La Betametasona en la Maduración Pulmonar Fetal: Uso, Beneficios y Controversias

Introducción: El Desafío del Parto Prematuro

El parto pretérmino, que ocurre entre el 7% y el 10% de los embarazos según la literatura mundial, es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad del recién nacido. Los bebés prematuros pueden enfrentar problemas de salud graves, incluyendo el síndrome de distrés respiratorio (SDR), hemorragias cerebrales, leucomalacia periventricular (daño cerebral en la materia blanca), enterocolitis necrotizante e infecciones, entre otras.

La enfermedad de membrana hialina (EMH) es la causa más frecuente de SDR en recién nacidos pretérmino y constituye el problema más común en los servicios de neonatología, siendo la principal causa de mortalidad, ya que ocurre en el 0,5% al 1% de todos los nacimientos.

Para mitigar estas complicaciones, los glucocorticoides se administran de forma rutinaria a mujeres con embarazos entre las 24 y 34 semanas de gestación (sdg) en riesgo de parto prematuro. El objetivo principal es promover la producción de surfactante, un lubricante pulmonar esencial, reduciendo así la incidencia de SDR en un 35% a 45%.

Mecanismo de Acción de la Betametasona en la Maduración Pulmonar Fetal

La betametasona es un tipo de corticosteroide, una versión sintética de hormonas naturales. Cuando se administra a la madre mediante inyección, viaja a través de su torrente sanguíneo hacia la circulación del bebé.

El efecto bioquímico más conocido de los corticosteroides exógenos es la inducción de las células alveolares de tipo II, las cuales son capaces de aumentar la producción de surfactante. Esto se logra a través del aumento de la inducción de expresión de proteínas A, B, C y D, así como de todas las enzimas necesarias para la síntesis de fosfolípidos. Todas estas acciones resultan en el desarrollo de cuerpos lamelares que se secretan a la luz alveolar y aumentan el contenido de fosfatidilcolina saturada en la superficie activa del alvéolo.

Los corticoides se ligan a un receptor específico presente en el citoplasma de los neumocitos de tipo II y de los fibroblastos del intersticio pulmonar. El receptor se activa y después emigra al núcleo celular, modulando su actividad génica. Mediante este mecanismo, los corticoides aceleran la maduración global del pulmón fetal al:

• Estimular la producción de surfactante.
• Regular la maduración del tejido conjuntivo y estimular la síntesis de elastina.
• Aumentar la actividad del sistema enzimático antioxidante, permitiendo al recién nacido una mejor adaptación a la relativa hipoxia del entorno del nacimiento.

También son responsables de modificaciones estructurales del parénquima pulmonar, como el aumento del espacio alveolar virtual y la aceleración de la diferenciación de los neumocitos tipo II, sin alterar la proporción relativa del epitelio, del tejido intersticial y de la vascularización. La acción de los corticoides sobre el metabolismo del glucógeno es bimodal: una estimulación del almacenamiento en una fase precoz, y una glucogenólisis acelerada para reforzar la síntesis de fosfolípidos. Además, el efecto antiedematoso del surfactante se acentúa con los corticoides.

Beneficios Comprobados de la Betametasona Prenatal

La administración materna de glucocorticoides ha demostrado una mejoría significativa en la maduración pulmonar fetal y una reducción en el número de complicaciones neonatales. Un metaanálisis de Crowley et al. en 1995, revisando 15 ensayos aleatorizados con más de 3.500 pacientes, demostró que en caso de parto prematuro, los corticoides disminuyen aproximadamente en un 50% el riesgo de distrés respiratorio de los recién nacidos (odds ratio [OR]: 0,51).

La revisión más reciente de Cochrane de marzo de 2013, que incluyó 21 estudios con 38.885 pacientes y 4.269 infantes, reportó los siguientes resultados:

• Reducción de la muerte neonatal en un 31%.
• Reducción del riesgo de SDR en un 34%.
• Reducción de la hemorragia interventricular en un 46%.
• Reducción de la enterocolitis necrosante en un 54%.
• Reducción de las infecciones en las primeras 48 horas de vida en un 44%.

La necesidad de soporte ventilatorio y la admisión a unidades de cuidado intensivo neonatales (UCIN) también se redujeron con la terapia. En estudios que examinan resultados perinatales a largo plazo con periodos de seguimiento de hasta 6 años, el tratamiento con corticosteroides se ha asociado con un 51% de reducción del retraso en el desarrollo en la infancia y una menor tendencia a generar parálisis cerebral.

Un estudio realizado en el Hospital Docente Ginecoobstétrico "Eusebio Hernández" con 124 pacientes (67 tratadas con betametasona y 57 sin tratamiento) arrojó resultados significativos:

• El período de latencia fue mayor en el grupo tratado (79,1% de las pacientes tuvo un período de latencia mayor de 24 horas, frente al 54,3% en el grupo control).
• El porcentaje de Apgar bajo a los 5 minutos fue menor en el grupo tratado (4,4% con Apgar 4-6 y 1,4% con Apgar 0-3) que en el grupo control (15,7% y 3,5% respectivamente).
• En los productos de madres hipertensas, la betametasona antenatal también disminuyó la frecuencia de enfermedad de membrana hialina.

En general, la betametasona prenatal puede reducir la probabilidad de muerte de un bebé prematuro hasta en un 40 por ciento y es crucial para mujeres embarazadas en riesgo de parto prematuro. Además, puede disminuir el riesgo de discapacidades de por vida, como leucomalacia periventricular, parálisis cerebral (PC), convulsiones y discapacidades intelectuales, entre otras cuestiones.

Controversias y Consideraciones Especiales

Uso en Fetos con Restricción del Crecimiento Intrauterino (RCIU)

A pesar de los beneficios generales, la administración exógena de glucocorticoides en fetos con restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) es un tema de controversia. Se ha postulado que podría no brindar ningún beneficio extra e incluso aumentar su mortalidad, como lo demostraron Liggins y Howie en 1972. Esto se debe a que los fetos con RCIU a menudo presentan niveles elevados de cortisol por sobreproducción de la glándula suprarrenal fetal, secundario al estrés crónico intrauterino, lo que ya conlleva una maduración pulmonar temprana.

Adicionalmente, estos fetos pueden estar expuestos a una mayor cantidad de esteroides maternos debido a la degradación de la enzima 11-beta-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo II (11-βHSD II), que normalmente previene el paso del cortisol materno a la placenta. Basándose en estos resultados, los fetos con RCIU han sido excluidos de muchos estudios subsiguientes sobre glucocorticoides, limitando la información a estudios en animales o retrospectivos.

Sin embargo, la evidencia es contradictoria. En 2009, Torrence et al. concluyeron en una revisión sistemática que el tratamiento con corticosteroides prenatales en RCIU no tenía ningún efecto en la morbimortalidad. Es más, en el SDR, donde los esteroides han demostrado mayor efecto, su aplicación en estos fetos no parece reducir la incidencia, posiblemente debido a que la maduración pulmonar ya se encuentra aumentada.

Por otro lado, un estudio en una gran población de niños con RCIU (1.720 infantes entre 25 y 30 sdg) demostró que los beneficios de los esteroides prenatales son similares a los observados en fetos normales, reduciendo el riesgo de SDR, hemorragia intraventricular (IVH) y muerte neonatal. Solo la enterocolitis necrosante no se redujo en neonatos con RCIU. Este estudio mostró una pequeña reducción en el SDR (OR 0,7) en comparación con fetos sanos (OR 0,5), lo que podría refutar la teoría del "estrés inútero". Otro estudio de casos y controles encontró que la supervivencia sin incapacidad a los 2 años fue mayor en niños prematuros con RCIU de origen placentario que recibieron esteroides.

Estas discrepancias pueden deberse a la vía de acción: bajas dosis de corticosteroides producen efectos genómicos, mientras que dosis mayores pueden activar efectos no genómicos, que deprimen el crecimiento tisular. En cuanto al tipo de glucocorticoide, la dexametasona parece ser más potente que la betametasona en los efectos no genómicos, lo que podría generar mayor reducción del peso hepático y pulmonar con dosis repetidas.

Efectos Potenciales en el Neurodesarrollo y la Función Vascular

En modelos animales de RCIU, los esteroides prenatales han mostrado una reducción en el crecimiento cerebral fetal, flujos sanguíneos cerebrales alterados y daño cerebral. Estudios en fetos de ovejas expuestos a glucocorticoides tardíamente en el embarazo mostraron reducción en el peso cerebral, retraso en la mielinización y reducción en la densidad astrocítica. También hay evidencia en primates de que los glucocorticoides disminuyen el número de neuronas piramidales.

Miller et al. demostraron una alteración en la integridad neuronal y muerte celular secundaria al aumento en el estrés oxidativo posterior a la administración de betametasona, debido a la disminución de la perfusión cerebral con posterior reperfusión. Dado que el cerebro es particularmente vulnerable al daño oxidativo por su alta composición lipídica y baja concentración de enzimas antioxidantes, este aumento podría potenciar el daño cerebral en fetos con metabolismo comprometido, como en el RCIU. No obstante, aún no existen estudios aleatorizados en humanos con seguimiento a largo plazo en esta área.

Además, los glucocorticoides son poderosos reguladores de la función vascular. En estudios con ovejas sanas, la administración de glucocorticoides en los últimos trimestres del embarazo puede llevar a hipertensión fetal, aumento de la resistencia vascular, hipoxemia leve y disminución del flujo cerebral, lo que podría perpetuar el daño tisular en el feto con RCIU. El efecto vasodilatador de la betametasona podría redirigir el flujo sanguíneo lejos del cerebro, comprometiendo aún más su función y estructura.

Se ha observado que la secreción placentaria de hormona liberadora de corticotropina aumenta a las 3 horas de la administración de corticosteroides, generando un efecto vasodilatador en la arteria umbilical. Sin embargo, el monitoreo en fetos sanos y con RCIU expuestos a betametasona demostró, en las primeras 12 horas, vasoconstricción con aumento de la resistencia vascular fetal, hipertensión sistémica, aumento de la resistencia vascular cerebral con reducción del flujo sanguíneo cerebral en un 50%, hipoxemia y aumento de los niveles de lactato.

Riesgos de Dosis Repetidas e Infección

El empleo de múltiples series de betametasona con el objeto de inducir la maduración pulmonar fetal puede predisponer al desarrollo de sepsis neonatal cuando estos embarazos terminan en un parto prematuro. Un estudio en Carolina del Sur encontró que las series múltiples de betametasona se asociaron significativamente con la ocurrencia de sepsis neonatal temprana, corioamnionitis, endometritis materna y muerte neonatal, mientras que la incidencia de membranas hialinas y hemorragia intraventricular grados III o IV fue similar en ambos grupos.

Los estudios vincularon varios cursos de esteroides con pesos más bajos al nacer y cabezas más pequeñas, por lo que los cursos repetidos ya no se recomiendan en la mayoría de los casos. Además, el corticoide antenatal en pacientes con rotura prematura de membranas (RPM) puede conllevar un mayor riesgo de infección materna.

Recomendaciones Actuales para la Administración de Corticosteroides Prenatales

El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) hace las siguientes recomendaciones con respecto a la administración de corticosteroides:

• A las mujeres entre las 24 y 34 semanas de gestación que corren el riesgo de tener un bebé prematuro dentro de la siguiente semana, se les debe administrar un solo ciclo de corticosteroides. En algunos casos, esto también se puede recomendar para mujeres entre las 23 y 24 semanas de embarazo.
• A las mujeres entre las 34 y 37 semanas de gestación que corren el riesgo de tener un bebé prematuro dentro de la siguiente semana, se les puede administrar un ciclo solo de corticosteroides si aún no lo han recibido.
• A las mujeres con menos de 34 semanas de gestación que están a riesgo de tener un bebé prematuro dentro de la siguiente semana, se les puede dar un segundo curso de corticosteroides si han transcurrido más de 14 días desde el primer curso. En algunas situaciones, los médicos pueden recomendar un segundo curso siete días después del primero.

La betametasona es más efectiva si se administra entre dos y siete días antes del nacimiento del bebé. Sin embargo, estudios recientes indican que incluso si el nacimiento prematuro es inminente, una sola dosis de tratamiento sigue siendo beneficiosa. Un estudio del NICHD con 1.806 bebés prematuros (22 a 26 sdg) mostró que una dosis única de betametasona prenatal se asocia con beneficios significativos, y estos beneficios se incrementan por cada hora que pasa entre la dosis inicial y el nacimiento.

Otras Intervenciones Médicas en el Parto Prematuro

Además de la administración de betametasona prenatal, hay otras intervenciones que los médicos pueden recomendar para ayudar a un feto que probablemente nacerá prematuramente:

• Cerclaje cervical: Para prevenir el parto prematuro en mujeres con cuello uterino incompetente.
• Terapia de progesterona: Para prevenir el parto prematuro.
• Medicamentos para detener las contracciones (tocolíticos): Como la terbutalina y la Brethina, pueden ser necesarios en mujeres con riesgo de parto prematuro.
• Sulfato de magnesio prenatal: Para proteger al bebé de lesiones cerebrales.
• Surfactante: Administrado directamente al bebé después del nacimiento.
• Vigilancia cuidadosa y prevención de infecciones.
• Soporte ventilatorio y respiratorio en la unidad de cuidados intensivos neonatales.

Conclusiones Clave de la Investigación

La evidencia de esta revisión apoya el uso continuado de un ciclo único de corticosteroides prenatales, como la betametasona, para acelerar la maduración del pulmón fetal en mujeres con riesgo de parto prematuro. El tratamiento con corticosteroides prenatales reduce el riesgo de muerte perinatal, muerte neonatal y SDR, y probablemente reduce el riesgo de hemorragia intraventricular (HIV).

Esta evidencia es sólida, independientemente del contexto de recursos (alto, medio o bajo). Sin embargo, el uso de glucocorticoides en la población de fetos pretérmino con restricción del crecimiento aún es controvertido, sin estudios clínicos aleatorizados en humanos que permitan emitir recomendaciones adecuadas para su uso en este subgrupo.

Estudios de investigación adicionales deberían centrarse en las variaciones del régimen de tratamiento, la efectividad de la intervención en subgrupos específicos (como embarazos múltiples y otros grupos obstétricos de alto riesgo), y los efectos beneficiosos y los riesgos en los períodos prematuros muy tempranos o muy tardíos. Además, se necesitan los resultados de ensayos existentes con seguimiento en la infancia y la edad adulta para investigar cualquier efecto a largo plazo de los corticosteroides prenatales.

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