Introducción al Reconocimiento Materno Embrionario
El reconocimiento materno embrionario bovino es uno de los eventos de mayor importancia en la reproducción. Este proceso fisiológico crucial está regulado por múltiples señales celulares y endocrinas, que se intercambian entre el embrión, el endometrio y el cuerpo lúteo.
El cuerpo lúteo constituye una glándula transitoria de gran trascendencia en la ventana de reconocimiento materno embrionario, siendo responsable de la producción de progesterona. Esta hormona es fundamental para el mantenimiento de la preñez. Para evitar que se desencadene el mecanismo luteolítico, ejercido por la prostaglandina F2α (PGF2α) sobre el cuerpo lúteo, el embrión, mediante señales moleculares como la secreción de interferón tau (IFN-t), anuncia su presencia en el tracto reproductivo materno, prolongando así la vida del cuerpo lúteo y garantizando la producción de progesterona para el mantenimiento de la gestación. Los eventos que influyen en este proceso fisiológico son una interacción compleja de diferentes órganos como el ovario, el útero y el embrión.
El Interferón Tau (IFN-t) en Bovinos
Origen y Clasificación del IFN-t
En 1965, se reportaron por primera vez los efectos de los interferones, cuando estas proteínas interfirieron en un cultivo de leucocitos humanos en el crecimiento viral, evitando la replicación de partículas virales. Los interferones son proteínas producidas por el sistema inmunitario de la mayoría de los animales como respuesta a agentes infecciosos o extraños, como virus, bacterias, parásitos o células cancerígenas. La gran mayoría de los interferones pertenecen a la clase de las glicoproteínas, ya que su estructura cuenta con azúcares específicos que les confieren características bioquímicas, como su grado de solubilidad en medios acuosos.
Existen, al menos, dos biotipos de interferones (biotipo I y II), clasificados según su estructura y origen celular con letras griegas. Los principales interferones tipo I son alfa (α), beta (β), delta (δ) y tau (τ), mientras que el tipo II incluye el interferón gamma (γ), que es codificado por un gen inducible y, aunque es considerado un producto primario de linfocitos T para activar macrófagos, es liberado por una amplia variedad de tipos celulares, cumpliendo diferentes actividades biológicas.
Investigaciones en la década de los 80 lograron la purificación de una proteína producida y secretada por células trofoblásticas de un embrión ovino, cuya principal función fisiológica era favorecer los efectos antiluteolíticos. Posteriores investigaciones permitieron corroborar que dicha proteína se trataba de un biotipo de interferón que denominaron interferón trofoblástico. Inicialmente, el interferón trofoblástico fue clasificado dentro del subgrupo 0, debido a su similitud con el interferón alfa, alcanzando un 70% de igualdad en su identidad aminoacídica. Sin embargo, la analogía entre el interferón trofoblástico bovino (bIFN-t) y el ovino (oIFN-t) es mayor, lo que llevó a clasificar a los interferones trofoblásticos como un nuevo subtipo dentro de los interferones de tipo I, denominados tau (IFN-t).
La isoforma del bIFN-t, expresada solo en el trofoblasto de embriones rumiantes, representa una de las cinco familias relacionadas con los interferones tipo I. Análisis filogenéticos han evidenciado que los interferones tipo I y II son conservados evolutivamente y divergieron de un gen precursor hace más de 250 millones de años; no obstante, los biotipos de los interferones trofoblásticos se originaron más recientemente en los rumiantes, a partir de la expresión de genes propios activados hace más de 30 millones de años.
Dentro de las diversas especies rumiantes, existen otras isoformas de interferones trofoblásticos; entre las más estudiadas están el oIFN-t y el bIFN-t. Uno de los hallazgos más relevantes fue la identificación de distintas isoformas de IFN-t dentro de una misma especie; en el bovino, al menos, de once a doce distintos interferones trofoblásticos han sido identificados de embriones cultivados in vitro. Esto podría sugerir la capacidad de un embrión de inhibir, mediante diferentes rutas moleculares, los procesos luteolíticos y así garantizar los procesos de reconocimiento e implantación embrionaria.
Propiedades Bioquímicas del IFN-t
El IFN-t posee una masa molecular entre 22.000 y 24.000 kDa. Su estructura de 172 aminoácidos se encuentra glicosilada en su extremo amino terminal con algunos oligosacáridos, confiriéndole mayor versatilidad química. La estructura primaria le permite a la estructura tridimensional del IFN-t formar hélices alfa, que contienen enlaces disulfuro entre aminoácidos como la cisteína; también posee láminas beta plegadas y bucles irregulares, que le confieren una estructura tridimensional específica. Cabe destacar que la estructura del bIFN-t difiere del oIFN-t, ya que este último no posee ninguna glicosilación en su estructura.
El bIFN-t ha sido identificado como una señal crítica en el reconocimiento materno embrionario bovino. Hasta el momento, se han identificado entre once a doce variantes polimórficas mediante técnicas de laboratorio con cADN. Sin embargo, no todos han transcrito, pues no ha sido posible la identificación de algunos transcriptos, lo que sugeriría la presencia de algunos genes complementarios en las células trofoectodérmicas. Como consecuencia de las variaciones alélicas, el bIFN-t puede presentar pequeñas variaciones en su estructura química final. Se ha logrado demostrar que estas variaciones le confieren a cada bIFN-t una potencia biológica distinta, aumentando o disminuyendo algunos de los efectos luteotrópicos.
El bIFN-t posee la capacidad de unirse a su receptor tipo rINT1, el cual, a su vez, se subdivide en dos biotipos (rINTA1 y rINTA2), y mediante procesos bioquímicos activa la ruta de la STAT, induciendo la transcripción de genes involucrados en procesos antivirales, antiproliferativos y con efectos luteales.
Síntesis y Secreción del IFN-t
La síntesis y la secreción del bIFN-t se efectúa en el trofoectodermo extraembrionario del blastocisto, en su etapa preimplantatoria, y alcanza niveles máximos durante los días 15 al 17, sintetizándose hasta el día 28 de gestación. Entre los días 13 y 15, los niveles de ARNm para el bIFN-t son elevados en las células trofoectodérmicas, coincidiendo con la etapa de reconocimiento materno embrionario; posterior a este evento fisiológico, los niveles del bIFN-t van disminuyendo de forma progresiva. Hasta el momento, se han descubierto un sin número de factores moleculares que podrían inducir la síntesis de bIFN-t en el trofoectodermo.
Mecanismos de Acción y su Impacto en la Preñez
Interacción con el Endometrio y Luteólisis
El bIFN-t es la principal señal para el éxito en el establecimiento de la preñez, ya que favorece los procesos luteotrópicos funcionales y estructurales, garantizando la producción de progesterona y la integridad de las células que constituyen el cuerpo lúteo.
La luteólisis es un proceso comprendido en dos etapas: la luteólisis funcional y la estructural, ambas mediadas, principalmente, por la PGF2α. Este proceso es necesario para que el estro se presente de forma cíclica; una vez iniciados los mecanismos luteolíticos, la posibilidad de una gestación se ve reducida. La pérdida funcional y estructural del cuerpo lúteo es llevada a cabo por la PGF2α, que es el principal factor luteolítico y es producida, primordialmente, en el endometrio bovino.
Dentro de los principales efectos del bIFN-t está la inhibición de la síntesis y la liberación, de forma pulsátil, de la PGF2α en el endometrio bovino. El endometrio bovino está constituido por dos tipos de células: las endometriales epiteliales (CEEP) y las endometriales estromales (CEES). Las CEEP poseen la capacidad de producir entre el 60 y el 70% de la PGF2α total, siendo las mayores responsables de los procesos luteolíticos, ya que sintetizan PGF2α en mayor cantidad que PGE2. Por otro lado, las CEES son las responsables de favorecer los procesos luteotrópicos, debido a que producen más PGE2 que PGF2α.
Rol del IFN-t en la Regulación de Prostaglandinas
El bIFN-t participa en el establecimiento y reconocimiento de la gestación. Durante los días 15 al 17 del ciclo estral, la viabilidad embrionaria juega un papel importante para inhibir los procesos luteolíticos, favoreciendo la implantación y el mantenimiento de la gestación. Este periodo es considerado crítico para garantizar los procesos luteoprotectivos, mediante la modulación de la producción de la PGF2α y la PGE2 en el endometrio bovino.
Durante la ventana de reconocimiento materno embrionario, los niveles de PGE2 aumentan respecto a los de PGF2α, favoreciendo efectos luteoprotectivos como vasodilatación, angiogénesis, quiescencia uterina y receptividad uterina, entre otros. Este aumento se debe principalmente a la síntesis y secreción por parte de las células trofoectodérmicas del embrión del bIFN-t, que se secreta en altas cantidades entre los días 13 y 17; sin embargo, los niveles permanecen altos en promedio hasta el día 27 de gestación.
El mecanismo de acción del bIFN-t involucra la unión a su receptor, que se encuentra ubicado en la membrana celular de las CEEP y las CEES, favoreciendo la síntesis y la secreción de PGE2, mediante mecanismos celulares específicos, como el aumento del ARNm que codifica para la enzima prostaglandina E sintasa, responsable de la síntesis de la PGE2. Una de las principales causas para la pérdida embrionaria temprana es la respuesta inadecuada en el endometrio ante el IFN-t, debido a un aumento de la síntesis y la secreción en pulsos de la PGF2α, lo que induce los procesos luteolíticos. Aunque el mecanismo de acción del bIFN-t se ha estudiado a fondo, todavía quedan algunos vacíos de cómo podría modular la producción de PGF2α y PGE2 en las CEEP y las CEES.
Acción e intereacción de las Hormonas Reproductivas en la Vaca
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