Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los fármacos más prescritos y utilizados a nivel mundial. Son comúnmente empleados por mujeres en edad fértil para aliviar diversas dolencias, incluyendo los intensos dolores menstruales, y en el tratamiento de afecciones como la dismenorrea. Sin embargo, su uso ha suscitado preocupaciones en relación con la fertilidad y el embarazo, debido a la complejidad de sus mecanismos de acción y su influencia en procesos reproductivos cruciales.
AINE y Tecnologías de Reproducción Asistida (TRA)
Las tecnologías de reproducción asistida, como la fertilización in vitro (FIV), son técnicas fundamentales para tratar la subfertilidad. A pesar de los avances y mejoras en el éxito de estos tratamientos, las tasas de embarazo siguen siendo un desafío. Se cree que la respuesta inflamatoria local desempeña un papel en las dificultades de implantación del embrión, principalmente a través de la acción de las prostaglandinas.
Las prostaglandinas pueden causar una respuesta inflamatoria local diferenciada y contracciones uterinas durante la transferencia de embriones, lo que podría impedir una implantación exitosa. Por esta razón, se ha planteado la posibilidad de usar agentes antiprostaglandina, como los AINE, para bloquear esta acción y, potencialmente, mejorar los resultados de la TRA. En la práctica clínica, a menudo se ofrecen AINE con este fin, aunque la evidencia sobre su eficacia y seguridad ha sido objeto de controversia debido a la variabilidad de los estudios.
Evidencia Científica sobre AINE en TRA: Revisión Cochrane
Una búsqueda bibliográfica exhaustiva realizada en bases de datos médicas estándar hasta febrero de 2019, en consulta con el Especialista en Información del Grupo Cochrane de Ginecología y Fertilidad, analizó ensayos controlados aleatorizados (ECA) que investigaron la eficacia de los AINE en mujeres infértiles sometidas a FIV, comparándolos con placebo, ningún tratamiento o entre sí. Se buscaron estudios sin importar el idioma o país de origen, y dos autores de la revisión seleccionaron, evaluaron y extrajeron datos de forma independiente.
La revisión identificó 11 ECA, con un total de 1884 mujeres, adecuados para su inclusión. La mayoría de estos estudios presentaban un riesgo de sesgo incierto o alto, lo que afecta la calidad de la evidencia.
Resultados Principales de la Revisión Cochrane:
- Sobre el embarazo en curso: No se conoce con certeza el efecto al comparar AINE con placebo/ningún tratamiento (cociente de riesgos [CR] 1,06; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,71 a 1,59; cuatro estudios, 1159 participantes; I² = 53%; evidencia de calidad muy baja). Los resultados sugieren que si la probabilidad de un embarazo en curso después de un placebo o de ningún tratamiento es del 15%, la probabilidad después del uso de AINE se calcula entre el 12% y el 24%.
- Sobre las tasas de aborto espontáneo: Tampoco se conoce con certeza el efecto al comparar AINE con placebo/ningún tratamiento (CR 0,62; IC del 95%: 0,33 a 1,16; cuatro estudios, 525 participantes; I² = 43%; evidencia de calidad muy baja). Si la probabilidad de aborto espontáneo después de un placebo o de ningún tratamiento es del 21%, la probabilidad después del uso de AINE se calcula entre el 7% y el 27%.
Resultados Secundarios y Comparaciones Específicas:
- Embarazo clínico: No se conoce con certeza el efecto sobre las tasas (CR 1,23; IC del 95%: 1,00 a 1,52; 6 estudios, 1570 participantes; I² = 49%; evidencia de calidad baja).
- Embarazo ectópico: No hay certeza (CR 0,56, IC del 95%: 0,05 a 5,89; 1 estudio, 72 participantes).
- Embarazo múltiple: No hay certeza (CR 2,00; IC del 95%: 0,18 a 21,67; 1 estudio, 180 participantes).
- Efectos secundarios: No hay certeza (CR 1,39; IC del 95%: 0,02 a 119,35; 3 estudios, 418 participantes; I² = 79%).
Solo un estudio comparó piroxicam con indometacina, y no se pudo establecer con certeza el efecto sobre el embarazo en curso o el aborto espontáneo, debido a la calidad muy baja de la evidencia.
La conclusión general de la revisión es que, actualmente, no se conoce con certeza el efecto del uso habitual de AINE como co-tratamientos en mujeres infértiles sometidas a reproducción asistida para mejorar las tasas de embarazo en curso y de aborto espontáneo. Los datos disponibles de los ECA, a pesar de su baja calidad, no demuestran un beneficio claro de su uso.
Mecanismo de Acción de los AINE y Fertilidad Femenina
Los AINE actúan principalmente inhibiendo la síntesis de prostaglandinas al bloquear la enzima ciclooxigenasa (COX). Existen dos isoformas de esta enzima: COX-1 y COX-2.
- La COX-1 se expresa de forma constitutiva en casi todas las células.
- La COX-2 necesita ser inducida y se expresa transitoriamente, principalmente en células inflamadas estimuladas, promoviendo la formación rápida de mediadores de la inflamación.
La COX-2 juega un papel crucial en los ovarios durante el desarrollo folicular. Se cree que la inhibición de la COX-2 por AINE tradicionales (que inhiben tanto COX-1 como COX-2) y los inhibidores selectivos de la COX-2 (como celecoxib y etoricoxib) puede potencialmente causar el síndrome del folículo luteinizado no roto (LUFS) en un subgrupo de pacientes. Este síndrome se caracteriza por un fallo en la ovulación, donde, a pesar de que ocurren los signos clínicos de la ovulación (como elevación de la temperatura corporal y niveles de progesterona), la rotura folicular y la liberación del óvulo están ausentes.
Además de la ovulación, la expresión de COX-2 es importante en la fertilización, la implantación y el mantenimiento del embarazo. Las isoformas de COX son esenciales para la generación de prostaglandinas que, a su vez, son cruciales para la formación de enzimas proteolíticas que causan la rotura de los folículos ováricos y para la angiogénesis necesaria en el establecimiento de la placenta.
Impacto en la Ovulación y Estudios Específicos
La literatura médica ha descrito casos esporádicos de retraso en la ovulación y/o LUFS asociados al uso de AINE. Ensayos prospectivos, aleatorizados y controlados con tamaños de muestra pequeños han demostrado que tanto los AINE tradicionales como los inhibidores de la COX-2 pueden producir un retraso reversible en la rotura folicular.
Un estudio presentado en el Congreso Anual de la European League Against Rheumatism (EULAR) en 2015 por Salman et al. (2015) aportó información relevante. En este ensayo prospectivo, 39 mujeres en edad fértil con dolor de espalda leve fueron aleatorizadas a cuatro grupos: diclofenaco (100mg/día), naproxeno (500mg/2 veces al día), etoricoxib (90mg/día) o placebo. Las participantes comenzaron el tratamiento el día 10 de su ciclo menstrual durante 10 días consecutivos.
Resultados del Estudio Salman et al. (2015):
- Solo el 6,3% de las mujeres en el grupo de diclofenaco ovuló.
- El 25% en el grupo de naproxeno ovuló.
- El 27,3% en el grupo de etoricoxib ovuló.
- En contraste, el 100% del grupo de control (placebo) ovuló.
Además, los tres grupos de tratamiento con AINE experimentaron disminuciones en los niveles de progesterona, y aproximadamente un tercio de las mujeres desarrollaron quistes funcionales debido a folículos no rotos. La ovulación se normalizó una vez que se interrumpió el uso de AINE o inhibidores de la COX-2. Los investigadores de este estudio recomendaron precaución y sugirieron considerar la evitación de AINE e inhibidores de la COX-2 en mujeres que planean concebir, debido a sus posibles efectos adversos sobre la fertilidad femenina.
Las fichas técnicas de AINE como diclofenaco, naproxeno, etoricoxib e ibuprofeno ya contemplan que su uso “...puede alterar la fertilidad en la mujer y no se recomienda en aquellas que están intentando concebir...”
AINE y Embarazo
Los AINE, como el ibuprofeno (Advil, Motrin), el naproxeno (Aleve) y la aspirina, son analgésicos de venta libre ampliamente utilizados. Aproximadamente el 30% de las mujeres embarazadas toman ibuprofeno en algún momento de la gestación. Es fundamental comprender sus efectos durante este periodo.
Aunque los AINE no se consideran generalmente teratogénicos, se han asociado con un aumento del riesgo de aborto en algunos ensayos. Los datos actuales son insuficientes para garantizar su uso seguro durante todo el embarazo.
Riesgos por Trimestre:
- Primeras semanas/Trimestre: Las primeras semanas son cruciales para el desarrollo del feto. La toma de ibuprofeno por parte de la madre puede afectar el desarrollo hormonal del bebé y el correcto desarrollo de los testículos u ovarios del feto, lo que podría tener consecuencias negativas en la capacidad reproductiva futura.
- Después de la semana 24/32 de gestación: El ibuprofeno está contraindicado debido a los altos riesgos de malformaciones, incluyendo el cierre prematuro del ductus arterioso fetal, y el aumento del riesgo de hemorragia posparto.
El paracetamol, por otro lado, es percibido como un medicamento seguro durante el embarazo y, a diferencia del ibuprofeno, su uso no está prohibido durante la gestación. Es importante que tanto médicos como pacientes estén conscientes de estos efectos adversos, incluso los menos comunes, de fármacos de uso frecuente.
AINE e Infertilidad Masculina
A diferencia de los efectos negativos que los AINE pueden tener en la fertilidad femenina, el impacto en la fertilidad masculina puede ser paradójico. Desde finales de los años 80, estudios en modelos animales han mostrado la relación de las prostaglandinas con la fertilidad y cómo los antiinflamatorios podían mejorar la fertilidad en machos al incrementar el volumen eyaculatorio y la motilidad de los espermatozoides.
Un artículo publicado en 2017 aborda el papel de los antiinflamatorios en el tratamiento de la infertilidad masculina. Según esta publicación, la indicación de los antiinflamatorios en el tratamiento de la infertilidad masculina puede ser:
- Como tratamiento empírico para casos de oligoastenoteratospermia y normozoospermia en pacientes sin factores de riesgo de infertilidad.
- Como tratamiento no empírico en casos con una causa inflamatoria identificada, como la leucocistospermia. En estos pacientes, que a menudo presentan anormalidades en la concentración, morfología y motilidad de los espermatozoides, el uso de AINE puede mejorar estos parámetros.
La publicación también diferencia entre los tipos de AINE y su efecto: mientras que los salicilatos y el ibuprofeno podrían tener un efecto negativo sobre la fertilidad masculina, los inhibidores de la COX-2 podrían favorecerla. Recientes estudios en modelos animales de Europa han sugerido que el ibuprofeno puede afectar la masculinización, el desarrollo testicular y, en última instancia, la producción de esperma. Sin embargo, el uso regular de ibuprofeno en hombres no interfiere consistentemente en la producción de esperma.
Consideraciones Finales sobre AINE e Infertilidad
En resumen, aunque no a gran escala, los ensayos controlados prospectivos han demostrado una relación causal entre los AINE y los inhibidores de la COX-2 con la infertilidad femenina, principalmente a través del síndrome del folículo luteinizado no roto (LUFS), retraso de la ovulación o el fracaso de la ovulación. La evidencia disponible de los ECA sobre su uso en TRA para mejorar las tasas de embarazo en curso y aborto espontáneo es de muy baja calidad y no muestra un beneficio claro.
Para la fertilidad masculina, el efecto parece ser más complejo y dependiente del tipo de AINE, con algunos, como los inhibidores de COX-2, potencialmente beneficiosos en ciertos contextos inflamatorios, y otros, como el ibuprofeno, con posibles efectos negativos en el desarrollo espermático.
En el futuro, se necesitan estudios más sólidos para determinar la importancia clínica de estos hallazgos y para diferenciar, si las hay, entre los efectos de los diversos AINE y los inhibidores de la COX-2 en la fertilidad y el embarazo.
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