Andrógenos Suprarrenales y Fertilidad

Las hormonas sexuales desempeñan un papel fundamental, casi imprescindible, para el correcto funcionamiento del sistema reproductor. Existen muchos tipos de hormonas que influyen en mayor o menor medida en el proceso reproductivo. Entre ellas, los andrógenos, como la testosterona, la androstenediona o la dehidroepiandrosterona (DHEA), contribuyen al desarrollo de los caracteres sexuales, la producción de gametos y el mantenimiento del deseo sexual.

¿Qué son los Andrógenos?

La testosterona es una hormona esteroidea sexual derivada a partir del colesterol y clasificada en el grupo de los andrógenos. Se considera la hormona androgénica más importante en los hombres, ya que influye en la espermatogénesis, el desarrollo de caracteres sexuales secundarios y la diferenciación sexual en el periodo fetal. La testosterona es la hormona sexual de mayor relevancia en los hombres. Durante las primeras semanas de desarrollo embrionario, la testosterona, junto con la sustancia inhibidora de los conductos de Müller, son las responsables de la diferenciación sexual masculina. Sin embargo, las mujeres también secretan andrógenos desde sus ovarios y las glándulas suprarrenales, aunque en menor proporción en comparación con los hombres. En mujeres sanas, los ovarios y las glándulas suprarrenales producen alrededor del 40 a 50% de la testosterona corporal. En las mujeres, la testosterona también es importante, ya que es el precursor de la síntesis del estradiol (principal hormona sexual femenina).

Niveles y regulación de los andrógenos

Los niveles de testosterona sufren variaciones a lo largo del día, siendo más elevados durante la noche. La mayor parte de testosterona (98%) se encuentra unida a proteínas como la albúmina y la globulina fijadora de las hormonas sexuales (SHBG). La concentración plasmática normal de testosterona total está entre 300-1000 ng/dL en hombres. Los niveles de testosterona pueden sufrir un descenso a lo largo de los años.

Hiperandrogenismo: Exceso de Andrógenos y sus Implicaciones en la Fertilidad

El problema surge cuando los andrógenos se encuentran en el organismo por encima de niveles normales, dando lugar a una alteración conocida como hiperandrogenismo. Este es un trastorno endocrino que afecta a muchas mujeres en edad reproductiva y que puede influir directamente en su capacidad para concebir.

Hiperandrogenismo en mujeres

El hiperandrogenismo se define como un exceso de andrógenos -las hormonas masculinas como la testosterona- en el organismo femenino. Aunque estas hormonas están presentes naturalmente en mujeres, cuando sus niveles aumentan de forma significativa, pueden alterar el equilibrio hormonal necesario para la ovulación y la fertilidad. Cuando la producción de andrógenos en la mujer es demasiado elevada, el ciclo menstrual sufre alteraciones. Si el nivel de andrógenos es alto en la mujer, no se desarrollarán correctamente los folículos ováricos y darán lugar a quistes. Este desequilibrio puede causar ciclos menstruales irregulares o incluso anovulación (ausencia de ovulación), dificultando la concepción. Por ello, es común que el hiperandrogenismo y el embarazo se estudien conjuntamente, ya que este trastorno puede ser una de las causas subyacentes de infertilidad femenina.

Signos y síntomas del hiperandrogenismo en mujeres

Los signos más visibles en las mujeres son:

• Hirsutismo: incremento del vello corporal o facial en zonas típicamente masculinas, como el rostro, el pecho y la espalda.
• Aparición de acné persistente y piel grasosa debido al aumento de la actividad de las glándulas sebáceas.
• Pérdida de cabello con patrón masculino (alopecia androgénica).
• Cambios en el contorno corporal femenino y disminución del tamaño de las mamas.
• Ausencia de periodos menstruales (amenorrea).
• Aumento del tamaño del clítoris.
• Engrosamiento de la voz e incremento en la masa muscular.
• Adelgazamiento y pérdida del cabello en la parte frontal del cuero cabelludo en ambos lados de la cabeza.

A nivel reproductivo, además, puede provocar irregularidades en el ciclo menstrual, con ausencia de ovulación (anovulación) y dificultades para conseguir el embarazo. Un exceso de andrógenos puede interferir en la maduración de los folículos ováricos, impedir la ovulación e, incluso, alterar el ciclo menstrual, reduciendo así las posibilidades de concebir de manera natural. El hiperandrogenismo puede afectar significativamente a la fertilidad femenina.

Causas del hiperandrogenismo en mujeres

Las causas del hiperandrogenismo en mujeres son variadas y, en algunos casos, aún no del todo claras. Las más habituales suelen ser:

• Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP): Es la causa más frecuente de hiperandrogenismo en mujeres en edad fértil. Es un trastorno endocrino que interfiere con la ovulación y eleva los niveles de andrógenos, caracterizada por ovarios con múltiples quistes y desequilibrio hormonal. Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico pueden estar en mayor riesgo de cáncer uterino y pueden reducir sus probabilidades de complicaciones a largo plazo al mantener un peso normal a través de una alimentación saludable y ejercicio regular.
• Trastornos endocrinos: Problemas en las glándulas suprarrenales o pituitaria que aumentan la producción de andrógenos. Esto incluye la hiperplasia suprarrenal congénita, o la presencia de tumores productores de hormonas. La enfermedad de Cushing es un problema con la hipófisis que lleva a que se presenten cantidades excesivas de corticosteroides, lo que puede provocar cambios corporales masculinos en las mujeres. Los tumores en las glándulas suprarrenales o en los ovarios también pueden ocasionar una producción excesiva de andrógenos.
• Medicamentos o factores externos: Algunos fármacos, el uso de esteroides anabolizantes, o factores metabólicos como la resistencia a la insulina y la obesidad pueden desencadenar este desequilibrio, ya que favorecen la producción excesiva de andrógenos.

Hiperandrogenismo en hombres

Por su parte, en los hombres, este exceso de hormonas andrógenas puede alterar la función testicular, afectar la calidad espermática o, incluso, modificar el deseo sexual. En el caso de los hombres, suele deberse principalmente al uso exógeno de testosterona o esteroides anabolizantes, empleados con fines deportivos o estéticos, que elevan artificialmente los niveles hormonales y alteran el equilibrio del eje hormonal. Aunque también pueden encontrarse tumores productores de andrógenos, tanto testiculares como suprarrenales, que generan un aumento brusco de la testosterona. Aunque es menos frecuente, los niveles elevados de estas hormonas pueden afectar la producción de espermatozoides y la función testicular, lo que también compromete la fertilidad.

Diagnóstico del Hiperandrogenismo

El diagnóstico requiere una evaluación completa que incluye historia clínica, exploración física y pruebas hormonales específicas. Desde el punto de vista médico, hay que distinguir entre hiperandrogenismo clínico (cuando existen signos visibles o síntomas característicos) y bioquímico (cuando el exceso hormonal se detecta únicamente en los análisis de laboratorio).

Procedimientos de diagnóstico en mujeres

El diagnóstico de hiperandrogenismo en mujeres se realiza mediante la combinación de la evaluación clínica y pruebas de laboratorio. Entre los procedimientos más comunes se incluyen:

• Análisis de sangre: Para medir los niveles de testosterona y otras hormonas relacionadas.
• Evaluación clínica: Examen físico que puede detectar signos visibles de exceso de andrógenos, como acné, hirsutismo o alopecia.
• Ecografía pélvica: Para examinar la morfología ovárica y detectar posibles quistes relacionados con el síndrome de ovario poliquístico.

Tratamiento del Hiperandrogenismo y su Impacto en la Fertilidad

El tratamiento del hiperandrogenismo depende de la causa subyacente y de las manifestaciones que se produzcan en el cuerpo. Identificar y tratar a tiempo este desequilibrio es esencial para mejorar el pronóstico reproductivo.

Tratamiento en mujeres

En mujeres, los tratamientos suelen centrarse en regular el ciclo menstrual y reducir los efectos del exceso de andrógenos. Cuando existe hiperandrogenismo y no se trata, puede tener un impacto importante en la fertilidad, especialmente en las mujeres.

• Terapia hormonal: El uso de anticonceptivos orales combinados ayuda a regular los niveles hormonales y a reducir los síntomas de hirsutismo y acné.
• Inductores de la ovulación: Como el citrato de clomifeno o gonadotropinas, en caso de infertilidad asociada, regulan los niveles hormonales y fomentan la ovulación regular.
• Antiandrógenos: Fármacos como la espironolactona o la flutamida bloquean los efectos de los andrógenos en los tejidos.
• Mejorar el estilo de vida: La pérdida de peso, el ejercicio regular y una dieta equilibrada pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir la producción de andrógenos.
• Reproducción asistida: En casos en los que el tratamiento hormonal no es suficiente, técnicas como la fertilización in vitro (FIV) o la inseminación artificial pueden facilitar la consecución del embarazo.
• Cirugía: En algunos casos, es posible que se necesite una cirugía para extirpar un tumor ovárico o suprarrenal. El éxito del tratamiento depende de la causa de la excesiva producción de andrógenos. Si la afección es causada por un tumor ovárico, la cirugía para extirparlo puede corregir el problema.

Tratamiento en hombres: Caso de Hiperplasia Suprarrenal Congénita

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) por déficit de 21-hidroxilasa en el varón se asocia a fertilidad normal, o infertilidad debida a hipogonadismo hipogonadotropo (HH) o a daño gonadal por restos adrenales intratesticulares. Se presentó el caso de un varón de 29 años con azoospermia, sin antecedentes familiares ni personales de importancia. El examen físico fue normal, talla 1,50 m. Volumen testicular de 10 ml (VN= 15-25 ml). Los resultados de laboratorio mostraron testosterona normal, FSH y LH en límite normal bajo, lo que excluyó HH, ya que para diagnosticarlo se exige, según algoritmo, testosterona baja y gonadotropinas inadecuadamente normales o bajas. Sospechándose azoospermia obstructiva o detención de la espermatogénesis, se realizó biopsia testicular informada como compatible con HH. Reevaluado el caso, se sospechó déficit de la 21-hidroxilasa, forma virilizante simple, comprobada por 17-hidroxiprogesterona muy elevada basal y post-estímulo con ACTH rápido. El citrato de clomifeno no aumentó testosterona ni gonadotropinas. La ecotomografía testicular descartó nódulos suprarrenales. La terapia con betametasona logró desarrollo testicular, normalización del espermiograma, descenso de 17-hidroxiprogesterona y testosterona, con alza posterior de esta última. En azoospermia debida a HH secundario a HSC, la testosterona de origen suprarrenal dificulta el diagnóstico de laboratorio de HH. El glucocorticoide, normalizando la función gonadal, indica que la HSC es una causa endocrina tratable de infertilidad masculina.

Investigación sobre Andrógenos en el Tratamiento de la Infertilidad Femenina

Durante los últimos 20 años, se ha investigado ampliamente el papel de los andrógenos en el tratamiento de mujeres infértiles. Aunque los niveles de testosterona son mucho más bajos en las mujeres que en los hombres, esta hormona desempeña un papel crucial en ambos sexos. Algunos estudios iniciales sugerían que la administración de testosterona podría tener efectos beneficiosos en el desarrollo de los folículos y la acción de la hormona folículoestimulante (FSH), por lo que se ha utilizado en la reproducción asistida para mejorar la respuesta en mujeres con baja reserva ovárica. Sin embargo, la falta de evidencia sólida sobre su eficacia, así como la falta de acuerdo en cuanto a la dosis y la duración del tratamiento, han limitado su uso.

No obstante, un 25% de los especialistas siguen recomendando el uso de andrógenos a algunas pacientes que ofrecen una baja respuesta a la estimulación ovárica (en concreto DHEA, un tipo de pre-andrógeno). Por ello, un grupo de investigadores de diversos países europeos, liderado por el Dr. Nikolaos Polyzos, Jefe del Servicio de Medicina de la Reproducción y Director Científico de Dexeus Mujer, Departamento de Obstetricia, Ginecología y Reproducción del Hospital Universitario Dexeus, ha realizado un estudio (conocido como The T-TRANSPORT) sobre una amplia muestra de pacientes de reproducción que presentan una baja respuesta a los tratamientos de estimulación ovárica, con el fin de comprobar sus efectos. Se trata del primer ensayo multinacional y multicéntrico que aborda este tema, iniciado en 2015 y en fase III.

Resultados del estudio T-TRANSPORT

Las pacientes se dividieron en dos grupos de forma aleatoria: a un grupo se le administró 5,5 mg de testosterona al día en forma de gel a través de la piel (vía transdérmica) durante dos meses antes de iniciar el tratamiento de estimulación ovárica para llevar a cabo una Fecundación in vitro (FIV/ICSI). El otro recibió un placebo, también vía transdérmica, durante el mismo periodo. Los resultados presentados en la ESHRE muestran que la respuesta al tratamiento de estimulación ovárica fue similar en ambos grupos de pacientes, tanto en términos de ovocitos recuperados como de embriones obtenidos. Las tasas de embarazo clínico también fueron comparables entre los grupos: 17,42 por ciento en el grupo que recibió un placebo (grupo A) frente al 16,30 por ciento en el grupo al que se administró el gel de testosterona (grupo B).

En cuanto a los posibles efectos secundarios androgénicos tras finalizar el tratamiento, en ningún caso se observaron efectos adversos graves que obligaran a interrumpirlo. También se observó una mayor presencia de acné: un 21 por ciento de las pacientes tratadas con testosterona frente a un 15 por ciento de las que recibieron el placebo. Asimismo, se notificaron algunos casos, aunque muy pocos, de alopecia y de un tono de voz algo más grave.

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