Dosis de Ácido Valproico en Pediatría y Guías Clínicas

El ácido valproico, un fármaco antiepiléptico, es ampliamente utilizado en el manejo de diversas formas de epilepsia. Sin embargo, su administración, especialmente en la población pediátrica, requiere un conocimiento profundo de su farmacocinética, dosificación, riesgos asociados y pautas clínicas para garantizar un tratamiento seguro y eficaz.

Introducción al Ácido Valproico

Indicaciones Terapéuticas

El ácido valproico es un antiepiléptico indicado para diversas formas de epilepsia, incluyendo las epilepsias generalizadas primarias (convulsivas, no convulsivas o ausencias y mioclónicas) y las epilepsias parciales, tanto con sintomatología elemental (incluyendo las formas Bravais-Jacksonianas) como compleja, así como las parciales secundariamente generalizadas. Además, la forma de liberación prolongada está específicamente indicada para ciertos tratamientos.

Mecanismo de Acción

El ácido valproico actúa sobre el sistema nervioso central, elevando las concentraciones de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el cerebro, un neurotransmisor inhibitorio. Su efecto terapéutico máximo generalmente se observa después de 1 a 2 semanas de inicio del tratamiento.

Farmacocinética y Farmacodinamia

Absorción y Distribución

Administrado por vía oral o intravenosa, el ácido valproico es absorbido rápidamente y casi por completo, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) en 1 a 4 horas. Aunque los alimentos pueden retrasar la absorción oral, no la reducen. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 80-95%. El ácido valproico se encuentra presente en la saliva y la leche materna, y cruza fácilmente la barrera placentaria.

Metabolismo y Eliminación

Es metabolizado extensamente en el hígado a través de procesos como la beta-oxidación y la glucuronación, siendo eliminado mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos inactivos. Una pequeña proporción se elimina en las heces y en el aire exhalado. Los pacientes geriátricos tienden a presentar mayores concentraciones de ácido valproico libre y aclaramientos intrínsecos más bajos, lo que indica una reducción de la capacidad para metabolizar el valproato y una disminución de la albúmina sérica.

Rango Terapéutico

Las concentraciones séricas terapéuticas de valproato suelen oscilar entre 50 y 100 µg/ml, aunque la variabilidad interindividual es muy grande. Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos para optimizar la dosificación.

Dosificación en Pediatría

Pautas Generales de Inicio

En pacientes que inician tratamiento sin otra medicación antiepiléptica previa, la dosis total diaria deberá obtenerse gradualmente. La dosis inicial se incrementará cada 4-7 días hasta alcanzar la posología óptima. Si se trata de pacientes en tratamiento con otros antiepilépticos, el valproico debe introducirse progresivamente durante 2-8 semanas, disminuyendo al mismo tiempo en 1/3 o 1/4 la dosis del antiepiléptico en uso, especialmente en casos de fenobarbital o fenitoína.

Para las formas de liberación prolongada ("crono"), la administración puede ser única diaria en caso de epilepsias controladas con 20-30 mg/kg. En pacientes no sometidos a otro tratamiento antiepiléptico previo, la dosis total diaria se establecerá progresivamente, incrementando la dosis inicial cada 2-3 días hasta la posología óptima en el plazo de una semana.

Dosis Específicas por Edad

• Niños de 2 a 11 años: Se recomienda empezar con 10 a 15 mg/kg una vez al día o 5 a 7,5 mg/kg dos veces al día. La dosis diaria puede aumentarse en incrementos de 5 a 10 mg/kg cada semana, hasta alcanzar 12,5 a 15 mg/kg dos veces al día, si fuera necesario.
• Niños de 12 años y más y adolescentes: La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día. Se puede empezar con 500 a 600 mg una vez al día, aumentando la dosis diaria en incrementos de 200 mg cada 3 días, hasta 500 mg a 1 g dos veces al día si es necesario. La dosis de mantenimiento suele ser de 20-30 mg/kg/día, pero debe ajustarse individualmente hasta conseguir un control de las convulsiones o hasta la aparición de reacciones adversas.

En los niños, la dosis inicial recomendada es de 10-15 mg/kg/día, dividida en 2 o 3 administraciones, incrementándose progresivamente. En niños menores de 10 años, la seguridad y eficacia del ácido valproico pueden ser limitadas. Se aconseja iniciar con dosis más bajas e incrementarlas con cautela. En caso de emergencia, se ha utilizado una dosis de 20 mg/kg/dosis en un enema rectal.

Consideraciones en la Administración

La forma granulada de liberación prolongada debe tragarse con líquido (p. ej. agua) o mezclarse con alimento blando (como yogur o pudín), siendo recomendable en pacientes con dificultad de deglución, como los niños.

La presentación inyectable debe reservarse para pacientes inconscientes o situaciones en las que la administración oral no es posible temporalmente, reemplazándose por la vía oral tan pronto como sea posible. La solución reconstituida para perfusión con valproato debe utilizarse en las 24 horas siguientes tras la reconstitución.

Contraindicaciones y Precauciones

Contraindicaciones Absolutas

El ácido valproico está contraindicado en casos de hipersensibilidad al principio activo, hepatitis aguda o crónica, antecedente personal o familiar de hepatitis grave (especialmente medicamentosa), porfiria hepática, hepatopatía previa o actual y/o disfunción grave del hígado o páncreas, trastornos del metabolismo de aminoácidos ramificados o del ciclo de la urea. También está contraindicado en trastornos mitocondriales conocidos provocados por mutaciones en el gen nuclear que codifica la enzima mitocondrial polimerasa gamma, como el síndrome de Alpers-Huttenlocher, y en niños menores de 2 años en los que se sospecha dicho trastorno.

Riesgos Hepáticos y Pancreáticos

Se ha comunicado insuficiencia hepática grave, con un riesgo máximo en lactantes y niños menores de 3 años, especialmente aquellos con lesión cerebral, retraso psíquico o enfermedad metabólica o degenerativa genética. En esta población, las lesiones hepáticas o pancreáticas letales han ocurrido principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Por ello, en niños menores de 3 años, se recomienda utilizar el ácido valproico en monoterapia y evitar el uso concomitante con salicilatos debido al riesgo de toxicidad hepática.

En caso de sospecha o aparición de pancreatitis, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Trastornos Mitocondriales

En pacientes en los que se sospecha o que presentan enfermedad mitocondrial (la cual puede desencadenar o empeorar los signos clínicos de enfermedades mitocondriales subyacentes causadas por mutaciones del ADN mitocondrial, así como del gen nuclear que codifica la polimerasa gamma), deben realizarse pruebas de mutaciones de la polimerasa gamma según la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de dichos trastornos.

Implicaciones en Mujeres en Edad Fértil y Embarazo

El ácido valproico no debe utilizarse en niñas, en mujeres adolescentes, en mujeres en edad fértil y en mujeres embarazadas, a menos que otros tratamientos no sean eficaces o no se toleren. Esta es una restricción crítica debido al riesgo teratogénico (categoría D de la FDA) y a las alteraciones en el desarrollo físico y neurodesarrollo de los niños expuestos intraútero.

Los estudios han demostrado que el uso de valproato durante el embarazo puede causar defectos del tubo neural (p. ej., espina bífida) con un riesgo absoluto del 1-2% entre los días 17 y 30 después de la fertilización, además de otras anomalías congénitas (defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares). Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento, preferiblemente no hormonal. En mujeres que planean quedarse embarazadas, se deben hacer todos los esfuerzos para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción. Se recomienda especialmente un suplemento de ácido fólico (5 mg al día) durante el primer trimestre del embarazo si el tratamiento con valproato es imprescindible.

Otras Precauciones Importantes

• Insuficiencia renal: Se debe valorar el beneficio-riesgo en pacientes con insuficiencia renal.
• Lupus eritematoso sistémico: Valorar beneficio-riesgo.
• Deficiencia enzimática del ciclo de la urea: Ante su sospecha, deben realizarse exámenes metabólicos.
• Peso: Es posible la ganancia de peso al inicio del tratamiento.
• Ideación suicida: Vigilar la aparición de signos de ideación y comportamiento suicida.
• Alcohol: No ingerir alcohol durante el tratamiento.
• Capacidad de conducción: Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos debido a la somnolencia y mareos que puede producir.

Reacciones Adversas

Los efectos adversos suelen ser una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al aparato digestivo. Las reacciones adversas se deben ajustar de forma individualizada, incrementando poco a poco las dosis. En caso de una excesiva somnolencia o síntomas de toxicidad, se deberá discontinuar el fármaco.

Efectos Gastrointestinales

Pueden incluir náuseas, dolor abdominal, diarrea, constipación, vómitos, y pérdida o aumento del apetito. Administrar las tomas con alimentos puede mejorar la tolerancia digestiva. Un dolor abdominal más grave podría indicar una pancreatitis, situación en la cual el fármaco debe ser discontinuado.

Hematológicos y Hepáticos

Se han reportado anemia, trombocitopenia, aumento del tiempo de sangrado, petequias y cardenales. A nivel hepático, se puede observar aumento de las enzimas hepáticas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina y gamma glutamiltransferasa (GGT). La lesión hepática, que puede ser letal, es un riesgo conocido, especialmente en niños pequeños. La hiperamonemia es un efecto adverso grave, y si se experimenta ictericia o hiperamonemia, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Neurológicos y Psiquiátricos

Pueden presentarse temblor, trastornos extrapiramidales, estupor, somnolencia, convulsiones, fallo de memoria, cefalea, nistagmo, mareo, sordera, estado de confusión, agresividad, agitación y trastornos de la atención. En raras ocasiones, se ha reportado encefalopatía hiperamonémica.

Otros Efectos Adversos

Otros efectos incluyen hipersensibilidad, alopecia (transitoria y relacionada con la dosis), hiponatremia, hemorragia, dismenorrea, aumento de peso e hirsutismo. Raramente, se han dado reacciones de hipersensibilidad graves, como los síndromes de Stevens-Johnson, Lyell y DRESS. El valproico puede producir hiperglucemia y afectar la función tiroidea.

Interacciones Farmacológicas

El ácido valproico se metaboliza a nivel hepático y puede interaccionar con el metabolismo de otros fármacos, actuando como inhibidor.

Con Otros Antiepilépticos

• Carbamazepina: Se pueden reducir los niveles plasmáticos de ácido valproico, disminuyendo su eficacia. A su vez, el ácido valproico puede aumentar el nivel del metabolito activo de la carbamazepina, requiriendo un ajuste de dosis de ambos fármacos.
• Fenobarbital y Primidona: El ácido valproico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, potenciando su toxicidad.
• Fenitoína: El valproato puede desplazar a la fenitoína de las proteínas a las que se une e inhibir su metabolismo, lo que puede aumentar los efectos tóxicos de la fenitoína. La coadministración debe realizarse con cuidado.
• Lamotrigina: La coadministración de ácido valproico y lamotrigina conlleva interacciones farmacocinéticas que pueden aumentar los niveles de lamotrigina, incrementando el riesgo de reacciones cutáneas graves.
• Etosuximida: Puede haber un aumento de los niveles plasmáticos de etosuximida con potenciación de su toxicidad.
• Topiramato y Felbamato: Pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del ácido valproico, aunque de modo variable.
• Oxcarbazepina: Se ha registrado una interacción con el metabolito activo de la oxcarbazepina.

Con Otros Fármacos

• Antagonistas del calcio (nimodipina), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, clomipramina, nortriptilina), antivirales (zidovudina), clozapina: El ácido valproico puede interaccionar con estos fármacos, alterando sus niveles plasmáticos o potenciando sus efectos.
• Propofol: El ácido valproico puede aumentar la exposición al propofol, por lo que se debe reducir la dosis de este último.
• Depresores del sistema nervioso central: El uso concomitante con fármacos que contienen alcohol, benzodiazepinas, analgésicos opioides, antipsicóticos, antihistamínicos de primera generación (hidroxicina, prometazina) y antidepresivos puede ocasionar efectos aditivos de depresión del sistema nervioso central.
• Fármacos trombolíticos: Se debe tener precaución en pacientes tratados con fármacos trombolíticos debido al riesgo de aumento del tiempo de sangrado.

Monitorización y Manejo

Pruebas de Función Hepática y Hematológicas

Es fundamental evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y monitorizarla periódicamente, especialmente durante los primeros 6 meses. Del mismo modo, deben realizarse pruebas hematológicas antes de iniciar el tratamiento, previo a cualquier intervención quirúrgica y en caso de hematomas o hemorragias espontáneas.

Manejo de la Suspensión del Tratamiento

La interrupción de forma brusca de tratamientos prolongados con ácido valproico debe evitarse, ya que puede precipitar crisis convulsivas. Los cambios de tratamiento o la interrupción deben realizarse de forma gradual y bajo supervisión médica. En caso de embarazo durante el tratamiento, se considerará cambiar a un fármaco más seguro (p. ej., levetiracetam) siempre que sea posible.

Uso en Poblaciones Especiales

Niños Menores de 3 años

Los niños menores de 2 años con epilepsia severa, especialmente si está asociada a lesiones cerebrales, retraso psíquico y/o una enfermedad metabólica o degenerativa de origen genético, presentan un riesgo incrementado de desarrollar hepatotoxicidad fatal. Este riesgo disminuye con la edad. En niños menores de 3 años, el ácido valproico debe utilizarse con suma precaución y en monoterapia, evaluando cuidadosamente el cociente riesgo-beneficio de esta terapia.

Lactancia Materna

El ácido valproico y su sal, valproato sódico, se excretan con la leche materna en bajas concentraciones (de un 1-10% las plasmáticas maternas). No se han registrado efectos adversos en el lactante. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de ácido valproico compatible con la lactancia materna, aunque se recomienda un control clínico del lactante.

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