Alfa-fetoproteína (AFP): Una Visión Detallada

¿Qué es la Alfa-fetoproteína (AFP)?

La alfa-fetoproteína (AFP) es una proteína sintetizada principalmente por el hígado y el saco vitelino de un feto en desarrollo durante el embarazo. Es una glicoproteína que ha sido considerada un marcador oncofetal. Fue descubierta por Abelev en 1963 y se produce en el humano durante el desarrollo fetal en el hígado fetal y el saco vitelino. El hígado se convierte en la principal fuente de AFP a medida que el saco vitelino degenera en el segundo trimestre.

Las concentraciones de AFP son muy altas en el suero del feto (1-10 mg/ml) y durante el segundo trimestre del embarazo alcanzan en promedio los 30 mg/ml. La AFP tiene afinidad por el oxígeno y desempeña un papel importante en su transporte, reemplazando la función de la hemoglobina fetal. Posteriormente, es secretada a la circulación fetal y, finalmente, se localiza en el líquido amniótico en concentraciones de entre 7 y 20 µg/ml durante las semanas 14 y 16 del embarazo.

La síntesis de AFP disminuye gradualmente y desaparece de 6 a 12 meses después del nacimiento, cuando se inicia una mayor síntesis de albúmina sérica. En el adulto, esta proteína probablemente no tenga ninguna función normal.

Estructura y Propiedades Moleculares

El gen de la AFP se localiza en el cromosoma 4 en la región 4q11-q22. Es una proteína de 69 a 70 kDa, que consiste en una cadena polipeptídica de 590 residuos de aminoácidos y un contenido de carbohidratos de entre 3.0 a 5.0%. La vida media de esta proteína es de 5 a 7 días. La AFP es miembro de una familia multigénica con gran homología con la albúmina, incluida una masa molecular similar que varía entre 65 a 70 kDa. Esta familia consiste en cuatro miembros: la albúmina, la proteína de unión a la vitamina D, la proteína α-albúmina y la AFP. Esta familia se caracteriza por presentar residuos de cisteína que se pliegan y se unen por puentes disulfuro, lo que da como resultado tres dominios.

En la AFP existen 15 puentes disulfuro que generan una estructura plegable de tres dominios de repetición y un sitio de N-glicosilación. En comparación con la albúmina humana, hay un 39% de conservación de la estructura primaria, siendo la similitud sobresaliente en el dominio 3 y la más baja en el dominio 1. Dentro de esta familia, únicamente la AFP y la proteína de unión a la vitamina D están glicosiladas.

Aunque la AFP y la albúmina humanas son similares en estructura general, la AFP contiene carbohidratos y posee una bisagra que une a los dominios 2 y 3, lo que le confiere cierta plasticidad y facilita la interacción con otras moléculas. La unión con diversos ligandos depende del bajo grado de dispersión electrónica, ausente en la albúmina y, a diferencia de esta última, la AFP no posee sulfhidrilos libres.

La AFP durante el Embarazo

Una prueba de sangre que mide los niveles de alfafetoproteína en la sangre de una mujer embarazada se utiliza para revisar el riesgo de su bebé de tener ciertos defectos congénitos y problemas genéticos. En general, algo de AFP pasa del bebé al torrente sanguíneo de la madre, pero ciertas afecciones médicas pueden hacer que el cuerpo del bebé libere más o menos AFP de lo normal, lo que resultará en niveles de AFP sanguíneos de la madre más altos o más bajos de lo habitual.

Esta prueba se hace como parte de una serie de exámenes más grande llamada prueba de detección cuádruple y normalmente se ofrece entre la semana 15 y 20 del embarazo. Se ha identificado que la variación en el contenido y en las características estructurales de esta proteína en el recién nacido puede ser de utilidad para la detección de anomalías y malformaciones fetales, incluyendo:

• Síndrome de Down: un trastorno genético que altera la forma en que se desarrolla el cuerpo y el cerebro del bebé.
• Síndrome de Edwards (trisomía 18): una afección genética poco común que causa una forma anormal de la cabeza y muchos defectos en los órganos.
• Defecto del tubo neural abierto: como la espina bífida (los huesos de la columna vertebral no cierran alrededor de la médula espinal) y la anencefalia (la mayor parte del cerebro y el cráneo del bebé no se desarrollan).
• Tumores del saco vitelino.

Los resultados anormales de AFP no siempre significan que el bebé tenga un mayor riesgo de un problema grave. Una fecha de parto incorrecta puede influir en los niveles de AFP, ya que estos suben y bajan en momentos determinados durante el embarazo a medida que el bebé se desarrolla. Si los resultados no son normales, es probable que se necesiten más pruebas para encontrar la causa.

La AFP como Marcador Tumoral en Adultos

En las personas que no están embarazadas, la AFP se mide principalmente como marcador tumoral. Los marcadores tumorales son sustancias que suelen producir las células cancerosas o las células normales en respuesta al cáncer. Esta prueba puede usarse para el diagnóstico o seguimiento del cáncer hepático, testicular u ovárico.

Las lesiones hepáticas y ciertos tumores pueden ocasionar aumentos significativos de las concentraciones de AFP. En muchos casos de carcinoma hepatocelular (CHC) y de hepatoblastoma (un tipo de cáncer de hígado que se presenta en los niños) se detectan concentraciones elevadas de AFP, al igual que en personas con cáncer testicular u ovárico. También se observan concentraciones elevadas de AFP en otros cánceres, como los de estómago, colon, pulmón, mama y linfoma, aunque raramente se solicita en estos casos.

Además de los tumores, las concentraciones de AFP pueden estar elevadas en enfermedades crónicas del hígado, como la hepatitis crónica y la cirrosis hepática, debido a la regeneración de los hepatocitos. Por ello, una prueba de marcador tumoral AFP no puede usarse por sí sola para detectar o diagnosticar el cáncer, ya que otras afecciones pueden aumentar los niveles de AFP. De hecho, algunas personas con cáncer de hígado, ovario o testículo tienen niveles normales de AFP. Por todas estas razones, la AFP no debe utilizarse para el cribado del cáncer en la población general.

Utilidad en el Seguimiento del Cáncer

Cuando se diagnostica un CHC u otra forma de cáncer productor de AFP, la AFP puede solicitarse periódicamente para evaluar la respuesta al tratamiento y detectar una posible recurrencia del cáncer. En ciertos casos, los resultados de una prueba de marcador tumoral AFP pueden usarse para guiar las opciones de tratamiento para tipos específicos de cáncer.

La prueba también se puede usar para monitorear la salud de personas que tienen hepatitis crónica o cirrosis de hígado, ya que estas condiciones aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de hígado. Un nivel muy alto de AFP o un aumento repentino puede ser un signo temprano de CHC, aunque la mayoría de los expertos médicos no recomiendan medir los niveles de AFP para detectar cáncer en estas enfermedades de forma rutinaria.

Tipos de Análisis de AFP

Existen distintas variantes de la AFP:

• AFP total: Es la prueba estándar y más utilizada, que detecta todas las posibles variantes de la AFP en la sangre.
• AFP-L3%: Esta prueba permite comparar la cantidad de una variante específica, la AFP-L3, en relación con la AFP total. Un aumento del porcentaje de L3 se asocia a un aumento del riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular y a un peor pronóstico, ya que los tumores asociados a L3 suelen ser más agresivos. En Japón, el uso de AFP total junto con el de AFP-L3 está bastante extendido, aunque en Europa puede solicitarse en algunos casos. Si se tiene una concentración baja de AFP total, la AFP-L3 puede estar más aumentada en los casos de CHC que en las enfermedades hepáticas benignas.

De acuerdo a sus características de glicosilación y su reconocimiento por lectinas, se han identificado tres variantes principales de AFP o glicoformas: AFP-1, AFP-2 y AFP-3. La AFP-1 se presenta en hepatitis crónica y cirrosis, constituyendo una fracción grande en el total de AFP en enfermedades hepáticas no malignas. La AFP-2 deriva de los tumores de saco vitelino. La AFP-3 es un marcador tumoral en hepatoma celular y se caracteriza por tener un residuo adicional de α1-6 fucosa, que parece ser una modificación característica de las células cancerosas. Se ha encontrado que la AFP-3 puede detectarse en el suero de aproximadamente el 35% de los pacientes con hepatoma celular en tumores de menos de 2 cm, sugiriendo su potencial para detectar el crecimiento y metástasis a distancia de los hepatomas.

Procedimiento del Análisis de AFP

Se necesita una muestra de sangre para realizar el examen. La mayoría de las veces, la sangre típicamente se extrae de una vena localizada en la parte interna del codo o el dorso de la mano con una aguja pequeña. No se necesita tomar medidas especiales para prepararse para esta prueba.

Cuando se introduce la aguja, se puede sentir un ligero dolor o picazón. También se puede experimentar algo de sensación pulsátil en el sitio después de que se extrae la sangre. Los riesgos de un análisis de sangre son mínimos.

Interpretación de los Resultados de AFP

Los valores normales en hombres o mujeres no embarazadas son de 0.7 a 9.3 ng/mL (0.7 a 9.3 µg/L). Estos rangos pueden variar ligeramente entre diferentes laboratorios, y algunos laboratorios utilizan diferentes mediciones o analizan muestras distintas. Es importante hablar con el proveedor de atención médica acerca del significado de los resultados específicos del examen.

Niveles Elevados de AFP

Las concentraciones elevadas de AFP pueden significar que existe un cáncer, ya sea hepático, testicular u ovárico. Sin embargo, no todos los tumores de hígado, ovario o testículos producen cantidades significativas de AFP. También se observan concentraciones elevadas de AFP en otras enfermedades como la hepatitis crónica o la cirrosis hepática. Es crucial recordar que la AFP no es una prueba diagnóstica por sí sola, sino un indicador, y debe utilizarse junto con la historia clínica, una correcta exploración física, pruebas de imagen y una evaluación histopatológica (biopsia).

En las personas con enfermedad hepática crónica, el hecho de que las concentraciones de AFP vayan aumentando a lo largo del tiempo supone un mayor riesgo de desarrollar un cáncer de hígado. Si están aumentadas las concentraciones, tanto de AFP total como de AFP-L3%, el riesgo de tener o de desarrollar un CHC es elevado. Un incremento marcado de la concentración de AFP reviste mayor relevancia que el valor numérico del resultado obtenido en estos casos.

Niveles Normales de AFP

Un nivel normal de AFP significa que es menos probable que se tenga un cáncer que cause niveles altos de AFP. Sin embargo, no excluye la presencia de cáncer, ya que no todos los cánceres producen AFP. Es posible tener cáncer a pesar de que las concentraciones de AFP sean normales.

Cambios en los Niveles de AFP durante el Seguimiento

• Una disminución de la concentración en la sangre indica una buena respuesta al tratamiento.
• Si las concentraciones después del tratamiento no disminuyen de manera significativa (normalmente hasta rangos normales o próximos a la normalidad), es posible que no se hayan conseguido eliminar todas las células cancerosas.
• Si las concentraciones de AFP empiezan a aumentar, es probable que nos encontremos ante una recurrencia del cáncer. No obstante, al interpretar estos resultados, debe tenerse en cuenta que la AFP puede aumentar a consecuencia de hepatitis o de cirrosis.

Carcinoma Hepatocelular (CHC) y la AFP

El CHC es una de las neoplasias más incidentes y letales en todo el mundo y constituye la principal causa de muerte en pacientes afectados de cirrosis hepática. Existen diferentes opciones terapéuticas con capacidad curativa, pero solo son aplicables cuando se diagnostica la enfermedad en un estadio inicial.

Factores de Riesgo para el CHC

Este cáncer suele afectar a personas con cirrosis hepática, que consiste en la formación de cicatrices crónicas en el hígado. Las causas comunes de la cirrosis incluyen:

• Infección por virus como el de la hepatitis B o la hepatitis C.
• Alcoholismo.
• Algunas enfermedades hereditarias, como la hemocromatosis.
• Esteatohepatitis no alcohólica, que consiste en el depósito de grasa en el hígado combinado con inflamación y lesión hepática.

Utilidad de la AFP en el Cribado y Diagnóstico del CHC

Durante muchos años, la AFP fue una herramienta fundamental para el cribado y el diagnóstico del CHC. Sin embargo, ha demostrado una baja sensibilidad y especificidad para el diagnóstico del CHC, especialmente en estadios iniciales. Una gran proporción de pacientes con CHC en estadio inicial presentan niveles de AFP normales. Además, los niveles de AFP pueden elevarse en pacientes con hepatitis víricas en ausencia de CHC. Por estas razones, las principales guías científicas desaconsejan su uso como herramienta única de cribado y diagnóstico.

Valor Pronóstico de la AFP en CHC

A pesar de sus limitaciones diagnósticas, la AFP ha demostrado en innumerables estudios una gran capacidad pronóstica en CHC. Se asocian niveles elevados de AFP con un riesgo elevado de recidiva/progresión tumoral y peor supervivencia en los diferentes estadios de la enfermedad. La AFP se incorpora como una de las variables con capacidad pronóstica en sistemas de estadificación como CLIP o GETCH.

El uso de AFP como factor pronóstico ha sido extensamente evaluado en pacientes candidatos a trasplante hepático. Niveles elevados de AFP se asocian con un mayor riesgo de progresión durante el tiempo de espera, recurrencia tumoral postrasplante y menor supervivencia. No obstante, no existe consenso sobre la utilidad de este marcador en el proceso de decisión clínica para el trasplante.

En otros escenarios terapéuticos, como pacientes en estadio inicial tratados con resección quirúrgica o ablación, o en pacientes con CHC avanzado tratados con agentes sistémicos, la AFP también ha demostrado valor pronóstico.

Otros Marcadores Tumorales en CHC

Además de la AFP, otros marcadores tumorales han sido evaluados para el diagnóstico y pronóstico del CHC:

• Des-gamma-carboxiprotrombina (DCP), también conocida como proteína inducida por ausencia de la vitamina K tipo 2 (PIVKA-II). Valores elevados de DCP predicen una mayor incidencia de recurrencia y peor supervivencia en pacientes con CHC.
• Ratio de AFP glucosilada (fracción L3 de la AFP).
• Otros marcadores prometedores incluyen α-fucosidasa, osteopontina, glipican 3, Golgi protein-73 (GP73) o Dickkopf-1 (DKK1). El DKK1 ha demostrado una sensibilidad y especificidad aproximada del 70% y 90% respectivamente, incluso en pacientes con CHC inicial o con niveles de AFP negativos.

Evaluación de la Respuesta Terapéutica

El papel de los marcadores tumorales, incluyendo la AFP, en la evaluación de la respuesta terapéutica es un área de interés. Aunque se han realizado estudios sobre la utilidad de la AFP en pacientes tratados con tratamientos locorregionales y con agentes sistémicos como sorafenib, estos estudios presentan limitaciones y, por el momento, estos marcadores no se pueden utilizar en la práctica clínica para la toma de decisiones definitivas.

Perspectivas Futuras en Biomarcadores para CHC

Existe un gran interés en el desarrollo de biomarcadores diferentes a los clásicos productos proteicos séricos. En los últimos años, se han publicado múltiples estudios que describen el papel de:

• Micro-RNA (miRNA): Pequeños fragmentos no codificantes de RNA que controlan negativamente la expresión génica. Su evaluación como potenciales biomarcadores abarca el cribado, diagnóstico precoz, evaluación pronóstica e incluso el desarrollo de clasificaciones moleculares y la respuesta terapéutica.
• DNA libre circulante: Detección de fragmentos de ADN tumoral en la sangre.
• Células tumorales circulantes (CTC): Células cancerosas que se desprenden del tumor y circulan en el torrente sanguíneo.

Estos nuevos biomarcadores podrían constituir herramientas diagnósticas, pronósticas y de evaluación de respuesta terapéutica muy útiles en el CHC, lo que se ha bautizado como "biopsia líquida". Esta aproximación no solo evita los riesgos inherentes asociados a la obtención de una biopsia percutánea, sino que además permitiría obtener múltiples muestras a lo largo del seguimiento, facilitando la monitorización de la respuesta terapéutica y la evaluación precisa del pronóstico de los pacientes de forma individualizada.

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