Introducción a los Factores de Crecimiento Análogos a la Insulina (IGF)
Los factores de crecimiento análogos a la insulina, conocidos internacionalmente como IGF (del inglés insulin-like growth factor), son un grupo de hormonas peptídicas que desempeñan funciones esenciales en el crecimiento corporal, el metabolismo y la homeostasis de los tejidos. Reciben su nombre por su similitud estructural con la insulina y por compartir con ella cierta capacidad para disminuir los niveles de glucosa en sangre, aunque su función principal es la regulación del crecimiento celular. El factor de crecimiento análogo a la insulina es una proteína de pequeño tamaño.
Existen dos tipos principales: el IGF-1 (también denominado somatomedina C) y el IGF-2. El IGF-1 es el principal mediador de las acciones de la hormona del crecimiento (GH) durante la vida posnatal. La mayor parte del IGF-1 circulante es producida por el hígado en respuesta a la estimulación por la hormona del crecimiento hipofisaria, aunque también se sintetiza de forma local en prácticamente todos los tejidos del organismo.
El Papel Predominante del IGF-II en el Desarrollo Fetal
El IGF-2, por su parte, desempeña un papel especialmente relevante durante el desarrollo fetal. Es esencial para el crecimiento fetal y la formación de múltiples tejidos, jugando un papel predominante durante el desarrollo prenatal. De hecho, se considera que el IGF-2 es un factor de crecimiento fetal fundamental, a diferencia del IGF-1, que es un factor de crecimiento fundamental en los adultos.
La producción de IGF-2 es menos dependiente de la hormona del crecimiento que la del IGF-1 y está regulada por mecanismos de impronta genómica parental. El gen *Igf2* se expresa de forma diferente según el alelo heredado provenga de la madre (gen reprimido) o del padre (gen expresado). La proteína CTCF juega un papel básico en la represión del gen, uniéndose a la región de control de la expresión H-19, junto con la Región Diferencialmente Metilada-1 (DMR1) y MAR3. Estas tres secuencias de ADN se unen a la CTCF de forma que limitan el acceso de la polimerasa a la región *Igf2*.
El crecimiento fetal debe estar controlado a nivel celular y tisular por los nutrientes proporcionados y por factores activos localmente, como los IGF, la GH placentaria y otros factores de crecimiento. La hormona del crecimiento (GH) no juega un papel primordial en el crecimiento prenatal, que a nivel hormonal depende más de la insulina y de los factores de crecimiento similares a la insulina-1 (IGF-I) e insulina-2 (IGF-II). Aunque el IGF-I, el IGF-II y la insulina materna no cruzan la placenta, por lo que no tienen un efecto directo en el crecimiento fetal, sí poseen una influencia directa en la función placentaria.
Estructura, Receptores y Regulación del IGF-II
El IGF-II es una hormona peptídica monocatenaria de estructura similar a la de la insulina, un péptido neutral bien caracterizado que se cree es secretado por el hígado y que circula en la sangre. Tiene actividades de regulación de crecimiento, similares a la insulina y mitogénicas. Este factor de crecimiento tiene una importante dependencia, pero no absoluta, de la hormona del crecimiento.
El receptor primario de IGF-II también es llamado receptor de manosa-6-fosfato. Este receptor funciona principalmente como un receptor de aclaramiento, cuya misión es capturar y eliminar el IGF-2 del medio extracelular para controlar sus niveles. A este receptor se une con menor afinidad el IGF-I, pero no la insulina. Por otro lado, los IGF también actúan a través del receptor de IGF-1, que es un receptor tirosina quinasa de la superficie celular que, al ser activado por la unión del IGF-1, desencadena cascadas de señalización intracelular que regulan el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular. El receptor de IGF-1 se expresa en una gran variedad de tejidos, lo que explica la diversidad de efectos biológicos de esta molécula.
La actividad de los IGF está regulada de forma estrecha por una familia de seis proteínas de unión de alta afinidad (IGFBP-1 a IGFBP-6). Estas prolongan la vida media de los IGF en la circulación, formando complejos moleculares que impiden su rápida degradación. Aproximadamente el 98-99% del IGF-II viaja en sangre unido a las proteínas transportadoras de factor del crecimiento de tipo insulina (IGF-BPs), con una vida media de unas 18 horas. El resto viaja libre con una vida media de unos 20 minutos.
El Sistema IGF en el Retraso del Crecimiento Intrauterino (RCIU)
Todo proceso capaz de limitar, interrumpir o interferir durante la vida intrauterina el potencial de crecimiento del feto provocará un retraso del crecimiento intrauterino (RCIU), un problema importante de salud pública en muchos países. Las causas del RCIU son múltiples e interactivas, y su importancia relativa varía con el tiempo, lugar y población. Los factores de crecimiento de origen placentario, incluidos los IGF, actúan localmente favoreciendo el desarrollo y diferenciación de la placenta, lo que otorga a la placenta funciones importantes en el desarrollo y regulación del crecimiento fetal.
Estudio sobre la Expresión de IGFI y EGFR en Placentas con RCIU
Un estudio ha tenido como objetivo analizar la expresión de los genes del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGFI) y el receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) en tejido placentario de gestaciones normales y de RCIU, en un intento de aportar explicaciones a la etiología del proceso. Para este estudio comparativo se utilizó la técnica de RT-PCR relativa, conocida por ser un método sensible para la valoración de la expresión génica.
Metodología del Estudio
- Grupo Control: Constituido por 42 muestras de placenta procedentes de gestaciones normales, sin antecedentes familiares ni personales de interés.
- Grupo CIR: Se recogieron 31 muestras de tejido placentario de gestaciones con fetos CIR, en las que se descartó el origen genético, malformativo, etc., del retraso de crecimiento.
La muestra placentaria se obtuvo inmediatamente después del período expulsivo. Se tomaron dos muestras de aproximadamente 3 mm³ (30-35 mg) a unos 2 cm desde la inserción del cordón umbilical, evitando zonas de gran acumulación sanguínea y la capa superficial. Las muestras se lavaron en NaCl estéril y frío para hemolizar hematíes y se conservaron en un protector del RNA o se procedió a la extracción inmediata del RNA.
Para la extracción del RNA, se siguió el protocolo del fabricante del kit Qiagen, basándose en la captura del RNA en una matriz. La cantidad y calidad del RNA extraído se verificó en un gel de agarosa al 2%.
La RT-PCR se realizó utilizando el kit Ambion. Este proceso implicó mezclar RNA con DNTP y oligodecámeros, someterlos a ciclos de temperatura controlada para la síntesis de cDNA, y luego proceder con la reacción de PCR. La RT-PCR relativa comparó la abundancia de transcriptos entre muestras mediante coamplificación de un control interno (RNA ribosómico 18S) con el cDNA en estudio, permitiendo la normalización para diferentes cantidades de RNA. Se ajustó un competidor para el 18S rRNA para igualar la intensidad de bandas del control y del gen en estudio.
Los primers utilizados fueron:
- IGFI: 5'-CACGGCTGGACCGGAGACGC-3' y 5'-GACCCAGAAGGAAGTACATTTG-3'
- EGFR: 5'-GGAGGAAAAGAAAGTTTGCCAAGG-3' y 5'-GAAATTTACAGGAAATCCTGCATGG-3'
Resultados del Estudio
Los resultados de la amplificación de IGFI mostraron que las placentas procedentes de gestaciones con RCIU presentan una disminución significativa de la expresión de IgFI (p = 0,008) en comparación con las placentas normales. En el caso del EGFR, no se encontraron diferencias significativas en la expresión entre las placentas del grupo control y las del grupo con RCIU.
Conclusiones del Estudio
Se concluyó que la expresión del IGFI, un factor producido en la propia placenta que no la atraviesa y con claras evidencias de ser responsable de la regulación del crecimiento fetal y placentario, se encuentra disminuida en placentas con RCIU. Esto sugiere que su origen en la unidad fetoplacentaria es crucial para el crecimiento fetal. Respecto al EGFR, en este estudio se encontró una expresión similar entre el grupo control de recién nacidos normales y el grupo de RCIU.
Otros Roles y Potencial Biomarcador del IGF-II
Aunque el IGF-II es fundamental en el desarrollo prenatal, en la vida adulta contribuye al mantenimiento de poblaciones de células madre en diversos tejidos y participa en procesos de reparación tisular. Además, un trabajo de investigación realizado por el IDIS ha identificado la hormona del factor de crecimiento de la insulina IGF-2 como potencial biomarcador en el diagnóstico de enfermedades como la depresión, con el objetivo de lograr un diagnóstico preciso. El estudio elaborado por Carlos Fernández y Roberto Agís del grupo ITEN del IDIS, reveló que tras el tratamiento antidepresivo, las proteínas de unión IGFBP-3 e IGFBP-5 se habían reducido notablemente, mientras que la IGFBP-1 se mantenía prácticamente inalterada.
Entre sus múltiples funciones beneficiosas, se destaca que el IGF-II posiblemente actúa como un potenciador de la memoria, además de promover la mejora del estado cognitivo y, en definitiva, actuar como un agente neuroprotector. El IGF-2 también es objeto de estudio en distintos tipos de cáncer.
Determinación de niveles del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-1)
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