas que un 5AA, pero no es en absoluto un embrión "descartable". Familias han tenido hijos perfectamente sanos de embriones clasificados como "Fair" o "Poor". Los estudios muestran tasas de nacimiento vivo del 25-35% para embriones de calidad "Fair", y también ocurren embarazos con blastocistos de grado "Poor". Si el embrión se confirma como euploide, las probabilidades mejoran aún más.
La probabilidad media de embarazo tras una transferencia de blastocistos procedentes de óvulos propios es del 45-50% con respecto al 30-40% con embriones en día 3.
¿Qué Importa Más: la MCI o el TE?
La investigación está dividida sobre cuál de los dos componentes (MCI o TE) es un predictor más fuerte de nacimiento vivo. Intuitivamente, la MCI (que se convierte en el bebé) parecería ser lo más importante. Sin embargo, varios estudios han encontrado que la calidad del trofoectodermo es el predictor independiente más fuerte, posiblemente porque el TE es la parte que contacta directamente con el revestimiento uterino durante la implantación y forma la placenta.
Otros estudios grandes han concluido lo opuesto, indicando que la MCI es el predictor más fuerte. Lo más práctico es considerar ambos grados en conjunto, ya que un embrión con buenas calificaciones en ambos (por ejemplo, AA o AB) es preferible a uno que destaca en una sola dimensión.
El Día de Desarrollo También es Clave
El día en que un embrión alcanza la etapa de blastocisto es un predictor independiente de éxito. Un metaanálisis que combinó 49 estudios y más de 106,000 transferencias de embriones congelados encontró que los blastocistos del Día 5 tenían consistentemente mayores tasas de embarazo y nacimiento vivo que los del Día 6, tanto con como sin PGT-A. Datos de 13,830 transferencias de embriones euploides reportaron tasas de nacimiento vivo del 55% para el Día 5, 44% para el Día 6 y 21% para el Día 7.
Aunque los embriones del Día 7 tienen las menores probabilidades, un blastocisto euploide del Día 7 aún ofrece una posibilidad real de embarazo y no debería descartarse si no hay otras opciones. No obstante, cuando solo se dispone de un Día 5 de bajo grado y un Día 6 de alto grado, la investigación muestra que el Día 6 de alto grado puede ser la mejor opción (tasa de nacimiento vivo del 50.4% vs. 41.2%). La calidad morfológica a veces puede compensar una velocidad de desarrollo más lenta.
El equipo de fertilidad evalúa ambos factores (grado y día) junto con los resultados de PGT-A al seleccionar qué embrión transferir.
Clasificación Morfológica vs. PGT-A (Test Genético Preimplantacional)
La clasificación embrionaria evalúa cómo se ve el embrión por fuera, es decir, su morfología. El PGT-A (Test Genético Preimplantacional para Aneuploidías) analiza los cromosomas reales en su interior. Esta es una distinción crucial.
Un embrión 5AA de apariencia perfecta puede ser cromosómicamente anormal y no lograr implantarse. Por el contrario, un modesto 4BB confirmado como euploide por PGT-A puede tener excelentes probabilidades. El estado cromosómico es un predictor de nacimiento vivo más fuerte que el grado morfológico por sí solo. Sin embargo, la morfología sigue aportando valor incluso entre embriones euploides, ya que los euploides de alto grado siguen superando a los euploides de bajo grado. La imagen más completa se obtiene al combinar ambos.
Causas del Bloqueo Embrionario y la No Llegada a Blastocisto
El bloqueo embrionario es el término que se utiliza para referirse a que los embriones no han sido capaces de formar un blastocisto. Normalmente, estos embriones suelen detener su desarrollo en día +3/+4 en el estadio de células o mórula.
Aproximadamente entre un 50-60% de los embriones tienen la capacidad de llegar a blastocisto; los embriones que no lo consiguen sufren el llamado arresto embrionario. Las causas pueden ser:
- Mala calidad ovocitaria y seminal: Por ejemplo, la fragmentación del ADN espermático tiene un efecto negativo sobre el desarrollo embrionario, produciendo una evolución más lenta de los embriones y relacionándose negativamente con el arresto embrionario.
- Edad del ovocito: La presencia de anomalías cromosómicas en el ovocito aumenta con la edad de la mujer, influyendo sobre la carga genética embrionaria y, por tanto, en su desarrollo.
- Anomalías cromosómicas embrionarias: Estudios demuestran que una de las principales causas del arresto embrionario es la presencia de anomalías cromosómicas en las células del embrión. Concretamente, casi un 70% de los embriones que no forman el blastocisto presentan anomalías cromosómicas.
- Falta de activación del genoma embrionario: No será hasta el día +3 del cultivo cuando el embrión active su genoma embrionario, una activación fundamental para que los embriones lleguen al estadio de blastocisto.
Limitaciones de la Clasificación Embrionaria
Es importante entender que la clasificación morfológica de los embriones, aunque útil, tiene sus limitaciones:
- Subjetividad: Dos embriólogos pueden asignar grados ligeramente diferentes al mismo embrión. Un "4AB" en una clínica podría ser un "4BB" en otra.
- Instantánea: La clasificación es una instantánea de un momento. Un embrión clasificado como 3BB podría verse como un 4AB seis horas después. El grado captura un solo momento en un proceso dinámico.
- No detecta problemas cromosómicos: Solo el PGT-A u otras pruebas genéticas pueden revelar si un embrión es euploide (cromosómicamente normal).
Por lo tanto, la mejor decisión surge de evaluar la morfología, el día de desarrollo y los resultados de PGT-A en conjunto, ya que ningún dato aislado cuenta toda la historia. El éxito acumulativo es real; si la primera transferencia no tiene éxito, las probabilidades mejoran con cada intento adicional, especialmente cuando hay varios embriones euploides disponibles.
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