Atipia Coilocítica, Displasia Cervical y su Impacto en la Fertilidad

Introducción al Virus del Papiloma Humano (VPH) y las Atipias Cervicales

El virus del papiloma humano (VPH) es un virus comúnmente transmitido por vía sexual. Existen más de 100 tipos y, según su riesgo de producir cáncer de cuello uterino, se clasifican en VPH de alto riesgo y bajo riesgo. Tanto mujeres como hombres pueden ser afectados por este virus. Es muy común y se estima que más del 80% de la población sexualmente activa tendrá infección por VPH en algún momento de su vida.

La mayoría de las veces, la infección tiene una resolución espontánea, pero en otros casos puede persistir. En el 90% de las pacientes, la infección por el VPH desaparece espontáneamente en 2 años; en el resto, puede persistir por más tiempo. La displasia cervical, también llamada neoplasia intraepitelial cervical, es la aparición de células de morfología anormal en el cuello del útero o cérvix. La causa de la displasia puede estar relacionada con el contacto con el virus del Papiloma Humano (VPH). El VPH es muy variable y solo algunas cepas son proclives a provocar cáncer, por lo que se requiere un estrecho seguimiento por parte de un especialista, pero no es necesario alarmarse.

La atipia coilocítica, que es una alteración citoplasmática y nuclear propia de una infección con VPH, fue inicialmente descrita como coilocitosis. La apariencia de "citoplasma vacío" (del griego koylos) es el resultado de la disrupción de la matriz queratínica del citoplasma producida por la proteína viral E4. Este efecto citopático del virus se expresa como una vacuolización perinuclear en contraste con el citoplasma periférico, más denso y coloreado irregularmente. Los núcleos exhiben incremento de su tamaño, ondulación de sus membranas y la cromatina se dispone de una manera peculiar similar a la de una cuerda. Puede verse más de un núcleo. Es importante que las alteraciones nucleares acompañen los cambios citoplasmáticos para poder atribuirlo a la infección por VPH, ya que puede haber otras causas que cursan con aclaración citoplasmática como resultado de la acumulación de glucógeno.

¿Qué es la Displasia Cervical (NIC)?

La displasia cervical es una alteración de las células del cérvix uterino provocada por el Virus del Papiloma Humano (VPH). Estas lesiones son las que se detectan gracias al método de cribado de la citología. Normalmente, las mujeres que sufren displasia cervical no presentan ningún síntoma. Por ello, es fundamental realizar las revisiones ginecológicas de rutina para detectar cualquier cambio que pueda producirse en las células del cérvix lo antes posible.

Grados de la Displasia Cervical

Antiguamente, la displasia cervical se clasificaba como leve, moderada y severa. Sin embargo, esta clasificación cambió con los años y se introdujo el término Neoplasia Intraepitelial Cervical (conocido por las siglas NIC).

En base a este término y según la apariencia de las células anormales en la biopsia de cuello uterino, las NIC se dividen en los siguientes grupos:

• NIC I: displasia leve. A este tipo de displasia corresponde el 70% de los casos y suele remitir sin ningún tratamiento.
• NIC II: displasia moderada y acentuada.
• NIC III: displasia severa y carcinoma in situ. Se trata de la displasia cervical más grave, ya que puede derivar en un cáncer.

La incidencia anual en Estados Unidos de NIC I-LIEBG es de un 4%. Según el reporte de la Secretaría de Salud del programa de detección de cáncer en México, en el año 2011, se identificaron 1190 casos de cáncer de cérvix, 70.050 de lesiones de bajo grado y 20.526 lesiones de alto grado. Existen dos tipos de posturas sobre el manejo para estas lesiones: manejo expectante versus tratamiento inmediato. La decisión del tipo de abordaje va a depender de los hallazgos citológicos, colposcópicos, de la biopsia cervical y de características de cada paciente (edad, embarazo, fertilidad, etc.).

Causas y Factores de Riesgo

Lo habitual es que los cambios anormales que ocurren en las células del cuello uterino estén provocados por el virus del papiloma humano. Pese a ello, también existen otros factores que incrementan el riesgo de que una mujer desarrolle displasia cervical, como por ejemplo:

• Embarazo y parto a temprana edad.
• Múltiples parejas sexuales.
• Padecer enfermedades como la tuberculosis o enfermedades de transmisión sexual (ETS). Con relativa frecuencia el VPH se puede acompañar de otras infecciones de transmisión sexual como clamidia y herpes.
• Fármacos inhibidores del sistema inmunitario.

Además, aquellas mujeres que estando embarazadas han sido expuestas a dietilestilbestrol (DES), también tienen mayor probabilidad de sufrir displasia cervical con el tiempo. Los factores ambientales como la exposición al humo del tabaco, así como las deficiencias vitamínicas, también se relacionan con mayor riesgo de desarrollar displasia cervical. Por otra parte, cabe remarcar que se ha visto cierta susceptibilidad genética de la producción de cáncer de cérvix en menos del 1% de las mujeres.

Diagnóstico de la Displasia Cervical y Atipia Coilocítica

La prueba básica para detectar una posible displasia cervical es la citología vaginal o prueba de Papanicolaou (PAP). Sin embargo, esta prueba diagnóstica suele ir acompañada de otros estudios para confirmar que la mujer padece displasia cervical con total seguridad. Es imperativo que primero se realice la historia clínica del paciente.

Pruebas Diagnósticas Complementarias

A continuación, se enumeran algunos de los métodos diagnósticos complementarios para la displasia cervical:

• Inspección visual con ácido acético (IVAA): el médico realiza un lavado del cuello uterino utilizando ácido acético del 3% o del 5%. Si la paciente presenta displasia cervical, cambiará de color y se volverá blanquecino. En este caso, el resultado será IVAA positivo. Cuando el epitelio no cambia de color, corresponderá con un IVAA negativo y la mujer no padece displasia cervical.
• Pruebas moleculares: para detectar la presencia de material genético del virus del papiloma humano (VPH). Esta prueba permite la detección del ADN del virus y resulta más efectiva que el PAP e IVAA por su alta sensibilidad; sin embargo, el costo de estas pruebas puede resultar una limitación.
• Colposcopia: procedimiento a través del cual se analiza el cérvix, la vagina y la vulva. Además, esta prueba permite al ginecólogo tomar una muestra para realizar una biopsia.

La colposcopia se realiza colocando a la mujer en decúbito supino sobre la camilla ginecológica con los pies en los estribos, con el fin de ubicar la pelvis para el examen. El cuello uterino y la vagina se frotan suavemente con ácido acético. Esto remueve el moco que recubre su superficie y resalta las áreas anormales. Si algunas zonas lucen anormales, se extraerá una muestra de tejido (biopsia) usando unas pequeñas pinzas. Se pueden tomar varias muestras, dependiendo del tamaño y localización del área alterada. La colposcopia no provoca dolor ni sangrado, se realiza en pocos minutos, es segura, no requiere hospitalización y, terminado el estudio, la mujer regresa a casa. No se necesita ninguna preparación especial, aunque la mujer debe tener la vejiga y el intestino vacíos antes del procedimiento para mayor comodidad.

En cualquier caso, la decisión de llevar a cabo pruebas complementarias a la citología vaginal dependerá del propio especialista y de las dudas que le puedan surgir según el resultado obtenido de la PAP.

Bases para el Diagnóstico Citológico y Nomenclatura

Con la generalización de la citología exfoliativa cérvico-vaginal y de las biopsias del cuello uterino, se han producido cambios notables en la terminología y se ha profundizado en la etiopatogenia con logros importantes. Hay evidencias convincentes sobre el papel que juega el virus papiloma humano (VPH) y cada vez se conocen mejor los mecanismos íntimos de ese proceso.

El estudio de muestras citológicas representativas del epitelio de revestimiento mucoso del cérvix constituye una labor propia del citólogo. El ginecólogo dispone además del recurso de una exploración colposcópica o de una variante algo más sofisticada, la microcolposcopia. Esta facilita la detección "in vivo" de alteraciones empleando mayor aumento, previa tinción del epitelio. La posibilidad de tomar una biopsia "dirigida" ofrece al patólogo mayores probabilidades de que la muestra tisular sea representativa. Hoy en día se disponen de estudios complementarios (inmunohistoquímica o marcadores moleculares) capaces de aportar información adicional de valor práctico, aunque cabe advertir que no todos los centros de atención médica disponen de recursos técnicos para llevar a cabo esos estudios.

En 1991, se realizó un seminario dirigido por el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, donde luego se publicó un informe denominado Sistema Bethesda, unificando la terminología diagnóstica empleada en citopatología, y que fue validado en el año 2001. El citólogo fundamenta la interpretación de los hallazgos comparándolos con los de un frotis normal. Muchas veces son cambios sutiles que se presentan de una forma aislada. Se evalúan la disposición de las células (aisladas o en placas), el tipo de células afectadas (basales, intermedias o superficiales), la existencia o no de inmadurez y si hay o no preservación de la diferenciación. Primordialmente se constatan las características del citoplasma, su afinidad cromática (eosinófila o cianófila) y también ciertos cambios en la membrana celular.

Son particularmente relevantes las variaciones en el número, forma, tamaño, contorno y cromatismo nuclear. Se valora igualmente la relación núcleo-citoplasmática (N/C), mayor cuando más grande es el núcleo en proporción al área que ocupa el citoplasma, si hay cromocentros evidentes, así como cambios en el número, volumen y posición de los nucléolos. En la práctica, la interpretación de las alteraciones citológicas a veces no puede confirmarse mediante el estudio biópsico indicado, lo que puede ser resultado de una muestra tisular no representativa (falso negativo) o de una interpretación inadecuada de la citología (falso positivo).

Atipia Coilocítica: Signo de Infección por VPH

Las atipias coilocíticas de estirpe viral pueden presentarse aisladamente o conjuntamente con alteraciones propias de una displasia leve (NIC I). Esta coincidencia ha servido para agruparlas bajo las siglas LG SIL (Lesión Escamosa Intraepitelial de Bajo Grado). Las siglas HG SIL se utilizan para designar una afectación de la misma población celular pero con grado mayor (HG - high grade) e incluyen al NIC II y al NIC III.

Otros Términos Diagnósticos Relevantes

En esta materia conviene tener claro el significado del conjunto de términos empleados por los citólogos y patólogos, la mayoría de ellos consagrados por su utilización en el lenguaje médico y construidos con la letra inicial de las palabras en inglés:

• DISPLASIA: Presencia de atipias celulares de grado diverso, aunado a un trastorno de la maduración en el caso de que tenga lugar en epitelios estratificados. Aparece por vía directa o metaplásica en el epitelio de revestimiento cérvico-uterino tanto en la superficie como en las glándulas.
• NIC (Neoplasia Intraepitelial Cervical): Equivale a CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia). Tiene tres grados y el grado III engloba el carcinoma in situ.
• CGIN (Cervical Glandular Intraepithelial Neoplasia): Equivale a la Neoplasia Glandular Intraepitelial del Cérvix y solo se consideran dos grados: las lesiones de bajo grado y las de alto grado. Esta última categoría engloba al adenocarcinoma in situ.
• SIL (Squamous Intraepithelial Lesion): Lesión intraepitelial escamosa. Puede ser de bajo o de alto grado. Las de bajo grado engloban las alteraciones citológicas propias de una infección con VPH y las de la displasia leve o NIC I. En las de alto grado, los cambios citológicos corresponden a las displasias moderadas o NIC II y a las displasias severas y carcinoma in situ o NIC III.
• ASC (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance): Células escamosas atípicas de significado indeterminado. Se refiere a células escamosas con atipia, metaplasia atípica o reparación atípica, cuando las alteraciones núcleo-citoplasmáticas no son del todo propias de una atipia coilocítica viral y tampoco se corresponden exactamente con las de un NIC. El uso indiscriminado de este término se ha cuestionado por su ambigüedad y falta de reproducibilidad, aunque en el sistema Bethesda de 2001 se ratificó. Ante esta indefinición, se adopta una conducta de seguimiento estricto y obliga a realizar estudios adicionales.
• AGC (Atypical Glandular Cells of Undetermined Significance): Células Glandulares Atípicas de Significado Indeterminado. Se refiere a células con diferenciación endocervical o endometrial con una atipia nuclear que sobrepasa los cambios propios de reacción o reparación pero que no son suficientes para diagnosticar CGIN.

Características Citológicas de la Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)

A continuación, se resumen los hallazgos citológicos clave que distinguen los diferentes grados de displasia:

• NIC I:
  • Características generales: Recuerda al frotis normal. Células aisladas o en placas. Alteración manifiesta en células superficiales o intermedias altas. Signos de cierta inmadurez. Se conserva la diferenciación.
  • Características citoplasmáticas: Citoplasmas normales. Bordes nítidos. Citoplasmas ligeramente irregulares. Coloración eosinófila y cianófila.
  • Características nucleares: Núcleos grandes. Alteración de la relación N/C. Puede haber multinucleación. Hipercromasia. Cromatina fina granular. Cromocentros evidentes. Un nucléolo.
• NIC II:
  • Características generales: Frotis que recuerda al normal. Pérdida de cohesión. Alteración manifiesta en células intermedias y parabasales. Alteración de la maduración y discreta indiferenciación.
  • Características citoplasmáticas: Bordes generalmente nítidos. Algunos bordes irregulares. Cianofilia.
  • Características nucleares: Hipertrofia nuclear. Puede haber multinucleación. Alteración de la relación N/C. Polimorfismo. Hipercromasia. Cromatina gruesa. Cromocentros irregulares. Nucléolos aparentes.
• NIC III:
  • Características generales: El frotis no recuerda al normal. Pérdida de cohesión. A veces, disposición en fila india. Alteración manifiesta en células basales y parabasales. Marcada alteración de la maduración y de la diferenciación.
  • Características citoplasmáticas: Citoplasma escaso y poco diferenciado. Cianófilo. Vacuolizado. Ausencia de citoplasma (núcleos desnudos).
  • Características nucleares: Único. Irregular. Marcada alteración de la relación N/C. Refuerzo de membrana nuclear. Hipercromasia. Cromatina en grumo grueso ("sal y pimienta"). Cromocentros irregulares. Ausencia de nucléolos.

Opciones de Tratamiento para la Displasia Cervical

Existen diferentes formas terapéuticas para tratar la displasia cervical, por lo que se puede decir que hay cura para esta afección. Las displasias leves (NIC I) pueden llegar a desaparecer sin necesidad de ningún tipo de tratamiento, aunque se requiere una supervisión de tres a seis meses para controlar que no va expandiéndose la zona afectada.

En cambio, las displasias moderadas a graves (NIC II/III) deben ser tratadas para evitar que deriven en cáncer con el tiempo. Generalmente, se opta por la eliminación del tejido con células anómalas. Para ello, existen diferentes métodos:

• Criocirugía: descarte de las células alteradas mediante frío.
• Láser: supresión de las células anómalas por calor.
• Electrocauterización: eliminación de las células dañadas por electricidad.
• Conización: un procedimiento para extirpar el tejido uterino anormal en forma de cono.

En las situaciones de mayor gravedad de displasia cervical, aunque no suele ser lo habitual, es necesario recurrir a la histerectomía. Se trata de extirpar el útero, por lo que la mujer no podrá quedar embarazada. Sea cual sea la opción terapéutica aplicada para solucionar el problema, la displasia requiere un control periódico cada tres o seis meses aproximadamente. Es común que la displasia cervical vuelva a aparecer en mujeres debidamente tratadas con anterioridad, ya sea por una nueva infección por VPH o porque el virus se haya quedado escondido en otra parte de su cuerpo.

VPH, Displasia Cervical y Fertilidad

Impacto del VPH en la Fertilidad Femenina

Aunque el VPH por sí mismo no suele afectar directamente la capacidad de una mujer para concebir, sus complicaciones, como cambios cervicales o cáncer cervical, podrían influir en su fertilidad. Si el VPH resulta en cambios cervicales significativos o en el desarrollo de cáncer cervical, las consecuencias podrían ser más graves. Los tratamientos para estas condiciones, como la extirpación quirúrgica de tejidos afectados, pueden alterar la función cervical normal y afectar la capacidad de concebir de forma natural. En estos casos, las opciones de las mujeres para ser madres podrían incluir la adopción o la gestación subrogada, especialmente tras una histerectomía.

Impacto del VPH en la Fertilidad Masculina

En el caso de los varones, el impacto del VPH en la fertilidad es controvertido. Algunos estudios observan una disminución en la calidad del semen y en la movilidad de los espermatozoides, mientras que otros no han podido encontrar resultados similares. La investigación sobre cómo el VPH afecta la fertilidad masculina aún es escasa.

Displasia Cervical y Embarazo

Las mujeres que padecen displasia cervical pueden quedar embarazadas aún teniendo esta afección. El ginecólogo llevará un seguimiento controlado del transcurso del embarazo para observar si hubiera un cambio en la displasia. Además, si la displasia es tratada previamente a la gestación, es importante saber que la técnica de colposcopia no presenta contraindicaciones para el embarazo.

No se ha demostrado que la presencia de displasia cervical de la madre tenga un efecto negativo en la formación del feto o en la consecución de un embarazo normal. En cualquier caso, es muy importante que se realicen los controles ginecológicos de rutina para detectar cualquier mínimo cambio en el tracto reproductivo, y así ponerle solución lo antes posible en mujeres embarazadas. Este tipo de lesiones en sí no impiden el embarazo, pero si la alteración detectada es de alto grado (H-SIL), lo recomendable es que se extirpe la lesión (normalmente con una cirugía sencilla llamada conización) antes de que la mujer se quede embarazada. En otros casos, con lesiones de bajo grado (L-SIL) controladas, el embarazo no estará contraindicado.

Consideraciones sobre el Tratamiento y la Fertilidad

La neoplasia intraepitelial cervical (NIC) ocurre habitualmente en mujeres jóvenes en edad fértil. Un metanálisis de 15 estudios (2.223.592 participantes) sugiere que el tratamiento local para la NIC no afecta negativamente a la capacidad de concebir; de hecho, la tasa global de embarazo fue mayor en las mujeres tratadas en comparación con las no tratadas (43% frente al 38%). Las tasas de aborto espontáneo total (menos de 24 semanas de gestación) y en el primer trimestre (menos de 12 semanas de gestación) no fueron diferentes entre mujeres tratadas y no tratadas.

Sin embargo, las mujeres después del tratamiento tuvieron una tasa de aborto espontáneo en el segundo trimestre significativamente mayor (entre 12 y 24 semanas de gestación) en comparación con los controles sin tratar (1,6% versus 0,4%). El riesgo de parto pretérmino es mayor después del tratamiento local para el precáncer del cuello de la matriz (cuello uterino). Aquellas mujeres que previamente fueron sometidas a una conización, tendrán un mayor riesgo de incompetencia cervical, lo cual puede producir un parto prematuro. Como prevención, se deberán hacer mediciones seriadas de la longitud cervical durante la gestación. En los casos en los que la longitud sea muy corta o se vaya acortando durante el embarazo, estará indicado utilizar tratamientos preventivos como el cerclaje cervical o los pesarios para intentar evitar en la medida de lo posible que se produzca un parto prematuro. El número de embarazos ectópicos (1,6% frente al 0,8%) y de interrupciones (12,2% frente al 7,4%) también fue mayor en las mujeres tratadas.

Estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que los estudios incluidos a menudo fueron pequeños, de diseño heterogéneo y en su mayoría retrospectivos, de calidad baja o muy baja y, por lo tanto, proclives a sesgo. Para parejas que enfrentan dificultades para concebir debido al VPH, las tecnologías de reproducción asistida como la fertilización in vitro (FIV) pueden ser consideradas.

Prevención de la Displasia Cervical

Se puede reducir el riesgo de padecer displasia cervical evitando mantener relaciones sexuales de riesgo, sometiéndose a las revisiones ginecológicas periódicas y practicando la monogamia. Además, la vacunación contra el virus del papiloma humano antes de mantener relaciones sexuales por primera vez también resulta eficaz para disminuir la probabilidad de desarrollar displasia cervical. La vacunación contra el VPH es segura y se recomienda para prevenir las cepas del virus más relacionadas con el cáncer cervical y otras complicaciones. No hay evidencia que sugiera que la vacuna afecte negativamente la fertilidad. Para la detección temprana de cambios cervicales que puedan indicar una infección por VPH, las mujeres deben someterse a pruebas de Papanicolaou regulares.

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