La mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, es el modelo experimental por excelencia para el estudio de los procesos de desarrollo debido a su rápido ciclo de vida, facilidad de manipulación genética y la conservación evolutiva de sus mecanismos de desarrollo. Es notable que humanos y moscas compartimos aproximadamente un 70% de nuestros genes, y cerca del 75% de los genes humanos vinculados a enfermedades tienen un homólogo en Drosophila, lo que subraya su relevancia en la investigación biomédica.
El estudio del desarrollo embrionario de Drosophila ha sido fundamental para comprender cómo se establecen el plan corporal y la identidad de los segmentos. Calvin Bridges, uno de los estudiantes de Thomas H. Morgan, observó en 1915 una mutante de Drosophila melanogaster conocida como bithorax, donde los halterios (estructuras necesarias para la estabilización del vuelo) estaban transformados en alas. Este tipo de malformación se denominó mutación homeótica, implicando una sustitución del patrón de una región del genoma, haciéndola similar a otra. Estas mutaciones revelaron la existencia de genes capaces de controlar las diferentes regiones del genoma que determinan las estructuras de un organismo, produciendo considerables transformaciones anatómicas, como la formación de alas en lugar de halterios o de patas en lugar de antenas. El estudio de las transformaciones homeóticas cobró gran importancia a partir de 1946, cuando Edward Lewis comenzó a trabajar con el complejo bithorax, mostrando que estos genes actúan localmente en grupos de células para determinar el patrón característico de estructuras en el individuo adulto.
Primeras Etapas del Desarrollo Embrionario
En Drosophila, el desarrollo embrionario comienza en el momento de la fecundación, que ocurre dentro de la hembra. El óvulo se une con un espermatozoide, formando una unidad con dos pequeños núcleos que se fusionan y comienzan a dividirse. Este embrión se rodea de una cáscara que posee apéndices dorsales que facilitan la respiración del embrión, el cual contiene material nutritivo (vitelo) para su desarrollo. La hembra deposita el huevo, y el desarrollo embrionario continúa fuera de la madre.
El huevo fecundado de Drosophila realiza una serie de rápidas divisiones nucleares sin división celular (aproximadamente 13 divisiones mitóticas), formando una estructura multinucleada denominada sincicio. A este estadio se le conoce como blastodermo sincicial. Posteriormente, los núcleos (alrededor de 6.000) migran a la periferia del embrión. En este punto, ocurre una invaginación de la membrana plasmática que separa a cada uno de los núcleos, generando una monocapa de células llamada blastodermo celular. Todo este proceso inicial dura cerca de 24 horas a 25 °C.
El siguiente paso crucial es la gastrulación, un proceso durante el cual se definen el ectodermo, el mesodermo y el endodermo, las tres láminas celulares básicas que darán origen a todos los futuros tejidos del animal. Además, durante la gastrulación se establece el plan corporal fundamental del organismo. Las primeras células que se forman, un grupo en la parte posterior del embrión llamadas células polares, darán origen a los futuros óvulos o espermatozoides de la mosca adulta.
Establecimiento de los Ejes Corporales: La Influencia Materna
La determinación de los ejes embrionarios se lleva a cabo mediante una cascada de regulación génica que establece las coordenadas para formar las diferentes regiones del embrión. Durante la ovogénesis (formación del huevo), se expresan varios genes cuyos productos son almacenados y distribuidos de manera específica en el futuro embrión. En algunos casos, el producto se deposita como proteína, y en otros como ARN mensajero que es traducido durante la embriogénesis temprana. La localización específica de estos productos génicos es fundamental para su función.
Los genes de efecto materno, como bicoid y nanos, son clave en este proceso. El producto del gen bicoid, por ejemplo, se localiza en la parte anterior del embrión y está involucrado en la determinación de la región de la cabeza. Mutaciones en genes maternos pueden producir embriones que carecen de una región particular, o en los que algunas regiones son alargadas o duplicadas. Así, mutaciones en bicoid producen larvas que carecen de las estructuras anteriores, mientras que mutaciones en genes maternos involucrados en la determinación de la parte trasera (como nanos) producen larvas que carecen de las estructuras posteriores.
Las proteínas codificadas por genes maternos actúan como morfógenos, sustancias clave para el establecimiento de la organización del cuerpo del animal. Los morfógenos poseen la propiedad fundamental de una distribución espacial con una concentración que varía a lo largo de una dimensión corporal, por ejemplo, a lo largo del eje anteroposterior del embrión. Estos gradientes de concentración de morfógenos maternos, como Bicoid y Oskar/Nanos, constituyen un sistema de coordenadas que guía el posicionamiento del eje anteroposterior del embrión, estableciendo así un marco de información posicional que es interpretado por los genes cigóticos.
PS Bosch: Tracking morphogens down: Uncovering the Dpp morphogen gradient.
La Cascada de Genes de Segmentación Cigóticos
Al iniciar la cascada de regulación, los genes maternos controlan la expresión de los genes cigóticos, es decir, de genes que se expresan en el embrión. Los primeros genes cigóticos regulados son los genes Gap, cuyo nombre (hueco, en inglés) se debe a que ciertas mutaciones en ellos producen la ausencia de grandes regiones que pueden comprender varios segmentos del embrión. Estos genes se regulan a sí mismos y su patrón de expresión corresponde a amplias regiones en el embrión.
La expresión de los genes Gap divide al embrión de Drosophila en bandas transversales que activan la expresión de los siguientes genes en la cascada con un patrón periódico, que reminiscencia de la segmentación del embrión. Estos son los genes Pair-Rule, divididos en primarios y secundarios. Los primarios se expresan primero y regulan la expresión de los secundarios. Un gen de este grupo de particular interés es fushitaratzu (que significa "no suficientes segmentos" en japonés), con un papel fundamental en el control de los siguientes genes en la cascada.
La acción de los genes Pair-Rule y Gap activa la expresión de los genes del grupo Segment Polarity, los cuales definen los límites y la polaridad de los segmentos, determinando en cada uno qué parte es anterior y cuál posterior. El gen engrailed de este grupo es el primer gen selector activado y regula la compartimentalización y determinación de los linajes celulares. En la mosca adulta hay tres segmentos torácicos y ocho segmentos abdominales; la expresión o no de engrailed en ciertas células contribuye a que cada segmento sepa cuál es su parte anterior y posterior.
Es fundamental destacar que el descubrimiento de esta compleja cascada de regulación génica en Drosophila se debe en gran parte al extraordinario trabajo de Janni Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus, dado a conocer a fines de los setenta. La existencia de regiones reguladoras transcripcionales permite que la expresión de un gen determinado se active en un momento y un sitio específico del desarrollo embrionario, transformando la información de concentración de activadores y represores transcripcionales en patrones específicos de expresión.
Genes Homeóticos (Hox) y la Identidad de los Segmentos
Aunque los genes de segmentación son suficientes para establecer el patrón repetitivo de segmentos, estos segmentos son distintos y desarrollan estructuras complejas. Es principalmente por la acción de los genes homeóticos que se determinan los distintos compartimentos en cada región de la mosca. Las mutaciones en estos genes producen fenotipos muy dramáticos. Un ejemplo significativo es el mutante Ultrabithorax, en el cual el metatórax se transforma en mesotórax, resultando en una mosca con cuatro alas.
En Drosophila, los genes homeóticos se codifican en factores transcripcionales y se encuentran organizados en dos complejos en el tercer cromosoma: el complejo Antennapedia y el complejo bithorax. El complejo Antennapedia contiene cuatro genes homeóticos (labial, Deformed, Sex combs reduced y Antennapedia), que especifican las características morfológicas de la epidermis y el sistema nervioso central desde el primer parasegmento hasta el quinto, y del cuarto al decimotercero. Por su parte, los genes del complejo bithorax determinan la identidad morfológica de la epidermis y del sistema nervioso central del parasegmento cinco al catorce.
Un aspecto crucial es que el orden físico de estos genes en el cromosoma es el mismo que el orden de su expresión anteroposterior en el organismo. Es decir, cuanto más hacia 3’ esté localizado un gen homeótico en el cromosoma, más anterior es la región del cuerpo afectada por su expresión o por mutaciones en él. Esto se conoce como la regla de colinealidad, descrita por Edward Lewis, y se ha conservado a lo largo de la evolución, manteniéndose incluso en mamíferos.
La regulación de la expresión de los genes homeóticos es un proceso complejo mediado por múltiples factores en diferentes tipos celulares. La regulación inicial se da por la acción de los genes de segmentación, y su transcripción comienza muy temprano, poco después de la formación del blastodermo celular. Para que esta regulación se mantenga durante el desarrollo, intervienen los genes del grupo Polycomb y los genes del grupo Trithorax. Los productos génicos de estos grupos modulan la estructura de la cromatina en los sitios de regulación de los genes homeóticos: los genes Polycomb reprimen la expresión genética, mientras que los genes Trithorax mantienen la activación de la transcripción. La acción conjunta de los genes homeóticos desencadena otras cascadas de regulación que, en última instancia, determinan la identidad y localización correcta de cada estructura, como un ala o una antena.
El Homeobox: Un Dominio Conservado Evolutivamente
El descubrimiento de la caja homeo, una región de ADN presente en todos los genes homeóticos de la mosca, ocurrió a fines de 1982 de manera simultánea en dos laboratorios (Mathew Scott en EE. UU., y Bill McGinnis y Michael Levine en el laboratorio de Walter Gehring en Suiza). El análisis molecular de genes como Antennapedia y Ultrabithorax reveló que ambos codifican proteínas que comparten una región de sesenta aminoácidos, codificados por la secuencia de ADN denominada caja homeo.
El dominio codificado por la caja homeo, conocido como homeodominio, es un factor transcripcional que forma tres hélices alfa capaces de interactuar específicamente con el ADN. La hélice número III es la que realiza los contactos principales con el surco mayor del ADN y es la más conservada evolutivamente. Aunque se encuentra predominantemente en los genes homeóticos, la caja homeo también está presente en otros genes, como algunos de los de segmentación y factores transcripcionales involucrados en procesos de diferenciación celular en diversos organismos.
La conservación de la caja homeo en otros organismos permitió identificar genes homólogos, conocidos como genes Hox. En los vertebrados, estos genes también se encuentran organizados en conjuntos amplificados, típicamente en cuatro grupos denominados Hox a, b, c y d. En mamíferos, se mantiene el principio de colinealidad, y existe una copia equivalente de cada gen homeótico de Drosophila en cada uno de los cuatro conjuntos Hox. Su expresión, al igual que en la mosca, está restringida a ciertas regiones del embrión durante el desarrollo, y la inactivación de algunos de ellos produce fenotipos equivalentes a transformaciones homeóticas durante el desarrollo embrionario del ratón.
El descubrimiento de la conservación evolutiva de los genes Hox dio origen a una nueva disciplina, la Biología del Desarrollo Evolutiva o Evo-Devo. Esto demuestra que animales con un desarrollo embriológico muy distinto utilizan la misma batería de genes para orientar los patrones de desarrollo de sus embriones, aunque los procesos de desarrollo y las formas y funciones de los distintos grupos de animales sean extremadamente diferentes.
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