Todas las mujeres, especialmente en edad reproductiva, producen de forma fisiológica una baja concentración de hormonas sexuales masculinas, o andrógenos. Algunas enfermedades producen un incremento de la concentración de estas hormonas masculinas, lo que se conoce como hiperandrogenismo o androgenismo. El hiperandrogenismo se define como el exceso de andrógenos u hormonas sexuales masculinas en la sangre de una mujer.
Dentro de estas hormonas, las más importantes por su potente acción son la testosterona y la dihidrotestosterona. En muchos casos de hiperandrogenismo, suele estar elevada la concentración de androstenediona.
Definición y Aspectos Conceptuales del Hiperandrogenismo
Los estados hiperandrogénicos son un conjunto de cuadros clínicos caracterizados por un exceso en la producción de andrógenos, con consecuencias clínicas no deseables. Puesto que se trata de esteroides normales en la mujer, la definición de su exceso se establece de acuerdo con criterios tanto sociales como clínicos o bioquímicos. En nuestra sociedad, la aparición de vello en mejillas, aréolas mamarias o línea media abdominal suele considerarse anormal y no deseable, situación que se extiende al vello del labio superior o un exceso de él en los brazos. Otro signo dependiente de la producción androgénica y con semejante repercusión clínica es el acné.
Con estos límites relativistas, se han distinguido tres niveles conceptuales: hirsutismo, hipertricosis y virilismo. Los dos primeros hacen énfasis en la producción de pelo.
Manifestaciones Clínicas del Hiperandrogenismo
Hirsutismo
El hirsutismo, que afecta hasta un 15% de las mujeres, es el crecimiento excesivo de pelo terminal en las zonas andrógeno-dependientes en la mujer. Tiene origen en una actividad excesiva en la unidad pilosebácea como consecuencia de un exceso androgénico o de un aumento de la sensibilidad del folículo a los andrógenos.
Debe diferenciarse de la hipertricosis, que consiste en el crecimiento uniforme de pelo suave y delgado (no terminal) en toda la superficie corporal. Esta no es producida por un exceso androgénico, sino que se asocia a circunstancias como anorexia nerviosa, hipotiroidismo, o tratamientos con fenitoína, ciclosporina o minoxidilo.
El hirsutismo puede acompañarse de otras manifestaciones clínicas asociadas al hiperandrogenismo, que incluyen:
- Otros signos cutáneos: acné, alopecia y acantosis nigricans.
- Alteraciones del ciclo menstrual: oligomenorrea o amenorrea y anovulación.
- Alteraciones metabólicas: aumento generalizado de la grasa y su distribución centrípeta (relacionada con el síndrome X: dislipemias, diabetes y enfermedades cardiovasculares).
La exposición a concentraciones de andrógenos muy altas induce a la aparición de virilización, que incluye clitoromegalia, alopecia parietooccipital, voz grave, hipotrofia mamaria, cambio en la tonalidad de la voz y aumento de la masa muscular.
El hirsutismo es un signo clínico que no solo puede reflejar una enfermedad endocrinológica subyacente, sino que también representa un problema estético de gran trascendencia para las pacientes afectadas.
Bases Fisiológicas de la Producción de Andrógenos
En el estudio del hirsutismo y el hiperandrogenismo, se deben considerar dos determinantes clave: el folículo piloso y el ambiente hormonal.
El Folículo Pilosebáceo
El folículo pilosebáceo es el sistema de anclaje del pelo, determina sus características y controla su crecimiento. En el adulto, se pueden diferenciar tres tipos de folículos: «vellosos» (de profundidad y diámetro reducido), intermedios (de mayor profundidad y con pelo más pigmentado), y terminales (con pelo más grueso y pigmentado, localizados en el cuero cabelludo, las axilas y el pubis en ambos sexos, y en la cara y el tórax de los varones).
El ciclo de crecimiento del pelo presenta tres fases: anágeno (fase de crecimiento activo), catágeno (fase de involución rápida) y telógeno (fase de inactividad).
Producción de Andrógenos en la Mujer
La producción de andrógenos en la mujer tiene lugar en el ovario, en la capa reticular de la suprarrenal y en tejidos no endocrinos. Para expresar su actividad biológica en las células diana, la testosterona precisa su transformación a dihidrotestosterona por la enzima 5-alfa-reductasa. Su producción es 25% suprarrenal, 25% ovárica y 50% periférica.
La androstenediona puede transformarse a testosterona, estrona y a estradiol. Su origen es 50% suprarrenal y 50% ovárico en fase folicular, y 70% ovárico en fase periovulatoria. La deshidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS) son de producción fundamentalmente suprarrenal.
Transporte y Metabolismo de los Andrógenos
El transporte de los andrógenos a través de la circulación tiene lugar en forma de unión reversible a determinadas proteínas plasmáticas (albúmina y globulina transportadora de hormonas sexuales [SHBG]). La concentración plasmática de SHBG, principal determinante de la biodisponibilidad de la testosterona, fluctúa dependiendo de varios factores:
- Aumenta: en situaciones de hiperestrogenismo como la fase lútea, el embarazo o tras la administración exógena de estrógenos, y en dietas ricas en hidratos de carbono.
- Disminuye: con la elevación plasmática de los andrógenos, insulina, prolactina, cortisol, somatotropina (GH), en el hipotiroidismo, en situaciones de hipoestronismo, en la obesidad, tras tratamiento con corticoides, danazol, progestágenos y con el factor de crecimiento semejante a la insulina.
La testosterona circula unida a la SHBG en un 80%, a la albúmina en un 20%, y presenta una fracción libre del 1%. La androstenediona, por otro lado, circula unida a SHBG solamente en un 4%.
Para llevar a cabo su acción en la célula diana, el andrógeno se une a receptores intracitoplasmáticos o nucleares. El metabolismo de los andrógenos tiene lugar en el hígado y se excretan por la orina.
Etiopatogenia del Hiperandrogenismo
Un aumento en la producción de andrógenos en la mujer, una disminución de sus transportadores (fundamentalmente SHBG), una disminución de su metabolismo o una reducción de su excreción pueden dar lugar a un aumento de la concentración de estos, ocasionando clínica ligada al hiperandrogenismo como hirsutismo, acné o seborrea. Según el origen del exceso de secreción, se diferencian:
Hiperandrogenismo Ovárico Funcional
Es el exceso androgénico producido por los ovarios. Su causa más frecuente es el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP), que se caracteriza por signos de hiperandrogenismo como hirsutismo, alteraciones menstruales, anovulación con consiguiente esterilidad, obesidad, elevación de lutropina (LH) sérica y elevación de las concentraciones de andrógenos circulantes (testosterona libre, testosterona total, androstenediona, DHEA y DHEAS), ecoestructura ovárica caracterizada por múltiples folículos antrales de tamaño reducido y resistencia a la insulina e hiperinsulinemia.
Aparte de estos trastornos funcionales, la presencia de un tumor ovárico también puede ser una fuente productora de andrógenos.
Hiperandrogenismo Suprarrenal
Representa entre el 12 y el 42% de los hiperandrogenismos en la mujer. La hiperplasia suprarrenal congénita en su forma de presentación tardía (déficit de 21-hidroxilasa) es su causa más frecuente. Otras alteraciones enzimáticas que desencadenan hiperproducción androgénica son las disfunciones de la 17-alfa-hidroxilasa, la 17-20 liasa o la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Los tumores suprarrenales también pueden ser causa de hiperandrogenismo.
Hiperandrogenismo Insulínico
La resistencia insulínica y la hiperinsulinemia consiguiente conducen a una hiperproducción de andrógenos por el ovario, así como a una reducción de las concentraciones de SHBG. Incluye el síndrome HAIRAN (hiperandrogenismo, resistencia insulínica y acantosis nigricans), la resistencia insulínica tipo A de Kahn y la resistencia insulínica tipo B.
Hiperandrogenismo Gestacional
Es una forma rara, generalmente debida a la presencia de luteomas o quistes tecaluteínicos en el ovario.
Hiperandrogenismo Funcional/Idiopático
Representa entre un 5 y un 15% de los casos de hirsutismo. Engloba los casos no clasificables en los apartados anteriores y en los que no se ha demostrado una hiperproducción de andrógenos por la suprarrenal o el ovario, aunque pruebas de estimulación han demostrado cierto grado de anomalía funcional ovárica o suprarrenal como origen.
También se han descrito casos de pacientes con clínica de hiperandrogenismo y concentraciones de andrógenos circulantes normales. En estas pacientes se ha evidenciado un aumento de la actividad de la enzima 5-alfa-reductasa.
Implicaciones Clínicas del Hiperandrogenismo y su Impacto en la Fertilidad
El hiperandrogenismo es un trastorno endocrino que afecta a muchas mujeres en edad reproductiva y que puede influir directamente en su capacidad para concebir.
Alteraciones del Ciclo Menstrual y de la Fertilidad
Alrededor de un tercio de las pacientes hiperandrogénicas presentarán algún tipo de alteraciones del ciclo menstrual, generalmente secundarias a un estado de anovulación crónica; las afecciones más frecuentes son la oligomenorrea o la amenorrea secundaria.
La oligomenorrea se asocia habitualmente a otras manifestaciones severas del hiperandrogenismo, como el hirsutismo y la obesidad, pero no es imprescindible su presencia para establecer el diagnóstico de sospecha de un hiperandrogenismo ni de un síndrome de los ovarios poliquísticos.
La amenorrea suele presentarse en los estados hiperandrogénicos de origen tumoral, o cuando hay una exposición prolongada a concentraciones elevadas de andrógenos, aunque su existencia no debe excluir la búsqueda de otras causas distintas.
La esterilidad, cuando aparece en pacientes con hiperandrogenismo, está causada secundariamente por la anovulación, aunque muchas de estas pacientes presentan, de forma habitual o episódica, ovulaciones, por lo que pueden conseguir una gestación sin la mediación de tratamientos específicos.
El exceso de andrógenos interfiere directamente en la ovulación, impidiendo la liberación regular del óvulo. Esto genera problemas, ya que, si no hay ovulación, el óvulo no podrá ser fertilizado, complicando el proceso natural de concepción. Por ello, es común que el hiperandrogenismo y el embarazo se estudien conjuntamente, ya que este trastorno puede ser una de las causas subyacentes de infertilidad femenina.
Modificaciones de la Apariencia Externa
Las alteraciones en la piel son las más características y a la vez las más frecuentes de los estados hiperandrogénicos. Los cambios ocurren de una manera secuencial y progresiva. La seborrea se produce inmediatamente después de la elevación de los andrógenos. Consecuentemente, el acné es la primera manifestación cutánea y aparece poco después de la menarquia en las niñas con hiperandrogenismo. El hirsutismo requiere la transformación de vello en pelo terminal, más oscuro, más rígido y más grueso. Este proceso requiere más tiempo y aparece alrededor de los 20 años. Finalmente, la alopecia es poco frecuente antes de los 30 años.
La acantosis nigricans es una lesión hiperpigmentada e hiperqueratósica de la piel, que le da un aspecto aterciopelado, y que aparece en la parte posterior del cuello y en zonas de flexuras, como las axilas. Se suele presentar en pacientes hiperandrogénicas muy obesas y su presencia tiene relación con la resistencia a la insulina y con la diabetes.
Alteraciones Metabólicas
Las pacientes hiperandrogénicas cuando presentan obesidad, más que un aumento generalizado de la grasa, muestran una anomalía en su distribución, que se acumula en la mitad superior del cuerpo. Se trata, pues, de una obesidad androide, troncular o centrípeta.
Implicaciones Sistémicas
La asociación en numerosos casos de hiperandrogenismo con hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, hiperlipoproteinemia, obesidad central e hipertensión arterial induce un importante incremento del riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares secundarias a la aparición frecuente y precoz de arteriosclerosis en estas pacientes.
Diferentes estudios epidemiológicos sugieren que las mujeres con hiperandrogenismo presentan un incremento del riesgo de desarrollar enfermedad endometrial, incluido el adenocarcinoma del endometrio, lo que se explica por la coexistencia de factores de riesgo como la anovulación crónica, el hiperinsulinismo, la obesidad y la hipertensión. También se ha relacionado con un incremento del riesgo de cáncer de mama, aunque sin evidencias consistentes.
Diagnóstico del Hiperandrogenismo
El diagnóstico debe orientarse a descartar procesos con tratamiento específico y, en las restantes pacientes, detectar la fuente de andrógenos y evaluar la intensidad de la clínica.
Anamnesis
Ante una paciente que consulta por presentar uno o varios signos y/o síntomas relacionados con el hiperandrogenismo, es importante recoger los antecedentes personales y la historia menstrual. La anamnesis puede orientar sobre el origen neoplásico del proceso. Así, la existencia de un tumor será poco probable cuando la androgenización fue prepuberal, en ausencia de cambios de la voz, cuando la progresión del cuadro es lenta, con eumenorrea y en ausencia de virilización. También es importante recoger datos sobre la duración del proceso y los intentos terapéuticos ya realizados.
Exploración Física y Ginecológica
El examen ginecológico y somático permitirá excluir signos físicos de síndromes relacionados con los estados hiperandrogénicos, como la acantosis nigricans en el síndrome HAIRAN o la hipertensión, la galactorrea, la obesidad, la debilidad muscular, las estrías rojas y la joroba grasa en el síndrome de Cushing.
Una de las mayores dificultades es la cuantificación objetiva del hirsutismo. Es necesario evaluar la localización, el grado, el momento de inicio y su intensidad y progresión. En los casos que cursan con una virilización, se debe investigar posibles cambios en el tono de la voz, si se presenta calvicie, modificaciones de la libido, presencia de clitoromegalia, cambios en la distribución de la masa muscular y aparición de hipertrofia laríngea.
Puntos clave en el diagnóstico:
- Conocer el momento y la velocidad de instauración del hiperandrogenismo (evolución rápida con eventual virilización alerta sobre un posible origen tumoral).
- Descartar la administración iatrogénica de andrógenos.
- Descartar signos y síntomas asociados a otros síndromes endocrinos: hipotiroidismo, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing.
- Confirmar la presencia de hirsutismo (pelo terminal excesivo en zonas andrógeno-dependientes) y determinar su intensidad (escala semicuantitativa de Ferriman-Gallwey).
- Descartar signos de virilización.
- Descartar tumoraciones abdominales palpables.
Pruebas Complementarias
El diagnóstico de hiperandrogenismo en mujeres se realiza mediante la combinación de la evaluación clínica y pruebas de laboratorio. Entre los procedimientos más comunes se incluyen:
- Análisis de sangre: para medir los niveles de testosterona y otras hormonas relacionadas, incluyendo la androstenediona.
- Evaluación clínica: examen físico que puede detectar signos visibles de exceso de andrógenos, como acné, hirsutismo o alopecia.
- Ecografía pélvica: para examinar la morfología ovárica y detectar posibles quistes relacionados con el síndrome de ovario poliquístico.
Tratamientos y Manejo del Hiperandrogenismo para el Embarazo
Afortunadamente, existen diversas opciones para tratar el hiperandrogenismo en la mujer, especialmente cuando se busca lograr un embarazo. Lo primero que hay que hacer es diagnosticar la causa del hiperandrogenismo, y tratarlo si es posible. En caso de pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico, la causa principal de la esterilidad es una ausencia de ovulación mantenida.
Opciones de Tratamiento
- Tratamientos hormonales: medicamentos como anticonceptivos orales, antiandrógenos o medicamentos para inducir la ovulación (como el citrato de clomifeno) que regulan los niveles hormonales y fomentan la ovulación regular.
- Cambios en el estilo de vida: la pérdida de peso, una dieta equilibrada y el ejercicio físico pueden ayudar a reducir los niveles de andrógenos y mejorar la función ovárica.
- Reproducción asistida: en casos en los que el tratamiento hormonal no es suficiente, técnicas como la fertilización in vitro (FIV) o la inseminación artificial pueden facilitar la consecución del embarazo.
El seguimiento personalizado por parte de especialistas en reproducción asistida es clave para adaptar el tratamiento a las necesidades específicas de cada mujer.
En resumen, el hiperandrogenismo, con la posible elevación de androstenediona, puede ser un obstáculo importante en el camino hacia la maternidad. Sin embargo, con un diagnóstico adecuado y un tratamiento integral, es posible superar estas dificultades y lograr un embarazo saludable.
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