Mifepristona: Propiedades, Usos y Regulación

La mifepristona, identificada con el número CAS 84371-65-3, es un oxosteroide sintético clasificado como antagonista del receptor de progesterona con actividad adicional de bloqueo del receptor de glucocorticoides. Esta molécula pequeña está disponible en tabletas orales en formas estándar, recubiertas con película y de desintegración oral, incluidas presentaciones en kit. Se trata de un medicamento aprobado y en investigación, con el ID de banco de medicamentos DB00834.

Clasificación y Naturaleza Química

La mifepristona pertenece a la categoría de otros agentes hormonales y se clasifica como un tipo de esteroide. Es un compuesto orgánico con fórmula química C₂₉H₃₅NO₂ y un peso molecular de 429.594. Es un potente antiprogestágeno que puede unirse a los receptores de progesterona y de glucocorticoides.

Mecanismo de Acción

El principal mecanismo de acción de la mifepristona es la inhibición competitiva de los receptores de progesterona. Su actividad antiprogestacional se debe a la interacción competitiva con la progesterona en estos receptores, lo que provoca el desprendimiento del embrión y un aumento de la actividad de las prostaglandinas endógenas. Esto produce cambios endometriales y miometriales necesarios para la interrupción del embarazo.

En el tratamiento del síndrome de Cushing, la mifepristona bloquea la unión del cortisol a su receptor. No disminuye la producción de cortisol, pero reduce los efectos del exceso de cortisol, como los niveles altos de glucosa en sangre. Adicionalmente, el compuesto presenta una actividad antiandrogénica débil. Su afinidad por el receptor de progesterona es 5 veces mayor que la de la progesterona, y su afinidad por el receptor de glucocorticoides es alta, con CI₅₀ de 0,2 nM para el receptor de progesterona (PR) y 2,6 nM para el receptor de glucocorticoides (GR) en un ensayo in vitro.

Dianas Terapéuticas

Indicaciones Terapéuticas

La mifepristona está indicada para:

• La interrupción médica del embarazo intrauterino hasta los 49 días de gestación. En este contexto, se utiliza para la interrupción temprana del embarazo, la inducción menstrual y anticoncepción.
• Controlar la hiperglucemia secundaria a hipercortisolismo en pacientes adultos con síndrome de Cushing endógeno que tienen diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa y no son candidatos a cirugía o han tenido una cirugía sin éxito.
• La inducción del parto por muerte fetal intrauterina.
• Procedimientos quirúrgicos ginecológicos, como la colocación y extracción del dispositivo intrauterino (DIU), la toma de muestra endometrial, la separación láser de anomalías del desarrollo del canal cervical, y la dilatación cervical y legrado uterino.

Farmacodinamia y Farmacocinética

Farmacodinamia

La mifepristona sensibiliza el miometrio a la actividad inductora de contracción de las prostaglandinas. Se ha demostrado que dosis de 1 mg/kg o superiores de mifepristona antagonizan los efectos endometriales y miometriales de la progesterona en mujeres. La actividad del glucocorticoide dexametasona en ratas se inhibió después de dosis de 10 a 25 mg/kg de mifepristona. Dosis de 4.5 mg/kg o superiores en seres humanos resultaron en una elevación compensatoria de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el cortisol.

Farmacocinética

• Biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de 20 mg es del 69%.
• Semivida (t½): 18 horas.
• Unión a proteínas: 98% (unido a proteínas plasmáticas, albúmina y una glicoproteína α1-ácida).
• Metabolismo: Principalmente hepático, por la isoenzima 3A4 del citocromo P450, a metabolitos como el N-monodesmetilado (RU 42 633), RU 42 698 (que resulta de la pérdida de dos grupos metilo de la posición 11 beta) y otro RU 42 698 (que resulta de la hidroxilación terminal de la cadena 17-propinilo).
• Ruta de eliminación: Fecal (83%) y renal (9%).

Propiedades Físico-Químicas y Farmacéuticas

La mifepristona es un polvo cristalino de color amarillo pálido, inodoro e insípido. Calculado sobre la sustancia seca, contiene no menos del 98.5% de C₂₉H₃₅NO₂. Sus propiedades incluyen:

• Fórmula química: C₂₉H₃₅NO₂
• Peso molecular: 429.594
• Densidad: 1.18 g/cm³
• Punto de fusión: 192-198 °C.
• Punto de ebullición: 628.6 °C a 760 mmHg
• Punto de inflamación: 334 °C
• Índice de refracción: 1.623
• Solubilidad: Fácilmente soluble en metanol o diclorometano, soluble en etanol o acetato de etilo, y prácticamente insoluble en agua.
• Estabilidad: Estable a temperaturas y presiones normales. Es un API esteroidal sólido y lipofílico con buena estabilidad en condiciones secas estándar, pero sensible a la variabilidad de la tasa de disolución en formatos orales.
• Rotación específica: +124° a +129° (para una solución de aproximadamente 5 mg por mL en diclorometano).
• Absorción UV: La solución presenta una absorción máxima a longitudes de onda de 304 nm y 260 nm.

La baja solubilidad acuosa y la alta lipofilicidad de la mifepristona requieren métodos de solubilización como dispersiones sólidas u otras técnicas que mejoren la disolución para el desarrollo de comprimidos orales. Su sensibilidad a la velocidad de disolución implica que el control del tamaño de partícula y la consistencia de las propiedades en estado sólido son importantes durante la fabricación. Debido a que es un compuesto metabolizado por CYP3A4, la selección del excipiente debe evitar componentes que alteren la actividad de CYP3A4, y el etiquetado debe considerar los efectos metabólicos relacionados con los alimentos.

Regulación y Aspectos Comerciales

La mifepristona está aprobada en regiones principales como Estados Unidos y Canadá, donde está sujeta a marcos regulatorios nacionales específicos que rigen su aprobación, distribución y uso. Los productos aprobados incluyen Mifeprex 200 mg y Korlym 300 mg.

En EE. UU. y Canadá, la API permanece en una fase de mercado protegida, con una patente que finaliza en 2028 y un grupo más amplio que extiende su exclusividad hasta 2036. Esto indica que es improbable una amplia competencia de genéricos hasta su vencimiento. Actualmente, 9 empresas ofrecen API de mifepristona, cuya fabricación se lleva a cabo en 4 países diferentes. Solo se identifica un único originador y envasador principal, lo que indica una base de fabricación concentrada para la mifepristona. Existen productos de marca y registrados en EE. UU. y Canadá, lo que sugiere una presencia limitada, pero consolidada, en el mercado regional.

Seguridad, Toxicidad y Advertencias

Casi todas las mujeres que reciben mifepristona reportarán reacciones adversas, y es de esperar que muchas reporten más de una. Aproximadamente el 90% de las pacientes reportan reacciones adversas tras la administración de misoprostol al tercer día del tratamiento. Los efectos secundarios incluyen sangrado más intenso que una menstruación abundante, dolor abdominal, cólicos uterinos, náuseas, vómitos y diarrea.

La mifepristona se asocia con frecuentes efectos gastrointestinales, como náuseas, vómitos y diarrea, y puede inducir cólicos y sangrado uterino significativos debido a su antagonismo sobre el receptor de progesterona. Su actividad antiglucocorticoide puede desencadenar aumentos compensatorios de ACTH y cortisol, lo que requiere monitorización de cambios electrolíticos y metabólicos, en particular hipopotasemia en el síndrome de Cushing. El compuesto es un sustrato e inhibidor del CYP3A con potencial para interacciones farmacológicas clínicamente relevantes, y conlleva el riesgo de prolongación del intervalo QTc en personas susceptibles.

Advertencias de Alto Nivel para el Manejo del Material

• La alta incidencia de reacciones adversas gastrointestinales y uterinas requiere controles para limitar la exposición de los trabajadores al polvo o aerosoles, incluidas medidas para prevenir el contacto con las mucosas.
• El manejo de materiales debe tener en cuenta los agentes capaces de inducir calambres uterinos significativos y efectos hemorrágicos, lo que justifica una estricta segregación y contención.
• Los procesos deben minimizar la exposición dérmica o por inhalación debido a los frecuentes informes de náuseas, vómitos y diarrea asociados con la toxicidad del compuesto activo.

Declaraciones de Seguridad (RTECS: KG2955000)

• Palabra de advertencia: Peligro
• Símbolo: GHS08
• Declaración de peligro: H360 (Puede perjudicar la fertilidad).
• Declaraciones de precaución:
  • P201: Obtener instrucciones especiales antes del uso.
  • P308 + P313: EN CASO DE exposición manifiesta o presunta: Consultar a un médico.
• Declaraciones de seguridad:
  • S22: No respirar el polvo.
  • S36/37/39: Usar ropa protectora adecuada, guantes y protección para los ojos/la cara.
  • S45: En caso de accidente o malestar, buscar atención médica de inmediato (mostrar la etiqueta si es posible).
  • S53: Evitar la exposición - obtener instrucciones especiales antes de usar.

Posología, Administración y Contraindicaciones

Posología y Administración

Debido a las diferencias en la forma farmacéutica y la concentración, es crucial consultar cuidadosamente el prospecto del medicamento o seguir las instrucciones del médico para la posología y administración. Generalmente, el sangrado vaginal comienza aproximadamente 30 horas después de la administración oral y puede durar de 1 a 16 días. Tras la administración oral, el tmax es de 1 a 3 horas.

Pueden observarse náuseas, vómitos, mareos, dolor abdominal, etc. El dolor causado por espasmos uterinos puede tratarse con analgésicos.

Precauciones

• Las mujeres con reacciones graves al embarazo temprano, como náuseas y vómitos frecuentes, no deben usar este medicamento para evitar agravar las reacciones.
• Para las mujeres diagnosticadas con embarazo temprano, el tiempo de amenorrea no debe exceder los 49 días. Cuanto más corto sea el período de gestación, mejor será el efecto.
• Cuando se utiliza este medicamento en secuencia con prostaglandinas para interrumpir un embarazo temprano, un pequeño número de mujeres puede experimentar un aborto incompleto, lo que puede provocar un sangrado abundante. Por lo tanto, debe usarse bajo supervisión médica para un manejo oportuno.
• Después de tomar el medicamento, generalmente ocurre un pequeño sangrado vaginal. Un pequeño número de mujeres puede abortar antes de usar el medicamento con prostaglandinas. Aproximadamente el 80% de las mujeres embarazadas expulsan el saco gestacional con vellosidades coriónicas dentro de las 6 horas posteriores al uso de prostaglandinas. Aproximadamente el 10% de las mujeres embarazadas expulsan el saco gestacional dentro de la semana posterior a tomar el medicamento.
• Se debe acudir a una consulta entre 8 y 15 días después de tomar el medicamento para determinar la efectividad del aborto. De ser necesario, se puede realizar una ecografía o medir la gonadotropina coriónica humana (HCG) en sangre. Si se confirma un fallo del aborto o un aborto incompleto, se debe realizar una aspiración por vacío para terminar el embarazo o limpiar la cavidad uterina.
• Todos los médicos o pacientes que realicen un procedimiento de aborto deben considerar cuidadosamente su uso, ya que este medicamento puede conllevar algunos riesgos especiales, como sepsis.
• Dado que este medicamento debe usarse en secuencia con prostaglandinas, no debe usarse mifepristona si existen contraindicaciones para las prostaglandinas, como glaucoma, asma o constitución alérgica. Las mujeres embarazadas mayores de 35 años y las mujeres fumadoras deben evitarlo.

Contraindicaciones

Está contraindicado en personas con:

• Enfermedades cardíacas, hepáticas o renales.
• Insuficiencia suprarrenal o aquellas que reciben tratamiento prolongado con corticosteroides.
• Embarazo ectópico.
• Trastornos hemorrágicos.
• Pacientes que no cumplen con el tratamiento o aquellos que no comprenden la función del tratamiento.
• Porfiria.
• Presencia de dispositivo intrauterino (DIU).
• Personas alérgicas al medicamento o sus componentes.

Interacciones Farmacológicas

No debe usarse concomitantemente con Rifampicina, Carbamazepina, Griseofulvina, Barbitúricos, Fenitoína sódica, Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), Aspirina ni Corticosteroides adrenales.

Conservación

Conservar el producto protegido de la luz, en un recipiente herméticamente cerrado. La mifepristona oral generalmente es estable en condiciones estándar de almacenamiento en seco.

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