Pruebas Genéticas Preimplantacionales en Embriones: Tipos y Funcionamiento

Las pruebas genéticas preimplantacionales (PGT, por sus siglas en inglés), anteriormente conocidas como diagnóstico genético preimplantacional (DGP), representan un avance fundamental en la tecnología de reproducción asistida (TRA), específicamente en la fertilización in vitro (FIV). Estas pruebas implican el análisis genético de los embriones antes de su transferencia uterina, con el objetivo de mejorar las tasas de implantación, reducir los riesgos de aborto espontáneo y prevenir la transmisión de trastornos genéticos.

La tecnología ha evolucionado significativamente en las últimas décadas y se clasifica en tres tipos principales: PGT-A (para detección de aneuploidía), PGT-M (para trastornos monogénicos o de un solo gen) y PGT-SR (para reordenamientos estructurales).

¿Qué son las Pruebas Genéticas Preimplantacionales (PGT)?

El PGT es una técnica de prevención utilizada en reproducción asistida con la finalidad de detectar anomalías en el material genético de los embriones antes de su implantación. Se trata, por tanto, de una técnica complementaria que ayudará a elegir el mejor embrión para transferir en un tratamiento de fecundación in vitro (FIV).

Gracias al PGT, es posible evitar la transferencia de embriones con alteraciones genéticas o cromosómicas y, de esta manera, aumentar la probabilidad de tener un hijo sano. Esta técnica se puede aplicar en todos los pacientes que se han sometido a un tratamiento de FIV y han conseguido embriones.

Tipos de Pruebas Genéticas Preimplantacionales

Existen tres tipos de análisis genético de los embriones en función de la anomalía genética que se estudie:

PGT-A (Prueba Genética Preimplantacional para Aneuploidía)

El PGT-A examina los embriones en busca de anomalías cromosómicas numéricas, conocidas como aneuploidías. Estas consisten en la presencia de más o menos cromosomas de los 46 habituales, lo que puede causar trastornos como los síndromes de Down o Edwards. La edad de la madre es una de las razones más comunes para realizar este diagnóstico.

Procedimiento y Éxito del PGT-A

• Los embriones se biopsian (normalmente en la fase de blastocisto) para extraer unas pocas células del trofoectodermo, que luego se analizan mediante técnicas como la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o la secuenciación de nueva generación (NGS).
• Se ha demostrado que el PGT-A mejora las tasas de nacimientos vivos en ciertas poblaciones, como las mujeres mayores y aquellas con ciclos fallidos previos.
• El PGT-A se ha relacionado con menores tasas de abortos espontáneos, especialmente en pacientes con abortos recurrentes.

Limitaciones del PGT-A

Su aplicación universal sigue siendo controvertida, ya que algunos estudios no sugieren ningún beneficio significativo en pacientes más jóvenes con buen pronóstico (Munné et al., 2019). Además, el mosaicismo (en el que algunas células del embrión son normales y otras son aneuploides) puede complicar la interpretación y los resultados. En muchos casos, los embriones que se han considerado mosaico pueden eliminar el mosaicismo y convertirse en embriones genéticamente sanos y euploides. Cuando el PGT-A se realiza en poblaciones jóvenes y sanas, esto puede provocar el descarte de embriones que potencialmente pueden convertirse en seres humanos genéticamente sanos.

PGT-M (Prueba Genética Preimplantacional para Trastornos Monogénicos)

El PGT-M identifica embriones portadores de trastornos de un solo gen (monogénicos), como la fibrosis quística, la anemia de células falciformes, la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica o el síndrome X-frágil. Esta prueba está indicada para familias con riesgo de transmitir una enfermedad monogénica (dominante o recesiva; autosómica o ligada al cromosoma X), siempre y cuando la enfermedad hereditaria tenga una caracterización genética precisa para identificar el gen responsable.

Indicaciones y Procedimiento del PGT-M

• Detección de portadores de enfermedades autosómicas recesivas o dominantes.
• Prevención de trastornos ligados al cromosoma X.
• Implica pruebas personalizadas que utilizan técnicas como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o NGS para detectar la mutación específica.
• A menudo, el análisis de ligamiento se realiza junto con la detección de mutaciones para confirmar los resultados y reducir el riesgo de diagnóstico erróneo.
• La pareja que busca pruebas con PGT-M necesitará tener una prueba genética detallada que muestre las mutaciones genéticas específicas para que se pueda diseñar una sonda de prueba específica para un proceso de prueba personalizado.

Éxito y Limitaciones del PGT-M

El PGT-M proporciona una precisión de casi 98-99% en la prevención de la transmisión de enfermedades genéticas cuando se realiza en laboratorios acreditados (Kuliev et al., 2020). Sin embargo, los desafíos incluyen la necesidad de un estudio genético detallado de la pareja y la posibilidad de que no haya suficientes embriones para la prueba. Las mujeres de mayor edad con reservas ováricas disminuidas a veces pueden beneficiarse de múltiples rondas de recolección de óvulos para maximizar la cantidad de embriones que se obtendrán.

PGT-SR (Prueba Genética Preimplantacional para Reordenamientos Estructurales)

El PGT-SR tiene como objetivo detectar anomalías estructurales cromosómicas, como translocaciones, inversiones o duplicaciones. Estos reordenamientos pueden dar lugar a embriones desequilibrados, lo que provoca abortos espontáneos o anomalías congénitas. Las pacientes con translocaciones equilibradas a menudo no presentan ningún síntoma. Sin embargo, cuando intentan quedarse embarazadas, algunos de los embriones resultantes tienen aberraciones cromosómicas mortales, lo que da lugar a embarazos fallidos o abortos espontáneos recurrentes. El PGT-SR verifica la ubicación correcta de los cromosomas en un embrión; las ubicaciones desordenadas de los cromosomas, llamadas translocaciones, pueden causar abortos espontáneos o problemas de desarrollo.

Indicaciones y Éxito del PGT-SR

• Portadores de translocaciones cromosómicas equilibradas.
• El PGT-SR reduce significativamente el riesgo de aborto espontáneo en portadoras de translocación; los estudios informan tasas de embarazo clínico de 50 a 70% en comparación con tasas más bajas en ciclos no tratados (Collins et al., 2021).

Limitaciones del PGT-SR

Es posible que este enfoque no elimine por completo el riesgo de resultados anormales, ya que las pruebas solo evalúan la estructura cromosómica y no la función genética. Si hay problemas genéticos adicionales, esta prueba no los abordará.

¿Cuándo se recomienda hacer un PGT?

Los especialistas en genética y fertilidad aconsejarán llevar a cabo un PGT para tener un hijo en los siguientes casos:

• Cuando los progenitores, o al menos uno de ellos, son portadores de alguna enfermedad genética hereditaria (enfermedades monogénicas hereditarias consideradas graves, de aparición temprana y sin ningún tratamiento curativo postnatal, como la distrofia miotónica, enfermedad de Huntington, fibrosis quística, o enfermedades ligadas al sexo).
• Cuando los progenitores, o al menos uno de ellos, tienen el cariotipo (estudio cromosómico) alterado. Por ejemplo, pueden ser portadores de translocaciones o inversiones cromosómicas.
• Cuando los progenitores ya tienen un hijo enfermo por alguna enfermedad que precisa un trasplante de células sanguíneas y deciden tener otro hijo sano y compatible (bebé medicamento), seleccionando los antígenos HLA de la futura descendencia.
• Después de varios fracasos repetidos en los ciclos de FIV.
• Tras varios fallos de implantación embrionaria.
• Cuando existen abortos de repetición.
• Cuando la mujer tiene edad materna avanzada (se recomienda a mujeres de más de 38-40 años).
• Si hay antecedentes de un embarazo aneuploide (número incorrecto de cromosomas).
• En casos concretos de esterilidad masculina, cuando se requiere la obtención de espermatozoides del epidídimo o del testículo.
• Cualquier persona que esté embarazada o esté considerando quedar embarazada puede optar por hacerse una prueba de portador para comprender mejor sus riesgos genéticos.
• Las personas con un historial conocido de un trastorno genético específico, como un cáncer hereditario, a menudo eligen la detección para comprender mejor sus opciones de formación familiar antes de la concepción.

Es importante tener en cuenta que un resultado positivo de la prueba no significa necesariamente que un padre tenga esa condición genética, ni que su hijo heredará la enfermedad.

Procedimiento de la Prueba Genética Preimplantacional

El PGT solo se puede ofrecer como parte de un ciclo de FIV (fertilización in vitro) porque es la única forma de crear embriones en un entorno de laboratorio para poder someterlos a procedimientos de biopsia y análisis. Los pasos para hacer el PGT en cada uno de los embriones son los siguientes:

1. Estimulación Ovárica y Recuperación de Óvulos

En primer lugar, la mujer se somete a una estimulación ovárica con medicamentos hormonales para producir múltiples óvulos. Luego, estos óvulos se extraen de los ovarios mediante un procedimiento quirúrgico menor llamado "extracción de ovocitos" (Comité de Práctica de la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva, 2018). Es posible que las mujeres con una función ovárica muy disminuida deban someterse a múltiples extracciones de óvulos para obtener una cantidad suficiente de embriones para analizar.

2. Fertilización y Cultivo de Embriones

Los óvulos recuperados se fecundan en el laboratorio con espermatozoides, generalmente mediante inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) para garantizar que solo un espermatozoide entre en cada óvulo. Los embriones permanecen en medio de cultivo a 37ºC durante 5-6 días hasta alcanzar la etapa de blastocisto. El PGT puede hacerse tanto en embriones de 3 días en cultivo como en blastocistos de 5 días. En este último caso, es posible extraer un mayor número de células del trofoectodermo para hacer el estudio genético.

3. Biopsia Embrionaria

Se hace un agujero mediante un láser o sustancias químicas en la zona pelúcida del embrión para extraer una o dos células si el embrión tiene 3 días, o varias células del trofoectodermo en el caso de los blastocistos. Estas células se colocan en un tubo con mucha delicadeza para su posterior análisis. La PGT implica una biopsia de los embriones en su etapa de blastocisto, recolectando de 5 a 10 células del trofoectodermo, que son las células que se convertirán en la placenta, no en el feto.

4. Análisis Genético

Las células biopsiadas se someten a un análisis genético mediante técnicas como la secuenciación de nueva generación (NGS), la hibridación in situ fluorescente (FISH) o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). En el laboratorio, estas células se analizan para determinar su estado de portador genético y/o su competencia cromosómica.

5. Valoración de Resultados y Transferencia Embrionaria

Se identifican los embriones genéticamente sanos y aquellos que presentan alteraciones en su material genético, los cuales serán descartados. Una vez que se obtienen los resultados de las pruebas genéticas (que suelen tardar entre 2 y 4 semanas), se seleccionan los embriones que no presentan las anomalías genéticas o los problemas cromosómicos que se desea detectar para transferirlos al útero de la mujer. Los embriones biopsiados se mantienen criopreservados (vitrificación) hasta la recepción de los resultados. La transferencia de embriones se realiza en el siguiente ciclo menstrual. Por otra parte, los embriones sobrantes se vitrificarán para futuros intentos.

Beneficios de las Pruebas Genéticas Preimplantacionales

Las personas que deciden hacer un PGT durante la búsqueda del embarazo pueden lograr los siguientes beneficios:

• Mejor selección embrionaria: El objetivo principal del PGT es detectar los embriones genéticamente sanos. Por tanto, el número de transferencias fallidas se reduce, al igual que el tiempo para conseguir un embarazo.
• Mayor tranquilidad de los pacientes: El PGT consigue eliminar la incertidumbre de si el embrión será bueno o no. Además, una vez conseguido el positivo, la mujer también se siente más relajada al saber que el embrión es viable y el riesgo de aborto mucho menor.
• Reducción de abortos espontáneos: El PGT-A se ha relacionado con menores tasas de abortos espontáneos, especialmente en pacientes con abortos recurrentes. La detección y exclusión de embriones aneuploides reduce significativamente la pérdida del embarazo en estos casos.
• Potencial reducción de costes a largo plazo: Aunque el PGT supone una cantidad de dinero adicional, es posible que se produzca el embarazo antes, lo que reduciría o evitaría el coste de futuras transferencias embrionarias.

Inconvenientes y Controversias Éticas del PGT

La aplicación del PGT también tiene, como el resto de técnicas de reproducción asistida, algunos inconvenientes y genera debates éticos.

Inconvenientes

• Manipulación del embrión: La biopsia embrionaria es un procedimiento invasivo que implica hacer un agujero en la zona pelúcida y que el embrión pase más tiempo fuera del incubador. Algunos embriones no soportan este proceso y detienen su desarrollo.
• Cancelación del ciclo: El PGT implica tener que descartar varios embriones por el resultado anómalo. Si la pareja no disponía de muchos embriones después de la fecundación, el riesgo de tener que cancelar la transferencia es mayor.
• Mosaicismo: Algunos embriones presentan una mezcla de células normales y células alteradas. Por tanto, cuando solamente se biopsia una célula del embrión, es posible que se tome como sano un embrión mosaico no viable, o viceversa.

Controversia Ética del PGT

Algunas personas, por su creencia o religión, consideran que la vida empieza en el mismo momento de la fecundación. Por tanto, no están a favor de descartar embriones que podrían dar lugar a una vida, al igual que las personas que están en contra del aborto. Además, se plantean otras cuestiones éticas:

• ¿Es ético seleccionar los embriones sanos y descartar los que porten una enfermedad?
• ¿Es ético seleccionar un embrión a fin de que cuando nazca pueda ayudar a curar alguna enfermedad de un familiar ("bebé medicamento")?
• ¿Es ético elegir el sexo del embrión o sus características físicas?
• ¿Las parejas sometidas a técnicas de FIV tienen derecho a conocer el genoma de sus embriones?
• ¿Es ético el PGT para enfermedades de aparición tardía?
• ¿Dónde está el límite en la selección genética de los embriones?

Precisamente por la controversia que genera, esta técnica reproductiva no está legalizada en muchos países y, si la ley la permite, generalmente se contemplan ciertas restricciones.

Aspectos Legales del PGT

La legalización del PGT varía considerablemente entre países. En España, por ejemplo, gracias a la Ley 14/2006 sobre Técnicas de Reproducción Humana Asistida, el diagnóstico genético preimplantacional es una técnica permitida. No obstante, para su aplicación es necesario que se cumplan algunos requisitos:

• En el caso de las enfermedades genéticas hereditarias, éstas deben ser consideradas como graves, de aparición temprana y sin ningún tratamiento curativo postnatal.
• En cuanto al resto de alteraciones cromosómicas, el PGT puede aplicarse para evitar la transferencia de embriones con viabilidad comprometida.
• El PGT puede utilizarse como método terapéutico para curar a un hijo enfermo (bebé medicamento), seleccionando los antígenos HLA de la futura descendencia. Esta práctica requiere una autorización expresa de la Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida (CNRHA).

Cabe destacar que el uso del PGT está muy restringido en países como Italia o Alemania, mientras que en España ha permitido que sea uno de los destinos principales para el llamado turismo reproductivo.

Coste de las Pruebas Genéticas Preimplantacionales

El diagnóstico genético preimplantacional supone una complejidad añadida al proceso habitual de la fecundación in vitro, por lo que el coste económico es superior. En general, el coste del PGT puede suponer unos 3.000-4.000€ adicionales al procedimiento de FIV-ICSI. Este precio de esta técnica complementaria dependerá de si se analizan únicamente los cromosomas básicos mediante FISH, los básicos con alguno adicional o todos los cromosomas.

Además, en el precio del PGT también influyen otros factores como la edad de la mujer y la técnica utilizada para el análisis. Normalmente, los centros de reproducción asistida suelen desglosar los presupuestos para que los pacientes puedan ver cuánto cuesta cada parte del tratamiento completo, además de la biopsia embrionaria y los estudios genéticos habituales. El precio final de un ciclo de FIV con PGT se suele situar entre los 8.000€-9.000€, aunque depende de cada clínica de fertilidad y de cada caso en particular.

Preguntas Frecuentes sobre PGT

¿Cuáles son los riesgos del PGT-A en mujeres de edad avanzada?

Entre los principales riesgos del PGT se encuentran el procedimiento invasivo, la posibilidad de que todos los embriones estén alterados cromosómicamente, la dificultad para saber si son embriones mosaicos y asumir que la biopsia del embrión representa su totalidad, además de los aspectos éticos y emocionales.

¿Hay más posibilidad de que los embriones de buena calidad estén sanos tras un PGT?

La calidad morfológica de un embrión (clasificada por letras A, B, C, D) no implica necesariamente una mayor probabilidad de resultar genéticamente normal (euploide) tras realizar el PGT. Es decir, un embrión categorizado como "A" morfológicamente no implica que sea normal genéticamente hablando.

¿Es posible hacer PGT a los óvulos?

En la actualidad, no es posible hacer PGT a los óvulos.

¿Cuánto tardan los resultados del PGT?

El tiempo en el que se aportan los resultados del PGT suele ser de entre 2 y 4 semanas, aunque estos pueden variar según la técnica, el laboratorio de genética, etc. Algunos laboratorios ofrecen la posibilidad de realizar un diagnóstico en 24h, aunque estos casos suelen estar estudiados, tanto por los costes como riesgos asociados. Si se precisa un estudio genético previo para analizar enfermedades hereditarias, el proceso puede alargarse hasta los 4 meses.

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